化學(xué)仿制藥品受理技術(shù)要求——質(zhì)量研究與穩(wěn)定性—陳竹2015.11

1、化學(xué)仿制藥品受理技術(shù)要求化學(xué)仿制藥品受理技術(shù)要求質(zhì)量研究與穩(wěn)定性質(zhì)量研究與穩(wěn)定性主講人：陳竹主講人：陳竹主要內(nèi)容主要內(nèi)容 質(zhì)量研究與質(zhì)量標準質(zhì)量研究與質(zhì)量標準 穩(wěn)定性研究穩(wěn)定性研究一、質(zhì)量研究與質(zhì)量標準一、質(zhì)量研究與質(zhì)量標準概概 述述藥品質(zhì)量藥品質(zhì)量保證藥品安全性和有效性的內(nèi)在品保證藥品安全性和有效性的內(nèi)在品質(zhì)與要求。質(zhì)與要求。質(zhì)量標準質(zhì)量標準對藥品內(nèi)在品質(zhì)的技術(shù)要求，是論對藥品內(nèi)在品質(zhì)的技術(shù)要求，是論證、揭示藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的技證、揭示藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的技術(shù)指標體系。術(shù)指標體系。法定技術(shù)要求，強制力、約束力法定技術(shù)要求，強制力、約束力藥品質(zhì)量保證體系藥品質(zhì)量保證體

2、系QbD理念理念藥品研發(fā)藥品研發(fā)GMPSOP過程控制過程控制質(zhì)量標準質(zhì)量標準穩(wěn)定性研究穩(wěn)定性研究終點控制終點控制質(zhì)量源于設(shè)計質(zhì)量源于設(shè)計過程決定質(zhì)量過程決定質(zhì)量檢驗揭示品質(zhì)檢驗揭示品質(zhì)質(zhì)量研究體系及質(zhì)量標準制定質(zhì)量研究體系及質(zhì)量標準制定建立分析方法建立分析方法穩(wěn)定性考察穩(wěn)定性考察質(zhì)量研究質(zhì)量研究/ /質(zhì)質(zhì)量對比研究量對比研究 制定質(zhì)量標準制定質(zhì)量標準根據(jù)根據(jù)品種特點、品種特點、劑型特劑型特點點確定質(zhì)量研究項目確定質(zhì)量研究項目制備工藝制備工藝研究研究受理技術(shù)要求主要依據(jù)受理技術(shù)要求主要依據(jù)藥品雜質(zhì)分析指導(dǎo)原則藥品雜質(zhì)分析指導(dǎo)原則藥品質(zhì)量標準分析方法驗證指導(dǎo)原則藥品質(zhì)量標準分析方法驗證指導(dǎo)原則化學(xué)

3、藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則化學(xué)藥物質(zhì)量標準建立的規(guī)范化過程技術(shù)指導(dǎo)化學(xué)藥物質(zhì)量標準建立的規(guī)范化過程技術(shù)指導(dǎo)原則原則等等等等（一）質(zhì)量標準信息（一）質(zhì)量標準信息質(zhì)量標準收載情況、列舉、對比質(zhì)量標準收載情況、列舉、對比（二）質(zhì)量研究項目（二）質(zhì)量研究項目有關(guān)物質(zhì)、溶出度、聚合物、殘留溶劑有關(guān)物質(zhì)、溶出度、聚合物、殘留溶劑（三）質(zhì)量研究中使用的標準物質(zhì)（三）質(zhì)量研究中使用的標準物質(zhì)受理技術(shù)要求內(nèi)容受理技術(shù)要求內(nèi)容（一）質(zhì)量標準信息（一）質(zhì)量標準信息質(zhì)量標準收載情況、列舉、對比質(zhì)量標準收載情況、列舉、對比對應(yīng)對應(yīng)CTD格式要求格式要求原料藥原料藥制劑制劑3.2.S.4.1

4、 質(zhì)量標準質(zhì)量標準3.2.P.5.1 質(zhì)量標準質(zhì)量標準3.2.S.4.5 質(zhì)量標準制定依據(jù) 3.2.P.5.6 質(zhì)量標準制定依據(jù)（二）質(zhì)量研究項目（二）質(zhì)量研究項目對應(yīng)對應(yīng)CTD格式要求格式要求原料藥原料藥制劑制劑3.2.S.4.2 分析方法分析方法3.2.P.5.2 分析方法分析方法3.2.S.4.3 分析方法驗證分析方法驗證3.2.P.5.3 分析方法驗證分析方法驗證3.2.S.4.4 批檢驗報告批檢驗報告3.2.P.5.4 批檢驗報告批檢驗報告3.2.S.4.5 質(zhì)量標準制定依據(jù)質(zhì)量標準制定依據(jù)3.2.P.5.5 雜質(zhì)分析雜質(zhì)分析3.2.S.3.2 雜質(zhì)3.2.P.5.6 質(zhì)量標準制定依

5、據(jù)質(zhì)量標準制定依據(jù)（三）質(zhì)量研究中使用的標準物質(zhì)（三）質(zhì)量研究中使用的標準物質(zhì)對應(yīng)對應(yīng)CTD格式要求格式要求原料藥原料藥制劑制劑3.2.S.5 對照品對照品3.2.P.6 對照品對照品受理技術(shù)要求項目設(shè)置情況受理技術(shù)要求項目設(shè)置情況質(zhì)量研究受理技術(shù)要求項目所占比例質(zhì)量研究受理技術(shù)要求項目所占比例質(zhì)量質(zhì)量研究研究原料藥原料藥質(zhì)量質(zhì)量研究研究制劑制劑前期調(diào)研結(jié)果前期調(diào)研結(jié)果n 質(zhì)量研究部分出現(xiàn)頻率較高的缺陷質(zhì)量研究部分出現(xiàn)頻率較高的缺陷雜質(zhì)研究雜質(zhì)研究分析方法及驗證分析方法及驗證參比品參比品/ /標準物質(zhì)標準物質(zhì)證明材料證明材料未研究光學(xué)異構(gòu)體未研究光學(xué)異構(gòu)體/ /遺傳毒性雜質(zhì)遺傳毒性雜質(zhì)未研究超

6、鑒定限雜質(zhì)未研究超鑒定限雜質(zhì)未提供分析方法來源及篩選優(yōu)化過程未提供分析方法來源及篩選優(yōu)化過程 /分析方法學(xué)驗證缺項較多分析方法學(xué)驗證缺項較多未提供質(zhì)量標準對比信息未提供質(zhì)量標準對比信息 /未提供相應(yīng)的證明材料或提供不全未提供相應(yīng)的證明材料或提供不全質(zhì)量研究部分受理技術(shù)要求質(zhì)量研究部分受理技術(shù)要求具體內(nèi)容具體內(nèi)容（一（一) 質(zhì)量標準信息質(zhì)量標準信息S4.1/P3.1已已收載標準情收載標準情況況 中國藥典中國藥典 國家藥品標準國家藥品標準進口藥品注冊標準進口藥品注冊標準 USP BP EP JP其他其他 標準收載情況標準收載情況：S4.8/P3.9是否是否與已收載最嚴格質(zhì)量標準與已收載最嚴格質(zhì)量標

7、準進行了對比進行了對比提供提供 未提供未提供CTD格式要求格式要求3.2.S.4.1/3.2.P.5.1 質(zhì)量標準質(zhì)量標準 按下表方式提供質(zhì)量標準，如放行標準和按下表方式提供質(zhì)量標準，如放行標準和貨架期標準的方法、限度不同，應(yīng)分別進行貨架期標準的方法、限度不同，應(yīng)分別進行說明。說明。并與并與ICH成員國藥典標準（成員國藥典標準（EP、USP、BP、JP）或其他標準進行比較。）或其他標準進行比較。質(zhì)量標準列表質(zhì)量標準列表檢查項目檢查項目方法方法放行標準限度放行標準限度貨架期標準限度貨架期標準限度外觀外觀溶 液 的 顏 色溶 液 的 顏 色與澄清度與澄清度溶液的溶液的pHpH鑒別鑒別有關(guān)物質(zhì)有關(guān)物

8、質(zhì)殘留溶劑殘留溶劑水分水分含量含量質(zhì)量標準對比列表質(zhì)量標準對比列表檢查項目檢查項目方法方法擬定標準擬定標準USPBP中國藥典等中國藥典等外觀外觀溶 液 的 顏 色溶 液 的 顏 色與澄清度與澄清度溶液的溶液的pH鑒別鑒別有關(guān)物質(zhì)有關(guān)物質(zhì)殘留溶劑殘留溶劑水分水分含量含量案例案例11原料藥質(zhì)量標準對比原料藥質(zhì)量標準對比項目項目進口標準進口標準國家標準國家標準YBH*2004申報申報標準標準性狀本品為白色或類白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末。幾乎不溶。本品為白色或類白色結(jié)晶性粉末。無臭。在甲醇中在水、0 . 1 m o l / L 鹽 酸 、0.1mol/L氫氧化鈉溶液中本品應(yīng)為白色或類白色結(jié)晶性粉末，無臭。在

9、在乙腈、無水乙醇和；在0.1mol/L鹽酸和0.1mol/L氫氧化鈉溶液中熔點138141138141鑒別（1）HPLC與對照品一致（2）IR與對照品一致（3）粉末衍射 與對照品一致（1）氯化物鑒別反應(yīng)（2）檸檬酸醋酐試劑顯紅色（3）IR與對照品一致（4）粉末衍射與對照品一致紫外吸收光譜圖；紅外光譜圖；在含量測定項下，保留時間接 上 頁接 上 頁項目項目進口標準進口標準國家標準國家標準YBH*2004申報標準申報標準酸度5.07.0氯化物和（或）溴化物0.04%0.04%碘化物0.03%0.03%硫酸鹽0.08%0.08%銨鹽0.02%有關(guān)物質(zhì)方法：；方法：；方法和方法中雜質(zhì)總和?？傠s質(zhì)（自身

10、對照）雜質(zhì)A不得過，其他單個雜質(zhì)不得過，總雜質(zhì)不得過。接 上 頁接 上 頁項目項目進口標準進口標準國家標準國家標準YBH*2004申報標準申報標準殘留溶劑 甲醇、乙醇、干燥失重 0.3%0.5%0.3%熾灼殘渣 0.1%0.1%0.1%重金屬不得過百萬分之十不得過百萬分之二十不得過百萬分之十粒度平均粒徑。含量98.0%102.0%98.5%98.0%102.0%案例案例2制劑質(zhì)量標準對比制劑質(zhì)量標準對比檢查檢查項目項目自擬質(zhì)量標準自擬質(zhì)量標準進口注冊質(zhì)量標進口注冊質(zhì)量標準準JX*國家藥品質(zhì)量標國家藥品質(zhì)量標準準WS1-*原料藥原料藥EP質(zhì)量標質(zhì)量標準準性狀性狀鑒別鑒別有關(guān)有關(guān)物質(zhì)物質(zhì)HPLC法

11、：法：（1）雜質(zhì)）雜質(zhì)B、C和和D均不得過均不得過0.5%；（2）單個未知）單個未知雜質(zhì)不得過雜質(zhì)不得過0.2%；（3）總雜不得）總雜不得過過1.5%HPLC法：法：（1）雜質(zhì)）雜質(zhì)A、B、C、D均不得過均不得過0.50%；（2）單個未知）單個未知雜質(zhì)不得過雜質(zhì)不得過0.20%；（3）總雜不得）總雜不得過過1.5%-HPLC法：法：（1）雜質(zhì)）雜質(zhì)B、C、D均不得過均不得過0.15%（2）單個未知）單個未知雜質(zhì)不得過雜質(zhì)不得過0.1%（3）總雜不得）總雜不得過過0.2%溶出溶出度度漿法漿法50rpm，30min取樣；取樣；HPLC測定（同測定（同含量），限度為含量），限度為標示量的標示量的80

12、%漿法漿法50rpm，30min取樣；取樣；HPLC，限度為，限度為標示量的標示量的80%漿法漿法50rpm，30min取樣；取樣；UV法檢測，限法檢測，限度為標示量的度為標示量的80%-略略重點關(guān)注有關(guān)物質(zhì)等關(guān)鍵質(zhì)量屬性重點關(guān)注有關(guān)物質(zhì)等關(guān)鍵質(zhì)量屬性（二）質(zhì)量研究項目（二）質(zhì)量研究項目原料藥原料藥 S4.2 有關(guān)物質(zhì)與雜質(zhì)譜分有關(guān)物質(zhì)與雜質(zhì)譜分析析 S4.3 -內(nèi)酰胺類抗生素聚內(nèi)酰胺類抗生素聚合物合物 S4.4 殘留溶劑殘留溶劑 S4.5 金屬雜質(zhì)金屬雜質(zhì) S4.6 含量測定含量測定 S4.7 其他關(guān)鍵質(zhì)量屬性其他關(guān)鍵質(zhì)量屬性制劑制劑 P3.2 有關(guān)物質(zhì)與雜質(zhì)譜分析有關(guān)物質(zhì)與雜質(zhì)譜分析 P3

13、.3 固體口服制劑溶出度固體口服制劑溶出度/釋釋放度放度 P3.4 -內(nèi)酰胺類抗生素聚合內(nèi)酰胺類抗生素聚合物物 P3.5 殘留溶劑殘留溶劑 P3.6 含量測定含量測定 P3.7 無菌制劑中關(guān)鍵輔料控?zé)o菌制劑中關(guān)鍵輔料控制制 P3.8 其他控制項目其他控制項目有關(guān)物質(zhì)與雜質(zhì)譜分析有關(guān)物質(zhì)與雜質(zhì)譜分析雜質(zhì)來源分析雜質(zhì)來源分析雜質(zhì)譜對比研究雜質(zhì)譜對比研究有關(guān)物質(zhì)分析方法建立與方法學(xué)驗證有關(guān)物質(zhì)分析方法建立與方法學(xué)驗證雜質(zhì)控制信息雜質(zhì)控制信息雜質(zhì)來源分析雜質(zhì)來源分析原料藥原料藥S3.10是否是否列明產(chǎn)品中可能列明產(chǎn)品中可能含有的雜質(zhì)及來源含有的雜質(zhì)及來源有機雜質(zhì)有機雜質(zhì)無機雜質(zhì)無機雜質(zhì)殘留溶劑殘留溶劑

14、重金屬重金屬是是 否否 不適用不適用是是 否否 不適用不適用是是 否否 不適用不適用是是 否否 不適用不適用涉及特性鑒定部分涉及特性鑒定部分CTD格式要求格式要求3.2.S.3.2 雜質(zhì)譜分析雜質(zhì)譜分析結(jié)合起始原料可能引入的雜質(zhì)、原料藥的制備工結(jié)合起始原料可能引入的雜質(zhì)、原料藥的制備工藝、降解產(chǎn)物等，對可能存在的雜質(zhì)進行全面的分藝、降解產(chǎn)物等，對可能存在的雜質(zhì)進行全面的分析和研究，分析雜質(zhì)的析和研究，分析雜質(zhì)的來源來源、類別類別和和結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)，說明雜，說明雜質(zhì)的質(zhì)的控制策略控制策略。雜質(zhì)譜分析列表雜質(zhì)譜分析列表雜質(zhì)名稱雜質(zhì)名稱 雜質(zhì)結(jié)構(gòu)雜質(zhì)結(jié)構(gòu)雜質(zhì)類別雜質(zhì)類別雜質(zhì)來源雜質(zhì)來源雜質(zhì)控制雜質(zhì)控制策略

15、策略原料藥雜質(zhì)分析位于原料藥雜質(zhì)分析位于3.2.S.3.2特性鑒定部分，類別特性鑒定部分，類別包括有機雜質(zhì)、無機雜質(zhì)、重金屬、殘留溶劑包括有機雜質(zhì)、無機雜質(zhì)、重金屬、殘留溶劑有機雜質(zhì)有機雜質(zhì)降解雜質(zhì)降解雜質(zhì)工藝雜質(zhì)工藝雜質(zhì)無機雜質(zhì)無機雜質(zhì)重金屬重金屬殘留溶劑殘留溶劑雜質(zhì)來源分析雜質(zhì)來源分析原料藥原料藥S4.2.1 工藝工藝來源雜質(zhì)研究分析資料：來源雜質(zhì)研究分析資料：提供提供 物料物料 中間體中間體 副產(chǎn)物副產(chǎn)物 其它其它未提供未提供S4.2.2 降解降解雜質(zhì)研究分析資料：雜質(zhì)研究分析資料：提供提供 正常貯藏條件降解正常貯藏條件降解 工藝過程降解工藝過程降解 強制降解強制降解 其它其它未提供未提

16、供主要針對有機雜質(zhì)主要針對有機雜質(zhì)案例案例3某原料藥的雜質(zhì)分析某原料藥的雜質(zhì)分析1、有機雜質(zhì)分析、有機雜質(zhì)分析雜質(zhì)代號雜質(zhì)名稱化學(xué)名 結(jié)構(gòu)式雜質(zhì)來源是否研究是否訂入標準質(zhì)控限度A*工藝雜質(zhì)工藝雜質(zhì)(SM1)是是否否(作為未知作為未知單雜控制單雜控制)0.1%A-5*工藝雜質(zhì)工藝雜質(zhì)(雜質(zhì)雜質(zhì)A降降解物）解物）是是（GC法）法）否否/E*工藝雜質(zhì)工藝雜質(zhì)（中間體（中間體II）降解雜質(zhì)降解雜質(zhì)是是是是0.15%F*降解雜質(zhì)降解雜質(zhì)是是是是0.15%H*對映異構(gòu)對映異構(gòu)體體是是否否/（略）（略）成品中有機雜質(zhì)分析總結(jié)成品中有機雜質(zhì)分析總結(jié)雜質(zhì)代號雜質(zhì)名稱化學(xué)名 結(jié)構(gòu)式雜質(zhì)來源是否研究是否訂入標準質(zhì)控

17、限度A-1*起始物料起始物料是是是是0.3%A-2*中間體中間體否否否否/A-3*中間體中間體是是否否/A-4*中間體中間體是是是是0.3%A-5*中間體、中間體、降解產(chǎn)物降解產(chǎn)物是是是是0.3%SM1中有機雜質(zhì)情況分析表中有機雜質(zhì)情況分析表訂入起始原訂入起始原料內(nèi)控標準料內(nèi)控標準具體分析具體分析（一）（一）SM1可能引入的雜質(zhì)分析可能引入的雜質(zhì)分析SM1合成路線如下：合成路線如下：（SM1制備工藝路線）制備工藝路線） 根據(jù)合成工藝，SM1中可能存在的雜質(zhì)主要為反應(yīng)物料和各步中間體殘留。SM1中不存在手性中心，因此不存在光學(xué)異構(gòu)體雜質(zhì)。從其結(jié)構(gòu)特征結(jié)果判斷，（根據(jù)（根據(jù)SM1的合成工藝、化學(xué)性

18、質(zhì)分析）的合成工藝、化學(xué)性質(zhì)分析）1、第一步反應(yīng)雜質(zhì)分析：、第一步反應(yīng)雜質(zhì)分析：（雜質(zhì)（雜質(zhì)A-1結(jié)構(gòu)式）結(jié)構(gòu)式）雜質(zhì)雜質(zhì)A-1：未反應(yīng)完的起始物料：未反應(yīng)完的起始物料2、第二步反應(yīng)雜質(zhì)分析：、第二步反應(yīng)雜質(zhì)分析：（略）（略）（二）（二）SM2可能引入的雜質(zhì)分析（略）可能引入的雜質(zhì)分析（略）（三）（三）SM3可能引入的雜質(zhì)分析（略）可能引入的雜質(zhì)分析（略）（四）制備過程中可能引入的雜質(zhì)分析（四）制備過程中可能引入的雜質(zhì)分析（完整的成品合成工藝路線圖）（完整的成品合成工藝路線圖）1、工藝引入的有機雜質(zhì)、工藝引入的有機雜質(zhì)（6）中間體I，即雜質(zhì)D；（7）中間體II，即雜質(zhì)E；（8）雜質(zhì)F，中間體I

19、制備中間體II過程中，酯基易水解申城雜質(zhì)G，G進一步與SM3反應(yīng)，生成雜質(zhì)F。產(chǎn)生的反應(yīng)機理如下：略略2、降解產(chǎn)物、降解產(chǎn)物（1）本品遇酸、堿時，結(jié)構(gòu)中的酯基水解易生成雜質(zhì)F，產(chǎn)生的反應(yīng)機理如下：（2）本品在高溫或氧化條件下，易脫去羰基生成雜質(zhì)E，如下：（3）本品在光照條件下結(jié)構(gòu)中的苯胺和咪唑片段可能斷裂生成雜質(zhì)H，如下：略略還可能涉及到光學(xué)異構(gòu)體、遺傳毒性雜質(zhì)等還可能涉及到光學(xué)異構(gòu)體、遺傳毒性雜質(zhì)等其他雜質(zhì)其他雜質(zhì)2、無機雜質(zhì)分析、無機雜質(zhì)分析3、殘留溶劑分析、殘留溶劑分析4、重金屬分析、重金屬分析分析方法與有機雜質(zhì)一致，均需要對可能引分析方法與有機雜質(zhì)一致，均需要對可能引入雜質(zhì)的每一個步驟

20、進行全面的分析、闡述入雜質(zhì)的每一個步驟進行全面的分析、闡述關(guān)注：關(guān)注： 已研究但未訂入質(zhì)量標準的其他雜質(zhì)也應(yīng)體現(xiàn)在雜質(zhì)分析表中，如已研究但未訂入質(zhì)量標準的其他雜質(zhì)也應(yīng)體現(xiàn)在雜質(zhì)分析表中，如本例中雜質(zhì)分析提及：本例中雜質(zhì)分析提及：該產(chǎn)品的起始原料SM1的合成工藝中使用了催化劑鈀，我們在起始原料中對其進行研究并控制（不得過5ppm)。終產(chǎn)品合成工藝中用到了無機鹽有硫酸鹽（無水硫酸鈉）和氯化物（氯化鈉、氯化氫），未使用金屬催化劑。因此（描述項目和限度設(shè)置情況）名稱名稱作用或產(chǎn)生途徑作用或產(chǎn)生途徑是否是否研究研究是否訂入成品是否訂入成品質(zhì)量標準質(zhì)量標準質(zhì)控限度質(zhì)控限度鈀鈀催化劑催化劑否否否（在起始原料

21、否（在起始原料SM1中控制）中控制）/硫酸鹽硫酸鹽無水硫酸鈉無水硫酸鈉是是否否/氯化物氯化物氯化氫、氯化鈉氯化氫、氯化鈉是是是是0.05%其他其他/是是熾灼殘渣不得過熾灼殘渣不得過0.2%/是是重金屬不得過重金屬不得過20ppm無機雜質(zhì)無機雜質(zhì)/ /重金屬分析表重金屬分析表雜質(zhì)來源分析雜質(zhì)來源分析制劑制劑P3.2.1活性成分來源雜質(zhì)研究分析資料：活性成分來源雜質(zhì)研究分析資料：提供提供 物料物料 中間體中間體 副產(chǎn)物副產(chǎn)物 其它其它未提供未提供P3.2.2輔料來源雜質(zhì)研究分析資料：輔料來源雜質(zhì)研究分析資料：提供提供 輔料引入雜質(zhì)輔料引入雜質(zhì) 原輔料相容性雜質(zhì)原輔料相容性雜質(zhì) 其它雜質(zhì)其它雜質(zhì)未提

22、供未提供P3.2.3降解雜質(zhì)研究分析資料：降解雜質(zhì)研究分析資料：提供提供 正常貯藏條件降解正常貯藏條件降解 工藝過程降解工藝過程降解 強制降解強制降解 未提供未提供 CTD格式要求格式要求3.2.P.5.5 雜質(zhì)譜分析雜質(zhì)譜分析以列表的方式列明產(chǎn)品中可能含有的雜質(zhì)，分析以列表的方式列明產(chǎn)品中可能含有的雜質(zhì)，分析雜質(zhì)的產(chǎn)生雜質(zhì)的產(chǎn)生來源來源，結(jié)合相關(guān)指導(dǎo)原則要求，對于已，結(jié)合相關(guān)指導(dǎo)原則要求，對于已知雜質(zhì)給出化學(xué)結(jié)構(gòu)并提供知雜質(zhì)給出化學(xué)結(jié)構(gòu)并提供結(jié)構(gòu)確證資料結(jié)構(gòu)確證資料，并提供，并提供控制限度控制限度?？梢员砀裥问秸??？梢员砀裥问秸韺τ谧罱K質(zhì)量標準中是否進行控制以及控制的限對于最終質(zhì)量標準中

23、是否進行控制以及控制的限度，應(yīng)度，應(yīng)提供依據(jù)提供依據(jù)。雜質(zhì)譜分析列表雜質(zhì)譜分析列表雜質(zhì)名稱雜質(zhì)名稱雜質(zhì)結(jié)構(gòu)雜質(zhì)結(jié)構(gòu)雜質(zhì)來源雜質(zhì)來源雜質(zhì)控制策略及雜質(zhì)控制策略及/ /是否是否定入質(zhì)量標準定入質(zhì)量標準質(zhì)控限度質(zhì)控限度與原料藥雜質(zhì)分析的方法一致與原料藥雜質(zhì)分析的方法一致制劑雜質(zhì)的來源制劑雜質(zhì)的來源制備工藝引入（緩、控釋微丸包衣工藝；透皮制劑制備工藝；脂質(zhì)體制備工藝；難溶性藥物固體分散）制劑貯藏過程中降解產(chǎn)生復(fù)方制劑中各主成分發(fā)生相互作用產(chǎn)生的雜質(zhì)原料藥與輔料、內(nèi)包材發(fā)生相互作用產(chǎn)生的雜質(zhì)原料藥帶入輔料帶入重點關(guān)注：降解產(chǎn)物和毒性雜質(zhì)（含工藝雜質(zhì)）重點關(guān)注：降解產(chǎn)物和毒性雜質(zhì)（含工藝雜質(zhì)）關(guān)注：關(guān)注：

24、 結(jié)合結(jié)合原料藥原料藥的雜質(zhì)概況和控制情況、的雜質(zhì)概況和控制情況、處方工藝情況處方工藝情況、降降解途徑和降解產(chǎn)物解途徑和降解產(chǎn)物研究結(jié)果、研究結(jié)果、穩(wěn)定性穩(wěn)定性特點、特點、國內(nèi)外藥典國內(nèi)外藥典、同、同品種質(zhì)量控制品種質(zhì)量控制參考文獻參考文獻等，進行雜質(zhì)譜分析等，進行雜質(zhì)譜分析輔料來源雜質(zhì)分析輔料來源雜質(zhì)分析原輔料相容性試驗發(fā)現(xiàn)的雜質(zhì)原輔料相容性試驗發(fā)現(xiàn)的雜質(zhì)輔料生產(chǎn)過程中引入的雜質(zhì)輔料生產(chǎn)過程中引入的雜質(zhì)輔料特有的降解雜質(zhì)輔料特有的降解雜質(zhì)常見輔料可能引入的雜質(zhì)常見輔料可能引入的雜質(zhì)輔料輔料常見雜質(zhì)常見雜質(zhì)PVP、苯甲酸、苯甲酸、PEG、吐溫類、吐溫類過氧化物或環(huán)氧乙烷過氧化物或環(huán)氧乙烷硬脂酸

25、鎂、硬脂酸鎂、PEG、不揮發(fā)油、不揮發(fā)油抗氧化劑抗氧化劑乳糖乳糖殘存蛋白、醛、還原糖殘存蛋白、醛、還原糖苯甲醇苯甲醇苯甲醛苯甲醛纖維素纖維素木質(zhì)素、半纖維素木質(zhì)素、半纖維素PEG醛、過氧化物、有機酸醛、過氧化物、有機酸案例案例 4某制劑原輔料相容性雜質(zhì)分析某制劑原輔料相容性雜質(zhì)分析 處方組成處方組成100mg規(guī)格規(guī)格處方分析處方分析主藥100mg主藥甘露醇170mg賦形劑注射用水4.00ml溶劑藥用乙醇2.00ml溶劑制劑處方組成（注射用凍干粉針劑）制劑處方組成（注射用凍干粉針劑）申請人參照原研藥品制定了該處方，但在原輔料相容性試驗中發(fā)現(xiàn)，主藥成分與甘露醇在制劑生產(chǎn)過程中會發(fā)生反應(yīng)生成雜質(zhì)BM

26、1，且雜質(zhì)含量較高，質(zhì)量標準中設(shè)定限度為1.0%。申請人進行了以下研究：1、更換賦形劑：申請人考察了乳糖、葡萄糖、右旋糖酐作為賦形劑的相容性試驗；接上頁接上頁2、處方篩選考察了滲透壓、外觀、有關(guān)物質(zhì)、可見異物、長期穩(wěn)定性等指標，綜合考慮甘露醇相對較優(yōu)。審評意見：加強對各種水解產(chǎn)物、二聚體、主藥與輔料作用物主藥與輔料作用物等潛在降解物的研究，已知雜質(zhì)建議采用對照品外標法或加校正因子的自身對照法計算，根據(jù)相關(guān)技術(shù)要求合理制定已知雜質(zhì)、單個未知雜質(zhì)的限度。請與原研制劑進行全面的雜質(zhì)譜的對比研究。關(guān)注：關(guān)注：1、與原研品進行全面的雜質(zhì)譜對比研究（相同的處方條件下）；、與原研品進行全面的雜質(zhì)譜對比研究（

27、相同的處方條件下）； 2、采用更準確的分析方法進行雜質(zhì)研究和限度控制；、采用更準確的分析方法進行雜質(zhì)研究和限度控制；雜質(zhì)譜對比研究雜質(zhì)譜對比研究S4.2.3/P3.2.4與參比品的雜與參比品的雜質(zhì)譜對比研究資料質(zhì)譜對比研究資料提供提供 未提供未提供S4.2.4/P3.2.5超鑒定限雜質(zhì)超鑒定限雜質(zhì)的定性研究及限度控制的定性研究及限度控制提供提供 未提供未提供 無超限雜質(zhì)無超限雜質(zhì)CTD格式要求格式要求原料藥原料藥3.2.S.4.5 質(zhì)量標準制定依據(jù)質(zhì)量標準制定依據(jù)如和已上市產(chǎn)品進行了質(zhì)量對比研究，應(yīng)提供相關(guān)研究如和已上市產(chǎn)品進行了質(zhì)量對比研究，應(yīng)提供相關(guān)研究資料及結(jié)果資料及結(jié)果原料藥雜質(zhì)譜對比

28、要求：原料藥雜質(zhì)譜對比要求：（1）可與原研制劑提取后的樣品進行雜質(zhì)譜對比）可與原研制劑提取后的樣品進行雜質(zhì)譜對比（2）與制劑同時申報的，制劑進行了與原研品雜質(zhì)譜對）與制劑同時申報的，制劑進行了與原研品雜質(zhì)譜對比的，同時申報的原料藥可不進行雜質(zhì)譜對比研究比的，同時申報的原料藥可不進行雜質(zhì)譜對比研究CTD格式要求格式要求制劑制劑3.2.P.2.2.2 制劑相關(guān)特性制劑相關(guān)特性提供自研產(chǎn)品與對照藥品在處方開發(fā)過程中進行的提供自研產(chǎn)品與對照藥品在處方開發(fā)過程中進行的質(zhì)量特性對比研究結(jié)果，例如有關(guān)物質(zhì)等質(zhì)量特性對比研究結(jié)果，例如有關(guān)物質(zhì)等3.2.P.5.6 質(zhì)量標準制定依據(jù)質(zhì)量標準制定依據(jù)說明各項目設(shè)定

29、的考慮，總結(jié)分析各檢驗方法的選擇以說明各項目設(shè)定的考慮，總結(jié)分析各檢驗方法的選擇以及限度確定的依據(jù)及限度確定的依據(jù)注意：雜質(zhì)譜對比研究應(yīng)闡述所用分析方法及其驗證注意：雜質(zhì)譜對比研究應(yīng)闡述所用分析方法及其驗證雜質(zhì)譜對比用表格雜質(zhì)譜對比用表格 樣品樣品雜質(zhì)雜質(zhì)（含量）（含量）原研原研產(chǎn)品產(chǎn)品（批號）（批號）自制品自制品批號批號批號批號批號批號已知雜質(zhì)已知雜質(zhì)雜質(zhì)雜質(zhì)A雜質(zhì)雜質(zhì)B雜質(zhì)雜質(zhì)C其它單個雜質(zhì)其它單個雜質(zhì)總雜質(zhì)總雜質(zhì)案例案例5制劑雜質(zhì)譜對比方式制劑雜質(zhì)譜對比方式方式一：以方式一：以RRT為準，全面對比雜質(zhì)譜信息為準，全面對比雜質(zhì)譜信息接上頁接上頁方式二：采用穩(wěn)定性研究結(jié)果，對比雜質(zhì)譜信息方式

30、二：采用穩(wěn)定性研究結(jié)果，對比雜質(zhì)譜信息方式三：在有關(guān)物質(zhì)專屬性研究中，對比強制降解方式三：在有關(guān)物質(zhì)專屬性研究中，對比強制降解條件下產(chǎn)生的雜質(zhì)信息條件下產(chǎn)生的雜質(zhì)信息超鑒定限雜質(zhì)超鑒定限雜質(zhì)對于對于雜質(zhì)譜對比雜質(zhì)譜對比/ /雜質(zhì)研究雜質(zhì)研究中發(fā)現(xiàn)的超過鑒定限度的中發(fā)現(xiàn)的超過鑒定限度的未未知雜質(zhì)知雜質(zhì)應(yīng)作進一步的研究，確定其來源，推測其可能的結(jié)構(gòu)，應(yīng)作進一步的研究，確定其來源，推測其可能的結(jié)構(gòu)，進而判斷該雜質(zhì)對藥物安全性的影響；對于在進而判斷該雜質(zhì)對藥物安全性的影響；對于在穩(wěn)定性研究穩(wěn)定性研究中中產(chǎn)生的超過鑒定限度的降解產(chǎn)物也應(yīng)做相應(yīng)的研究。產(chǎn)生的超過鑒定限度的降解產(chǎn)物也應(yīng)做相應(yīng)的研究。原料藥的

31、雜質(zhì)限度原料藥的雜質(zhì)限度最大最大日日劑量劑量報告報告限度限度鑒定限度鑒定限度質(zhì)控限度質(zhì)控限度2g0.05%0.10%或或1.0mg（取最小值）取最小值）0.15%或或1.0mg（取最小值）取最小值）2g0.03%0.05%0.05%制劑的雜質(zhì)限度制劑的雜質(zhì)限度報告報告限度限度最大日最大日劑量劑量1g1g限度限度0.1%0.05%鑒定鑒定限度限度最大日最大日劑量劑量10mg-2g2g限度限度1.0或或5g（取最小值）（取最小值）0.5或或20g（取最小值）（取最小值）0.2或或2mg（取最小值）（取最小值）0.10%質(zhì)控質(zhì)控限度限度最大日最大日劑量劑量100mg-2g2g限度限度1.0或或50g

32、（取最小值）（取最小值）0.5或或200g（取最小值）（取最小值）0.2或或3mg（取最小值）（取最小值）0.15%有關(guān)物質(zhì)分析方法建立有關(guān)物質(zhì)分析方法建立與方法學(xué)驗證與方法學(xué)驗證S4.2.5/P3.2.6分 析 方 法 研分 析 方 法 研究與驗證究與驗證S4.2.5.1/P3.2.6.1標準標準中分析方法的來源與中分析方法的來源與篩選優(yōu)化過程篩選優(yōu)化過程提供提供 未提供未提供S4.2.5.2/P3.2.6.2與與現(xiàn)行標準收載方法對比現(xiàn)行標準收載方法對比提供提供 未提供未提供 未收載未收載S4.2.5.3/P3.2.6.3分析分析方法學(xué)驗證資料方法學(xué)驗證資料提供提供 基本全面基本全面 缺項較

33、多缺項較多 未提供未提供S4.2.5.4/P3.2.6.4雜質(zhì)雜質(zhì)譜對比用分析方法的譜對比用分析方法的研究與驗證資料研究與驗證資料 提供提供 未提供未提供分析方分析方法建立法建立分析方分析方法驗證法驗證標準中分析方法的來源與篩選優(yōu)化過程標準中分析方法的來源與篩選優(yōu)化過程闡述方法闡述方法來源來源（涵蓋了分析方法對比）（涵蓋了分析方法對比）體現(xiàn)條件篩選、優(yōu)化體現(xiàn)條件篩選、優(yōu)化過程過程（試驗數(shù)據(jù)、結(jié)果）（試驗數(shù)據(jù)、結(jié)果）本項要求涉及有關(guān)物質(zhì)、含量測定、溶出度，缺本項要求涉及有關(guān)物質(zhì)、含量測定、溶出度，缺陷分別對應(yīng)為較大缺陷項陷分別對應(yīng)為較大缺陷項、一般缺陷項、一般缺陷項、一般、一般缺陷項缺陷項，易被

34、忽略，出現(xiàn)缺陷幾率高！，易被忽略，出現(xiàn)缺陷幾率高！案例案例6有關(guān)物質(zhì)分析方法來源與篩選有關(guān)物質(zhì)分析方法來源與篩選與現(xiàn)行標準收載方法對比，提供了方法的來源與現(xiàn)行標準收載方法對比，提供了方法的來源接上頁接上頁不同分析方法考察結(jié)果不同分析方法考察結(jié)果接上頁接上頁選定分析方法的色譜條件篩選優(yōu)化選定分析方法的色譜條件篩選優(yōu)化接上頁接上頁色譜條件篩選優(yōu)化結(jié)果色譜條件篩選優(yōu)化結(jié)果分析方法篩選優(yōu)化結(jié)果與結(jié)論分析方法篩選優(yōu)化結(jié)果與結(jié)論標準中分析方法的來源與篩選優(yōu)化過程標準中分析方法的來源與篩選優(yōu)化過程一般格式：一般格式：1、提出分析方法來源，如：本方法參照同品種進口注冊、提出分析方法來源，如：本方法參照同品種進

35、口注冊標準標準JX*、USP原料藥質(zhì)量標準制定；原料藥質(zhì)量標準制定；2、分欄目、列表擬考察的不同色譜條件及其檢測結(jié)果，、分欄目、列表擬考察的不同色譜條件及其檢測結(jié)果，可考察檢測波長、使用不同色譜柱、不同流動相及比例、等可考察檢測波長、使用不同色譜柱、不同流動相及比例、等度度/梯度洗脫等；梯度洗脫等；3、給出色譜條件篩選優(yōu)化試驗結(jié)果，結(jié)論。、給出色譜條件篩選優(yōu)化試驗結(jié)果，結(jié)論。分析方法學(xué)驗證分析方法學(xué)驗證 判定標準：一般情況下，兩項或兩項以上，判定為判定標準：一般情況下，兩項或兩項以上，判定為缺項較缺項較多多 S4.2.5.3/P3.2.6.3分析分析方法學(xué)驗證資料方法學(xué)驗證資料提供提供 基本全

36、面基本全面 缺項較多缺項較多 未提供未提供參照參照化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗證技術(shù)指導(dǎo)原則化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗證技術(shù)指導(dǎo)原則藥品質(zhì)量標準分析方法藥品質(zhì)量標準分析方法驗證指導(dǎo)原則驗證指導(dǎo)原則現(xiàn)行版中國藥典現(xiàn)行版中國藥典雜質(zhì)譜對比用分析方法的研究與驗證資料雜質(zhì)譜對比用分析方法的研究與驗證資料 基本要求：雜質(zhì)譜對比應(yīng)采用基本要求：雜質(zhì)譜對比應(yīng)采用經(jīng)驗證的分析方法經(jīng)驗證的分析方法采用擬定有關(guān)物質(zhì)測定方法進行雜質(zhì)譜對比研究，按已提供采用擬定有關(guān)物質(zhì)測定方法進行雜質(zhì)譜對比研究，按已提供判斷；判斷；研究資料中未明確提及雜質(zhì)譜對比研究所用方法，應(yīng)通過提研究資料中未明確提及雜質(zhì)譜對比研究所用方法，應(yīng)通過提

37、供的相關(guān)原始圖譜進行對比判斷；供的相關(guān)原始圖譜進行對比判斷；若未提供相應(yīng)原始圖譜，則按若未提供相應(yīng)原始圖譜，則按“未提供未提供”判斷。判斷。S4.2.5.4/P3.2.6.4雜質(zhì)雜質(zhì)譜對比用分析方法譜對比用分析方法的研究與驗證資料的研究與驗證資料 提供提供 未提供未提供案例案例7雜質(zhì)譜對比的分析方法驗證情況雜質(zhì)譜對比的分析方法驗證情況其他類型雜質(zhì)其他類型雜質(zhì)S4.2.6/P3.2.7遺遺傳傳毒性毒性雜質(zhì)研雜質(zhì)研究控制究控制研究并列入研究并列入 研究未列入研究未列入 未研究未研究 不適用不適用S4.2.7/P3.2.8光光學(xué)學(xué)異構(gòu)體異構(gòu)體雜質(zhì)雜質(zhì)研究控制研究控制研究并列入研究并列入 研究未列入研

38、究未列入 未研究未研究 不適用不適用另有專題對該類雜質(zhì)進行詳細說明另有專題對該類雜質(zhì)進行詳細說明雜質(zhì)控制信息雜質(zhì)控制信息S4.2.8/P3.2.9標準標準中雜質(zhì)的中雜質(zhì)的控制控制控制控制 已知雜質(zhì)已知雜質(zhì) 特定未知雜質(zhì)特定未知雜質(zhì) 非特定雜質(zhì)非特定雜質(zhì) 總雜質(zhì)總雜質(zhì)未控制未控制 提供依據(jù)提供依據(jù) 未提供依據(jù)未提供依據(jù)S4.2.9/P3.2.10雜質(zhì)雜質(zhì)限度與已有最限度與已有最嚴格標準的對比嚴格標準的對比相當或嚴格相當或嚴格 寬松寬松 提供依據(jù)提供依據(jù) 未提供依據(jù)未提供依據(jù)未比較未比較 已已有最嚴格標準有最嚴格標準 可以獲得可以獲得 不可獲得不可獲得其他質(zhì)量標準項目其他質(zhì)量標準項目 固體口服制劑

39、溶出度固體口服制劑溶出度/釋放度（制劑）釋放度（制劑） -內(nèi)酰胺類抗生素聚合物（注射用和青霉素類）內(nèi)酰胺類抗生素聚合物（注射用和青霉素類） 殘留溶劑（分原料藥和制劑）殘留溶劑（分原料藥和制劑） 金屬雜質(zhì)（主要要求原料藥）金屬雜質(zhì)（主要要求原料藥） 含量測定含量測定 無菌制劑關(guān)鍵輔料控制無菌制劑關(guān)鍵輔料控制 其他控制項目其他控制項目評價標準與評價標準與有關(guān)物質(zhì)有關(guān)物質(zhì)一致一致固體口服制劑溶出度固體口服制劑溶出度/ /釋放度釋放度P3.3 固 體 口 固 體 口服服 制 劑 溶制 劑 溶出度出度/釋放釋放度度 P3.3.1是否與原研產(chǎn)品進行了是否與原研產(chǎn)品進行了溶出曲線對比溶出曲線對比是是 否否

40、P3.3.2溶出方法的來源與篩選溶出方法的來源與篩選優(yōu)化優(yōu)化提供提供 未提供未提供P3.3.3溶出量溶出量測定測定分析分析方法驗方法驗證證提供提供 基本全面基本全面 缺缺項較多項較多未提供未提供 P3.3.2 溶出方法的來源與篩選優(yōu)化溶出方法的來源與篩選優(yōu)化應(yīng)對應(yīng)對溶出方法溶出方法進行篩選、優(yōu)化，篩選優(yōu)化環(huán)節(jié)包括但不進行篩選、優(yōu)化，篩選優(yōu)化環(huán)節(jié)包括但不限于溶出方法、溶出介質(zhì)、助溶劑、轉(zhuǎn)速、取樣時間等。此限于溶出方法、溶出介質(zhì)、助溶劑、轉(zhuǎn)速、取樣時間等。此外，還應(yīng)提供溶出量測定方法（如外，還應(yīng)提供溶出量測定方法（如HPLC法、法、UV法等）的選法等）的選擇依據(jù)擇依據(jù)/驗證。驗證。案例案例8溶出方

41、法篩選與優(yōu)化過程溶出方法篩選與優(yōu)化過程溶出方法選擇溶出方法選擇溶出方法的來源溶出方法的來源接上頁接上頁助溶劑篩選助溶劑篩選接上頁接上頁轉(zhuǎn)速篩選轉(zhuǎn)速篩選 P3.3.3 溶出量測定分析方法驗證溶出量測定分析方法驗證標準要求參照有關(guān)物質(zhì)分析方法驗證，應(yīng)按照標準要求參照有關(guān)物質(zhì)分析方法驗證，應(yīng)按照化學(xué)藥化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗證技術(shù)指導(dǎo)原則物質(zhì)量控制分析方法驗證技術(shù)指導(dǎo)原則規(guī)定的項目進行分規(guī)定的項目進行分析方法驗證。析方法驗證。-內(nèi)酰胺類抗生素聚合物內(nèi)酰胺類抗生素聚合物S4.3-內(nèi)酰胺類內(nèi)酰胺類抗生素聚合物抗生素聚合物P3.4-內(nèi)酰胺內(nèi)酰胺類類抗生素聚合物抗生素聚合物(注注射劑、青霉素射劑、青霉素類

42、類制劑制劑)S4.3.1/P3.4.1是否是否進行了聚合物研究進行了聚合物研究是是 否否S4.3.2/P3.4.2方法方法學(xué)研究與驗證學(xué)研究與驗證資料資料提供提供 基本全面基本全面 缺項較多缺項較多未提供未提供S4.3.3/P3.4.3是否是否與原研產(chǎn)品進行了聚與原研產(chǎn)品進行了聚合物含量水平對比考察合物含量水平對比考察是是 含量含量水平水平 不高于原研不高于原研 高于原研高于原研否否-內(nèi)酰胺抗生素聚合物內(nèi)酰胺抗生素聚合物 -內(nèi)酰胺抗生素聚合物與過敏反應(yīng)密切相關(guān)，青內(nèi)酰胺抗生素聚合物與過敏反應(yīng)密切相關(guān)，青霉素、碳青霉烯和頭孢菌素均可形成不同的聚合物。霉素、碳青霉烯和頭孢菌素均可形成不同的聚合物。

43、NSHNR1OOOOR2NSHNR1OOCOOHR2青霉素類 6-APA頭孢菌素類 7-ACA青霉素類抗生素的可能聚合反應(yīng)途經(jīng)青霉素類抗生素的可能聚合反應(yīng)途經(jīng) 中國藥典中國藥典2000年版：對頭孢他啶等年版：對頭孢他啶等4個品種個品種高分子雜質(zhì)（聚合物）有明確的控制指標；高分子雜質(zhì)（聚合物）有明確的控制指標； 中國藥典中國藥典2005年版：在年版：在22個品種中規(guī)定了高個品種中規(guī)定了高聚物（聚合物）的檢查；聚物（聚合物）的檢查； 中國藥典中國藥典2010年版：增加為年版：增加為37個品種。個品種。關(guān)注：關(guān)注：聚合物聚合物分析方法分析方法的建立和驗證的建立和驗證（目前多用分子排阻色譜法）（目前多

44、用分子排阻色譜法）與原研品的聚合物與原研品的聚合物對比研究對比研究（包括聚合物含量水平）（包括聚合物含量水平）殘留溶劑（原料藥）殘留溶劑（原料藥）S4.4S4.4殘殘留留溶溶劑劑S4.4.1S4.4.1溶劑使用情況溶劑使用情況: :列入質(zhì)量標準的殘留溶劑列入質(zhì)量標準的殘留溶劑: :使用了使用了I I類溶劑類溶劑 研究并研究并列入列入 研究未列入研究未列入 未研究未研究精制步驟使用了精制步驟使用了II II類溶劑類溶劑 研究并研究并列入列入 研究未列入研究未列入 未研究未研究其它步驟使用了其它步驟使用了II II類溶劑類溶劑 研究并研究并列入列入 研究未列入研究未列入 未研究未研究精制使用了有機

45、溶劑精制使用了有機溶劑 研究并研究并列入列入 研究未列入研究未列入 未研究未研究 使用了其它無類別溶劑使用了其它無類別溶劑 研究并研究并列入列入 研究未列入研究未列入 未研究未研究S4.4.2S4.4.2分析方法學(xué)驗證分析方法學(xué)驗證提供提供 基本全面基本全面 缺項較多缺項較多未提供未提供S4.4.3S4.4.3殘留溶劑限度殘留溶劑限度確定確定的的依據(jù)依據(jù)提供提供 未提供未提供 S4.4.1 溶劑使用情況溶劑使用情況根據(jù)申報資料雜質(zhì)分析部分中對殘留溶劑的分析進行信根據(jù)申報資料雜質(zhì)分析部分中對殘留溶劑的分析進行信息采集，根據(jù)質(zhì)量研究部分對殘留溶劑測定方法的研究資料息采集，根據(jù)質(zhì)量研究部分對殘留溶劑

46、測定方法的研究資料進行判定。合成工藝中使用的溶劑，未研究的應(yīng)給出依據(jù)。進行判定。合成工藝中使用的溶劑，未研究的應(yīng)給出依據(jù)。 S4.4.3 殘留溶劑限度依據(jù)殘留溶劑限度依據(jù)殘留溶劑分類及其限度確定依據(jù)現(xiàn)行版藥典，無類別溶殘留溶劑分類及其限度確定依據(jù)現(xiàn)行版藥典，無類別溶劑應(yīng)提供研究資料對限度確定進行說明。劑應(yīng)提供研究資料對限度確定進行說明。殘留溶劑（制劑）殘留溶劑（制劑）P3.5殘留殘留溶劑溶劑P3.5.1制劑生產(chǎn)過程中使制劑生產(chǎn)過程中使用的有機用的有機溶劑溶劑研究并列入研究并列入 研究未列入研究未列入未研究未研究P3.5.2分析方法學(xué)驗證資分析方法學(xué)驗證資料料提供提供 基本全面基本全面 缺項較多

47、缺項較多未提供未提供制劑工藝過程使用到有機溶劑的，均應(yīng)進行殘留溶劑制劑工藝過程使用到有機溶劑的，均應(yīng)進行殘留溶劑研究，相應(yīng)技術(shù)要求參照原料藥執(zhí)行。研究，相應(yīng)技術(shù)要求參照原料藥執(zhí)行。關(guān)注制劑中殘留溶劑的產(chǎn)生途徑：關(guān)注制劑中殘留溶劑的產(chǎn)生途徑：由原料藥引入的由原料藥引入的作為反應(yīng)副產(chǎn)物引入，如甲酯水解產(chǎn)生甲醇，試劑甲醇鈉中所含副作為反應(yīng)副產(chǎn)物引入，如甲酯水解產(chǎn)生甲醇，試劑甲醇鈉中所含副產(chǎn)物甲醇產(chǎn)物甲醇其他合成原料或其他溶劑帶入，如甲苯、苯胺中的少量苯其他合成原料或其他溶劑帶入，如甲苯、苯胺中的少量苯制劑工藝中引入的制劑工藝中引入的片劑生產(chǎn)的制粒、包衣過程引入，如作為粘合劑的乙醇片劑生產(chǎn)的制粒、包衣

48、過程引入，如作為粘合劑的乙醇透皮制劑生產(chǎn)過程中的粘合劑配制過程等透皮制劑生產(chǎn)過程中的粘合劑配制過程等其他其他如大孔吸附樹脂中殘留的苯、甲苯、二甲苯等如大孔吸附樹脂中殘留的苯、甲苯、二甲苯等案例案例9某血管擴容劑殘留溶劑分析某血管擴容劑殘留溶劑分析在原料制備工藝過程中，某中間體在鹽酸催化下加熱水在原料制備工藝過程中，某中間體在鹽酸催化下加熱水解，而后再與環(huán)氧乙烷發(fā)生羥乙基化反應(yīng)。應(yīng)對終產(chǎn)品中環(huán)解，而后再與環(huán)氧乙烷發(fā)生羥乙基化反應(yīng)。應(yīng)對終產(chǎn)品中環(huán)氧乙烷殘留量進行研究和控制。氧乙烷殘留量進行研究和控制。制劑制備工藝中，易產(chǎn)生乙二醇和制劑制備工藝中，易產(chǎn)生乙二醇和2-氯乙醇這兩種副產(chǎn)氯乙醇這兩種副產(chǎn)物

49、，也需要對其進行研究和控制，而在實際工作中往往容易物，也需要對其進行研究和控制，而在實際工作中往往容易忽略該問題。忽略該問題。金屬雜質(zhì)（原料藥）金屬雜質(zhì)（原料藥）S4.5金金屬屬雜雜質(zhì)質(zhì)S4.5.1 1類金屬類金屬 1A （ Pt、Pd）1B （Ir、Rh、Ru、Os）1C （Mo、Ni、Cr、V）S4.5.1.1 質(zhì)量標準控制情況質(zhì)量標準控制情況研究并列入研究并列入 研究未研究未列入列入 未研究未研究S4.5.1.2 質(zhì)量控制用分析方法質(zhì)量控制用分析方法 :重金屬檢查重金屬檢查 電感耦合等離子色譜法電感耦合等離子色譜法原子吸收光譜法原子吸收光譜法 其它其它S4.5.1.3 分析方法學(xué)驗證資料

50、分析方法學(xué)驗證資料提供提供 基本全面基本全面 缺項較多缺項較多未提供未提供S4.5.2 2類金屬類金屬 3類金屬類金屬研究并列入研究并列入 研究未列入研究未列入 未未研究研究另有專題對該類雜質(zhì)進行詳細說明另有專題對該類雜質(zhì)進行詳細說明含量測定含量測定S4.6含含量測定量測定S4.6.1分析方法的來源與篩選優(yōu)化分析方法的來源與篩選優(yōu)化提供提供 未提供未提供S4.6.2與現(xiàn)行標準收載方法對比與現(xiàn)行標準收載方法對比提供提供 未提供未提供 未收載未收載S4.6.3分析方法學(xué)驗證資料分析方法學(xué)驗證資料提供提供 基本全面基本全面 缺項較多缺項較多未提供未提供S4.6.4與已收載最嚴格標準的比較與已收載最嚴

51、格標準的比較相當或嚴格相當或嚴格 寬松寬松 提供依據(jù)提供依據(jù) 未提供依據(jù)未提供依據(jù)未比較未比較 已收載最嚴格標準已收載最嚴格標準 可以獲得可以獲得 不可獲得不可獲得含量測定項下各受理技術(shù)要求判定標準與有關(guān)物質(zhì)一含量測定項下各受理技術(shù)要求判定標準與有關(guān)物質(zhì)一致。致。無菌制劑中關(guān)鍵輔料控制無菌制劑中關(guān)鍵輔料控制P3.7無菌制無菌制劑中關(guān)鍵劑中關(guān)鍵輔料控制輔料控制P3.7.1抗氧劑抗氧劑 研究并列入研究并列入 研究未列入研究未列入 未研究未研究P3.7.2抑菌劑抑菌劑 研究并列入研究并列入 研究未列入研究未列入 未研究未研究P3.7.3穩(wěn)定劑穩(wěn)定劑 研究并列入研究并列入 研究未列入研究未列入 未研究

52、未研究P3.7.4增溶劑增溶劑 研究并列入研究并列入 研究未列入研究未列入 未研究未研究P3.7.5 其他其他根據(jù)根據(jù)處方信息填寫處方信息填寫案例案例10無菌制劑關(guān)鍵輔料無菌制劑關(guān)鍵輔料某滴眼液處方某滴眼液處方主成分主成分主成分主成分主成分主成分聚山梨酯聚山梨酯80增溶劑增溶劑依地酸二鈉依地酸二鈉金屬離子絡(luò)合劑金屬離子絡(luò)合劑苯扎溴銨苯扎溴銨抑菌劑抑菌劑焦亞硫酸鈉焦亞硫酸鈉抗氧劑抗氧劑氯化鈉氯化鈉滲透壓調(diào)節(jié)劑滲透壓調(diào)節(jié)劑氫氧化鈉氫氧化鈉pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)劑注射用水注射用水制成制成無菌制劑中的無菌制劑中的關(guān)鍵輔料，均關(guān)鍵輔料，均應(yīng)進行控制應(yīng)進行控制其他控制項目（原料藥）其他控制項目（原料藥）S4.7

53、其 其他 關(guān)他 關(guān)鍵 質(zhì)鍵 質(zhì)量 屬量 屬性性S4.7.1試驗項目試驗項目 S4.7.2 分析方法來源與篩選優(yōu)分析方法來源與篩選優(yōu)化過程化過程提供提供 未提供未提供 不適用不適用S4.7.3分析分析方法學(xué)驗證資料方法學(xué)驗證資料提供提供 未提供未提供 不適用不適用S4.7.4與與現(xiàn)行標準方法對比現(xiàn)行標準方法對比提供提供 相當或嚴格相當或嚴格寬松寬松 提供依據(jù)提供依據(jù) 未提供依據(jù)未提供依據(jù)未提供未提供 未收載未收載其他關(guān)鍵的質(zhì)量屬性包括但不限于熔點熔點、比旋度比旋度、溶溶解性解性、粒度粒度、晶型晶型等其他控制項目（制劑）其他控制項目（制劑）P3.8其其他控制他控制項目項目P3.8.1無菌無菌 研究

54、并列入研究并列入 研究未列入研究未列入 未研究未研究P3.8.2細菌內(nèi)毒素細菌內(nèi)毒素 研究并列入研究并列入 研究未列入研究未列入未研究未研究P3.8.3微生物限度微生物限度研究并列入研究并列入 研究未列入研究未列入 未研究未研究P3.8.4 其他其他 P3.8.5方法學(xué)驗證資料方法學(xué)驗證資料提供提供 未提供未提供（無菌、細菌內(nèi)毒素）（無菌、細菌內(nèi)毒素）其他項目包括但不限于注射劑/滴眼劑的滲透壓摩爾濃滲透壓摩爾濃度度、熱源熱源、可見異物可見異物、不溶性微粒不溶性微粒；噴霧劑/粉霧劑/氣霧劑的每撳主藥含量每撳主藥含量、霧滴（粒）分布霧滴（粒）分布（三）標準物質(zhì)（三）標準物質(zhì) 證明性材料，應(yīng)提供照片

55、、復(fù)印件等證明性材料，應(yīng)提供照片、復(fù)印件等 均為一般缺陷項，但出現(xiàn)缺陷頻率最高均為一般缺陷項，但出現(xiàn)缺陷頻率最高標準物質(zhì)受理技術(shù)要求標準物質(zhì)受理技術(shù)要求S4.9/P3.10標 準標 準物質(zhì)物質(zhì)S4.9.1/P3.10.1 中檢院中檢院對照品對照品 國外國外法定對照品法定對照品S4.9.1.1/P3.10.1.1 標簽標簽/樣品照片樣品照片/說明書說明書 提供提供 未提供未提供S4.9.2/P3.10.2 試劑公司商品：試劑公司商品： 公司名稱公司名稱 S4.9.2.1/P3.10.2.1 結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)確證資料確證資料 提供提供 未提供未提供S4.9.2.2/P3.10.2.2 標定標定賦值資料賦值

56、資料 提供提供 未提供未提供 不適用不適用S4.9.3/P3.10.3自行或委托制備自行或委托制備S4.9.3.1/P3.10.3.1 制備制備工藝資料工藝資料 提供提供 未提供未提供S4.9.3.2/P3.10.3.2 結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)確證資料確證資料 提供提供 未提供未提供S4.9.3.3/P3.10.3.3 標定標定賦值資料賦值資料 提供提供 未提供未提供 不適用不適用 國內(nèi)外法定標準物質(zhì)，應(yīng)提供標簽、樣品照片或國內(nèi)外法定標準物質(zhì)，應(yīng)提供標簽、樣品照片或說明書說明書法定標準物質(zhì)法定標準物質(zhì)國外法定標準物質(zhì)，國外法定標準物質(zhì)，USPUSP、BPBP、EPEP等標準物質(zhì)等標準物質(zhì)國內(nèi)法定標準物質(zhì)，國

57、內(nèi)法定標準物質(zhì)，中檢院標準物質(zhì)中檢院標準物質(zhì)試劑公司提供的標準物質(zhì)試劑公司提供的標準物質(zhì)國際公認試劑公司提供的國際公認試劑公司提供的標準物質(zhì)，認可提供的說明書標準物質(zhì)，認可提供的說明書（Certificate of Analysis）試劑公司提供的標準物質(zhì)試劑公司提供的標準物質(zhì)其他試劑公司、國內(nèi)試劑公司提供的標準物質(zhì)其他試劑公司、國內(nèi)試劑公司提供的標準物質(zhì),應(yīng)提供完應(yīng)提供完整的結(jié)構(gòu)確證和標定賦值資料整的結(jié)構(gòu)確證和標定賦值資料解譜信息解譜信息結(jié)構(gòu)確證譜圖結(jié)構(gòu)確證譜圖標定賦值標定賦值委托或自行制備的標準物質(zhì)委托或自行制備的標準物質(zhì)申請人、簽訂合作協(xié)議申請人、簽訂合作協(xié)議的研發(fā)機構(gòu)、原料藥生產(chǎn)商的研

58、發(fā)機構(gòu)、原料藥生產(chǎn)商提供的標準物質(zhì)均屬于該類，提供的標準物質(zhì)均屬于該類，應(yīng)提供制備工藝、結(jié)構(gòu)確證應(yīng)提供制備工藝、結(jié)構(gòu)確證和標定賦值資料。和標定賦值資料。雜質(zhì)對照品制備工藝雜質(zhì)對照品制備工藝案例案例11標準物質(zhì)證明資料標準物質(zhì)證明資料P.6 對照品部分首頁對照品部分首頁對照品使用清單對照品使用清單接上頁接上頁對照品證明材料對照品證明材料樣品照片、標簽樣品照片、標簽購進發(fā)票購進發(fā)票接上頁接上頁對照品證明材料對照品證明材料還應(yīng)提供制備還應(yīng)提供制備工藝、結(jié)構(gòu)確工藝、結(jié)構(gòu)確證和標定賦值證和標定賦值資料資料接上頁接上頁對照品證明材料對照品證明材料該申請資料對照品均為自制，但僅提供了擬定的對照品質(zhì)量標該申請

59、資料對照品均為自制，但僅提供了擬定的對照品質(zhì)量標準，標準中涉及標定賦值信息，認可；但未提供制備工藝和結(jié)準，標準中涉及標定賦值信息，認可；但未提供制備工藝和結(jié)構(gòu)確證信息，計構(gòu)確證信息，計2 2個一般缺陷個一般缺陷S4.9.3自行自行或委托制備或委托制備S4.9.3.1 制備制備工藝資料工藝資料 提供提供 未未提供提供S4.9.3.2 結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)確證資料確證資料 提供提供 未未提供提供S4.9.3.3 標定標定賦值資料賦值資料 提供提供 未提供未提供 不適用不適用總總 結(jié)結(jié)質(zhì)量研究是仿制藥研發(fā)的核心質(zhì)量研究是仿制藥研發(fā)的核心質(zhì)量標準在藥品設(shè)計、生產(chǎn)過程控制、放行等環(huán)質(zhì)量標準在藥品設(shè)計、生產(chǎn)過程控制、

60、放行等環(huán)節(jié)發(fā)揮著節(jié)發(fā)揮著“質(zhì)量監(jiān)視器質(zhì)量監(jiān)視器”的重要指導(dǎo)作用的重要指導(dǎo)作用仿制藥受理技術(shù)要求是按照仿制藥受理技術(shù)要求是按照CTDCTD格式申報要求設(shè)格式申報要求設(shè)置置從源頭上保證藥物研發(fā)的規(guī)范性是保證審評效率從源頭上保證藥物研發(fā)的規(guī)范性是保證審評效率的關(guān)鍵的關(guān)鍵二、穩(wěn)定性研究二、穩(wěn)定性研究概概 述述藥品的穩(wěn)定性藥品的穩(wěn)定性保持物理、化學(xué)、生物學(xué)和微保持物理、化學(xué)、生物學(xué)和微生物學(xué)特性的能力生物學(xué)特性的能力穩(wěn)定性研究穩(wěn)定性研究通過通過設(shè)計試驗設(shè)計試驗獲得藥物的質(zhì)量特獲得藥物的質(zhì)量特性在各種環(huán)境因素（如溫度、濕度、光照等）影性在各種環(huán)境因素（如溫度、濕度、光照等）影響下隨時間響下隨時間變化的規(guī)律