小細(xì)胞肺癌治療新進(jìn)展

1、。肺癌的發(fā)病率和死亡率居惡性腫瘤之首，嚴(yán)重威脅人類健康。從生物學(xué)行為的角度可將其分為小細(xì)胞肺癌(smallcelllungcancer,SCLC)和非小細(xì)胞肺癌(nonsmallcelllungcancer,NSCLC)近年來(lái)NSCLC的研究如火如荼，相比之下SCLC的進(jìn)展較為滯后概述。SCLC占肺癌的1520%吸煙與發(fā)病密切相關(guān)。男女發(fā)病率相當(dāng)。生物學(xué)特性：倍增時(shí)間短，惡性度高，全身轉(zhuǎn)移早。臨床分期：局限期(LS)和廣泛期(ES)。局限期占40%,廣泛期占60%。自然病程短，局限期MST為12W,廣泛期MST為6W概述”性別對(duì)預(yù)后的影響美國(guó)底特律HenryFord醫(yī)療系統(tǒng)MovsasMata

2、分析:性別是影響不能手術(shù)的小細(xì)胞肺癌患者生存最重要的因素,女性較男性更具有生存優(yōu)勢(shì),男性的死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著高于女性(HR=1.22)JThoracOncol.2010*SCLC對(duì)化、放療敏感，近期療效好；但治愈率低，90%以上治療后復(fù)發(fā)，預(yù)后差。LS-SCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療目前是化放療聯(lián)合治療RR65%90%(CR45%75%)MST約17個(gè)月5年生存率1225%。ES-SCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療是化療RR70%85%(CR20%30%)MST僅約7個(gè)月5年生存率1%2%小細(xì)胞肺癌分期及爭(zhēng)議小細(xì)胞肺癌目前共有三種分期方法*美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)與國(guó)際抗癌聯(lián)合會(huì)委員會(huì)的(AJCC/UICC)TNM分期*美國(guó)退伍軍人

3、肺癌協(xié)會(huì)(VALG)分期*國(guó)際肺癌研究組織(IASLC)的分期(AJCC/UICC)TNM分期。TNM分期是非小細(xì)胞肺癌采用的分期方法：該方法的制定一般多基于病變能否被手術(shù)切除，因手術(shù)能否切除與非小細(xì)胞肺癌的預(yù)后顯著相關(guān)。但是多年來(lái)大量的證據(jù)顯示SCLC通過(guò)單純手術(shù)和/或放療等局部治療方法并不能提高患者的長(zhǎng)期生存，而化療、放療加入綜合治療后卻顯著改善了小細(xì)胞肺癌預(yù)后，尤其是后者：故該分期方法有其局限性美國(guó)退伍軍人肺癌協(xié)會(huì)(VALG)分期小細(xì)胞肺癌的預(yù)后和治療并不由原發(fā)腫瘤或轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的大小或數(shù)目決定，而是基于病變是否能被包括在放療野內(nèi)因此小細(xì)胞肺癌的分期目前仍常沿用美國(guó)退伍軍人肺癌協(xié)會(huì)(VAL

4、G)的小細(xì)胞肺癌的分期方法，局限期定義為病變局限于一側(cè)胸腔并限于放射野內(nèi)，反之為廣泛期DarlingGE.Stagingofthepatientwithsmallcelllungcancer.ChestSurgClinNAm,1997,7:81-94.,國(guó)際肺癌研究組織(IASLC)分期分期一直沿用非小細(xì)胞肺癌的TNM分期系統(tǒng)，因前6版TNM分期依據(jù)的數(shù)據(jù)僅來(lái)自于美國(guó)的一個(gè)研究中心，故循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)不充分目前所應(yīng)用的第7版TNM分期是IASLC1999年始發(fā)起一項(xiàng)國(guó)際性的項(xiàng)目，旨在通過(guò)對(duì)肺癌病人進(jìn)行國(guó)際多中心的數(shù)據(jù)研究分析以修訂既往的TNM分期系統(tǒng)，其已提交AJCC/UICC,并被采納.：.I

5、ASLC推薦對(duì)SCLC采用TNM分期，并將TNM分期系統(tǒng)中IHI期定義為局限期，而TNM分期系統(tǒng)中的IV期定義為廣泛期國(guó)內(nèi)小細(xì)胞肺癌分期。LS-SCLC定義為：病變局限于一側(cè)胸腔、縱隔、前斜角肌及鎖上淋巴結(jié)，但不能有明顯的上腔靜脈壓迫、聲帶麻痹和胸腔積液。ES-SCLC定義為：超過(guò)局限期的病變(明顯的上腔靜脈壓迫、聲帶麻痹和胸腔積液)> 局限期相當(dāng)于TNM分期的I一川期> 廣泛期相當(dāng)于IV期局限期SCLC的治療LS-SCLC的治療局限期SCLC的治療局限期SCLC的治療經(jīng)歷了幾個(gè)發(fā)展階段+20世紀(jì)70年代以前手術(shù)治療.：20世紀(jì)70年代前后局部治療由手術(shù)轉(zhuǎn)向區(qū)域放療.：.20世紀(jì)7

6、080年代全身化療廣泛應(yīng)用:.20世紀(jì)90年代后區(qū)域與全身兼顧的化放療結(jié)合的綜合治療基本原則。化療是最基本的治療。放療起著鞏固治療的作用療效好者可以考慮輔予手術(shù)治療SCLC常用的化療方案（-）EP VP-16 PDD (EC)或 CBPCAV CTX ADM VCRCAE CTX ADM VP-16100-120mg/m OOOmg/m2, d 140-50mg/m2, dl100-120mg/m2,dl-3,dl-375-100mg/m2,dlAuc6,dl1OOOmg/m2,d140-50mg/m2,dl2mg,d1SCLC常用的化療方案(-)IPCTP-1160mg/m2d1,8,15(

7、IC)PDD60mg/m2(CBPAuc6)d1 IEP IFO VP-16 PDD IEC IFO VP-16 CBP1200mg/m2,d1-475mg/m2,dl-420mg/m2,d1-45g/m2,dl100-120mg/m2,d1-3300-400mg/m2,dl上述方案每34周重復(fù)有效率：局限期70-90%,廣泛期5575%SCLC的最佳治療方案?70年代CAV.：.80年代EP.：90年代DDP+新藥?確證了順飴和/或依托泊昔方案治療SCLC有明顯的生存優(yōu)勢(shì)最佳治療方案一探索?：80年代日本Fukuoka的研究，直接對(duì)比EP與CAV方案治療初治LS-SCLC的療效。146例患者

8、，化療4周期后序貫放療。結(jié)果MSTCAV組11.7MEP組12.4M2年生存率CAV組12%EP組15%兩組療效無(wú)顯著差別CAV組白細(xì)胞減少和神經(jīng)毒性較明顯最佳治療方案一探索?80年代Sundstrom等的隨機(jī)川期臨床研究，比較EP與CAV方案治療初治SCLC的療效。LS患者214例，3周期化療后接受同期化放療(含2周期化療)，CR者接受預(yù)防性腦照射*結(jié)果MST：CAV組9.7M,EP組14.5M(P=0.001)2年生存率：CAV8%,EP25%5年生存率：CAV3%,EP10%(P=0.0001)最佳治療方案一探索？：兩項(xiàng)關(guān)于SCLC化療的薈萃分析提供了相關(guān)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)第一個(gè)薈基分析一順粕

9、作用？統(tǒng)計(jì)19個(gè)臨床研究，4054例患者-比較含鋁方案與不含粕方案- 降低1年死亡風(fēng)險(xiǎn)20%(P=0.002)- 1年生存率絕對(duì)提高4.4%- 治療毒性相關(guān)死亡未增加確證了順鉗在治療SCLC中的重要性最佳治療方案一探索?。第二個(gè)薈萃分析一順鉆和/或依托泊昔作用？ 統(tǒng)計(jì)36個(gè)臨床研究，7173例患者，分析含順知和/依托泊昔方案治療SCLC患者的價(jià)值 只含依托泊昔比同時(shí)不含順的和依托泊昔方案治療(17個(gè)研究共3454例患者)有生存優(yōu)勢(shì)，HR=0.72(P<0.001)； 同時(shí)含順鉗和依托泊昔方案治療比不含順鉗和依托泊昔方案治療(9個(gè)研究共1945例患者)有生存優(yōu)勢(shì)，HR=0.57(P<

10、0.001)； 同時(shí)含順粕和依托泊昔方案治療比只含依托泊昔或替尼方案(9個(gè)研究共1663例患者)有生存優(yōu)勢(shì)，HR=0.74(P<0.001)o治療SCLC的標(biāo)準(zhǔn)方案在一系列治療LS-SCLC或ES-SCLC的研究中，EP方案皆顯示出良好的療效：療效RRCR MSTLS-SCLC75%90%50%60%12M-15MES-SCLC60%-80%15%40%8M-13MEP方案成為治療SCLC的標(biāo)準(zhǔn)方案提高療效的進(jìn)一步探討標(biāo)準(zhǔn)方案近期療效好，遠(yuǎn)期療效不理想一新途徑?非交叉耐藥化療方案的交替治療鞏固或維持治療增加藥物劑量或密度的劑量強(qiáng)度化療80年代末至90年代開(kāi)展的上述大量臨床研究，絕大多數(shù)未

11、能證實(shí)顯著優(yōu)勢(shì)，不推薦常規(guī)使用jqscLC交替化療和非交替化療、序貫化療隨機(jī)臨床系列研究作者，年代方案比交入組病中位生存（月）2年生存率（%）P值放療組1組2例數(shù)組1組2組1組2Goodman,1990CAVECAValtEP40015.116.525310.58緩解后序貫放療Fukuoka,1991CAVorEPCAValtEP14612.411.716.81521310.0140.023序貫放療Tonato,1991CAVCAValtEP51NRNR918NS4/5周期化療緩解或穩(wěn)定者序貫放療Joss,1994CAVorPAECV-MTXaltPAE11710.716.611.7NRNRN

12、RNS二次隨機(jī)Felt,1987CAV-EPCAValtEP33313.714.2NRNR0.56緩解后序貫放療Wolf,1991IE-CAVCAValtlE13512.312.51821NR序貫放療Ueoka,1998CAV-EPCAValtEP6320.617.937320.9383緩解后序貫放療I大多數(shù)研究為陰性結(jié)果，只有個(gè)別研究取得陽(yáng)性結(jié)果。替化療可考慮在特定人群進(jìn)行選擇。交jq£CLC化療時(shí)限與療程數(shù)的隨機(jī)臨床研究作者，年代方案比較組1組2入組病中位生存（月）例數(shù)組1組2P值放療維持化療Culle,1986Bleehan,1989Byrne,1989Giaccone,199

13、3CAVX6CEV-MTXX6EP/CV-MTXX3CAEX5CAVX14CEV-MTXX12Arml+CV-MTXX6CAEX12321966824718.411.B0.13NS0.05NS1/2誘導(dǎo)化療期間序貫放療2/3誘導(dǎo)化療期間序貫放療1/2誘導(dǎo)化療期間序貫放療NoneNR19.2NRNR14.1NR縮短化療療程Spiro,1989CEVX4CEVX81969.911.1NS二次隨機(jī)解救治療Veslemes,1998EPX4EPX62310.5120.21誘導(dǎo)化療4期間后序貫放療一線治療有效或穩(wěn)定者在46周期化療后繼續(xù)維持治療未能顯示生存優(yōu)勢(shì)，可能僅對(duì)部分選擇性病人有益。增加藥物劑量或

14、密度的劑量強(qiáng)度化療.：.20世紀(jì)80年代以來(lái)，關(guān)于高劑量化療（HDC）聯(lián)合自體造血干細(xì)胞移植（ASCT）治療SCLC的研究 HDC+ABMT（自體骨髓移植）/APBSCT（自體外周血造血干細(xì)胞移植） 主要應(yīng)用于：復(fù)發(fā)耐藥的解救治療、一線沖擊治療、后續(xù)強(qiáng)化治療 作為后續(xù)強(qiáng)化治療對(duì)于誘導(dǎo)達(dá)到CR的LS-SCLC患者可能受益。與常規(guī)治療一樣，局部復(fù)發(fā)問(wèn)題未能解決放射治療在LS-SCLC的應(yīng)用20世紀(jì)90年代兩項(xiàng)薈萃分析顯示化放療聯(lián)合較單純化療提高2、3年生存率5、4%,提高局部控制率25%。確立了化放療聯(lián)合為標(biāo)準(zhǔn)治療的地位化放療聯(lián)合的方式?誘導(dǎo)化療后同步化放療的時(shí)機(jī)？。關(guān)于預(yù)防性全腦放療（PCI）的

15、價(jià)值？時(shí)機(jī)？劑量?LS-SCLC化放療聯(lián)合的最佳治療模式:.M.D.Anderson癌癥中心學(xué)者比較了19852004年間415例LS-SCLC接受誘導(dǎo)化療+放療、同步化放療及誘導(dǎo)化療+同步化放療三種模式治療的效果聯(lián)合方式誘導(dǎo)化療+放療同步化放療誘導(dǎo)化療+同步化放療MST18M27M39M5年OS11%31.5%29.2%放射性肺炎(>II)11%22%26%結(jié)論：含同步化放療的綜合治療模式優(yōu)于序貫?zāi)Ｊ秸T導(dǎo)化療+同步化放療模式的最佳誘導(dǎo)化療周期周期數(shù)。周期1周期2周期3周期5年OS31.5%36.4%25.3%12%體重減輕30%5%14%9%放射性肺炎(>II)22%25%36%

16、9%結(jié)論：1周期誘導(dǎo)化療+同步化放療模式具有最佳的獲益/風(fēng)險(xiǎn)比。與近期報(bào)道的薈萃分析結(jié)果一致。PCI的隨機(jī)研究作者方案病例數(shù)2年腦轉(zhuǎn)移()2年生存率(%)3年生存率(%)ArrigdaPCI(+)145402923PCK-)1496721.516CregorPCI(+)194302521PCK-)120541911結(jié)論：PC1減少了局限期SCLC病人的2年累計(jì)腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率,改善了2年和3年的生存率。PCI的隨機(jī)研究Auperin等對(duì)987例局限期病人進(jìn)行Meta分析PCI時(shí)間病例數(shù)(CR/PR/MR)2年無(wú)病生存()2年總生存()5年無(wú)病生存)5年總生存()化疔完成前80(63/14/3)25

17、.337.519.517.3化療完成后83(63/16/4)36.148.134.622.8P值0.0560.13V0.050.26結(jié)論：PCI于化療完成后進(jìn)行比未完成化療前好PCI的最佳劑量.：.LePech。ux等針對(duì)局限期SCLC接受PCI的劑量進(jìn)行了研究 研究者將完全緩解的局限期SCLC患者 隨機(jī)分為標(biāo)準(zhǔn)劑量組（總劑量25Gy/10fx/12d）和大劑量組（總劑量36Gy） 主要研究終點(diǎn)是腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率 中位隨訪時(shí)間38個(gè)月。結(jié)果 兩組間腦轉(zhuǎn)移和其它轉(zhuǎn)移的發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 PCI總劑量25Gy目前仍是標(biāo)準(zhǔn)劑量ASCO2008拓?fù)涮婵堤娲A(yù)防性全腦照射。預(yù)防性全腦照射對(duì)于化療有效的SC

18、LC患者的作用是肯定的。但是部分患者拒絕或不適宜進(jìn)行預(yù)防性全腦照射。Rossd等研究一-認(rèn)為拓?fù)涮婵凳强梢酝高^(guò)血腦屏障的化療藥物，可替代預(yù)防性全腦照射RossHJ,MayoClinic,ScottsdaleAZ.Topotecanconsolidationafteretoposideplatinumforlimitedstagesmallcelllungcancerpatientswhodonotreceiveprophylacticcranialirradiation.JClinOncol,2009,27(suppl):7553.拓?fù)涮婵堤娲A(yù)防性全腦照射拓?fù)涮婵礚5mg/m2第1-5天，2

19、1天為1個(gè)周期，共4個(gè)周期。該方案用于經(jīng)過(guò)含EP方案的同步放化療后至少達(dá)部分緩解以上的，且未經(jīng)預(yù)防性全腦照射的局限期SCLC的n期臨床研究20例患者入組，最后腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率為30%,中位生存期為25.9個(gè)月，中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為462天：這一研究對(duì)于化療有效但拒絕或不適宜進(jìn)行預(yù)防性全腦照射的SCLC患者提供了新的選擇LS-SCLC的手術(shù)治療。在SCLC的治療中，化療占主導(dǎo)地位，而在某些情況下手術(shù)也有一定的作用。Varlotto等進(jìn)行了肺葉切除對(duì)于早期SCLC生存期方面作用的回顧性分析，總共有隨訪期3個(gè)月的1615例早期SCLC患者VarlottoJM,RechtA,Flickinger

20、JC,etal.Effectoflobectomyonsurvivalinearly-stagesmallcelllungcancer:Aretrospectiveanalysis.JClinOncol,2009,27(suppl)：7585.ij結(jié)果<早期SCLC患者未加放療的肺葉切除或更大的切除在中位生存期方面要優(yōu)于單純區(qū)段切除或楔形切除的患者和單純放療的患者（44個(gè)月vs29個(gè)月，P=0.03；44個(gè)月vs20個(gè)月，P=0.0001）肺葉切除或更大的切除后進(jìn)行術(shù)后輔助放療患者的生存期與未進(jìn)行術(shù)后輔助放療患者相比短但未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（34個(gè)月vs44個(gè)月，P=0.17）。未進(jìn)行術(shù)后輔助

21、放療的區(qū)段切除或楔形切除患者相對(duì)于單純放療的患者有更好的中位生存期（29個(gè)月vs20個(gè)月，P=0.003）,但相對(duì)于進(jìn)行術(shù)后輔助放療的區(qū)段切除或楔形切除患者中位生存期無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)上的差異（29個(gè)月vs35個(gè)月P=0.1）因此對(duì)于沒(méi)有縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的早期SCLC患者最佳的手術(shù)治療方式是行即出8除反丕加本辰輔肋肛一LS-SCLC的手術(shù)治療+中科院腫瘤醫(yī)院：回顧性分析124例SCLC接受手術(shù)的結(jié)果分期I期n期in期例數(shù)2123805年0S60.2%54.6%一威爾遜（WiIson）報(bào)告：SEER數(shù)據(jù)庫(kù)中247例I-II期SCLC接受肺葉切除后，肺門(mén)淋巴結(jié)陰性和陽(yáng)性的5年0S分別為49%和24%,術(shù)后胸部

22、放療對(duì)0S無(wú)影響結(jié)論：對(duì)早期淋巴結(jié)陰性的SCLC患者，手術(shù)是一種有效的選擇LSSCLC的NCCN指南CT1-2N0M0縱隔鏡等排除縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移后,可選擇手術(shù)- 完全切除后，無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者，EP方案化療4-6周期- 有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者，術(shù)后需化放療聯(lián)合治療- 完全切除者輔助化療后推薦PCILSSCLC的NCCN指南- 非CT1-2N0M0- PS評(píng)分02分，化放療聯(lián)合治療，優(yōu)先選擇早期同期化放療（于化療第1或2第周期開(kāi)始）- PS評(píng)分34分，以全身化療為主，根據(jù)治療反應(yīng)決定放療與否- 同期化放療優(yōu)先選擇EP方案，CE可作為替代方案- ：化放療后評(píng)價(jià)CR者或胸部X線示放射疤痕或CT顯示腫塊小于10%

23、的初始病變者，PS評(píng)分02分者，進(jìn)行PCI- 高齡、PS差、有神經(jīng)功能損害者，不推薦PCIES-SCLC的治療ESSCLC一線治療- ：化療是ES-SCLC的主要治療手段喙EP方案是標(biāo)準(zhǔn)的一線化療方案- 有效率高，0RR60%-80%,CR10%-30%- 有效維持時(shí)間短，多數(shù)患者在化療停止6個(gè)月內(nèi)疾病進(jìn)展。是否有更好的治療方案？JM-216DOCCPT-11GEM有效率23-50%,中位生存6. 6T1月新藥方案是否優(yōu)于EP方案?0治療SCLC有效的新藥有:TAXTPTNVBAmrubicin新藥方案主要由：TAX,DOC,TPT,CPT-11,GEM與PDD,CBP,VP16等聯(lián)合有效率5

24、6%-100%IPVSEPin隨機(jī)試驗(yàn)（ES）-JCOG9511例數(shù)7777有效率89%P=0.0164%MST12.8mP=0.0029.4m2YS19.5%5.2%G3-4粒細(xì)胞366%P<0.000292%G34腹瀉16%P<0.00010VP-16100mg/m2d1-3PDD80mg/m2d1q3wX4CTP-1160mg/m2dL8J5PDD60mg/m2d1q4wX4結(jié)論：IP在有效率和生存方面優(yōu)于EP,可作為ES-SCLC的一線選擇NodaK.NEog|JMed.2002.346.85-91JapanIPVSEPin隨機(jī)試驗(yàn)（ES） -SWOG0124 （671例）

25、Natale等報(bào)道了比較IP與EP一線治療廣泛期SCLC的即期隨機(jī)臨床研究CTP-ll 60mg/m2dl,8J5PDD 60 mg/m2 d 1q4w X4VP-16 100mg/m2 d 1-3PDD 80 mg/nr dlq3w X4緩解率（CR+PR,%） 無(wú)進(jìn)展生存期（月） 總生存期（月） 1年生存率（）IP方案4+55=595.79.739EP方案 P值1+54=555.20.038.933結(jié)果：兩個(gè)方案的毒性反應(yīng)、緩解率和總生存期相當(dāng)。但I(xiàn)P方案血液系統(tǒng)毒性更低，而胃腸道反應(yīng)較EP方案顯著。ASC02008ES-SCLC一線治療進(jìn)展CPT-11是否可以改善ES-SCLC患者的OR

26、R和OSJCOG9511，北美/澳大利亞試驗(yàn)與S0124二項(xiàng)研究結(jié)果比較JCOG9511日本IP組EP組P值北美/澳大利亞試驗(yàn)IP組EP組P值IP組S0124EP組（p值）(n=77)(n=77)(n=221)(n=110)(n=336)(n=335)ORR(%)84.467.5P=0.024843.6P>0.056057P>0.05PFS（月）6.94.8P=0.0034.14.6-5.75.2P=0.03MS（月）12.89.4P=0.0029.310.2P=0.749.78.9P=0.7(1Y(%)58.437.734.935.239332Y(%)19.55.28.07.9結(jié)

27、論：S0124研究結(jié)果提示IP方案與EP方案療效相當(dāng)，雖然沒(méi)能再現(xiàn)日本JCOG9511試驗(yàn)結(jié)果，但毒性方面JCOG9511明顯大于S0124,這里可能存在不同種族在劑量強(qiáng)度與療效關(guān)系上的差異，IP方案對(duì)亞洲人群仍然是一個(gè)很好的方案ASC02008ESSCLC一線治療進(jìn)展ESSCLC二線治療標(biāo)準(zhǔn)藥物托泊替康是否可成為一線用藥D.F.Heigener報(bào)告一項(xiàng)m期臨床試驗(yàn)結(jié)果：比較TP與EP方案一線治療ESSCLC的療效、患者生活質(zhì)量和安全性TP組 (n=346)EP組 (n=334)P值ORR(% )55.545.5P=0.01中位TTP （月）7.06.0P=0.004中位OS （月）10.39.4P=0.3ASC02008VP-16 100mg/m2 d