FDA關于開發(fā)立體異構體新藥的政策簡介

1、FDA關于開發(fā)立體異構體新藥的政策簡介1. 引言與背景立體異構體是原子組成及鍵接相同而原子在三維空間排列上不同一些分子。因此，成對的立體異構體即是那些具有一個或多個不對稱中心（手性的）且對映結構體（單個對映體）互成鏡像的化合物。它們一般具有相同的物理（除旋光性外）和化學（手性環(huán)境下除外）特性。本文著重討論法有關單個對映體及外消旋物的研究及藥物開發(fā)問題。對這種立體異構體的鑒別、 定性、 分離及測定一般需要專門的手性技術來進行。它們通常采用生物技術能容易區(qū)分開來，然而，它們具有不同的藥代動力學特性（如：吸收，分布，生物轉化及排泄）及不同的藥理或毒理作用。當立體異構體在生物學上可區(qū)分時，它們似乎為不

2、同的藥物，然而，過去往往把它們做成外銷旋物（如：兩者按50：50的比例組成外消旋物）。對單個對映體的特性一般研究得不是很深入。是否能分離對映體很大程度上是個學術問題，因為工業(yè)上分離外消旋體較為困難。 既然技術的發(fā)展（大規(guī)模的手性分離程序及不對稱合成方法）已經(jīng)可容許在工業(yè)規(guī)模上生產(chǎn)出許多單個對映體，那么，適當?shù)乜紤]一下FDA對立體異構體混合物的方針是合適的。開發(fā)外消旋體生產(chǎn)過程要考慮的問題包括合成及雜質(zhì)控制 ， 適當?shù)乃幚韺W及毒理學評估，合適的新陳代謝及分布屬性，以及適當?shù)呐R床評估?！傲Ⅲw異構體”此術語應當解釋為所有異構體僅原子在空間的方向不同。立體異構體不僅包括互成鏡像的對映異構體，還包括幾何

3、異構體（順式/反式）和非對映的異構體（若藥物含有一個以上的手性中心其異構體相互之間不成鏡像的異構體）。非對映異構體和幾何異構體在大多數(shù)情況下,化學性質(zhì)和藥理上都存在較大差異（除非它們在體內(nèi)可以相互轉化）,一般無需手性技術便可容易地分離。在個別例外情況即非對映異構體和幾何異構體在體內(nèi)可發(fā)生相互轉化時，因此，它們就要分別處理和開發(fā)。一般沒理由去考慮開發(fā)非對映異構體或幾何異構體混合物，除非它們之間偶然顯示出固定劑量的組合（參見21 CFR 300.50）。即使在上述情況下，兩個異構體之間的最佳比是否是在未受指導或未修正的情況下形成的比例應當嚴格被檢測?？傊?，幾何異構體已經(jīng)可被發(fā)展成單個異構體。至于非

4、對映異構體的實踐一直是多樣的。這些類別的異構體本文并未涉及。對映異構體特性檢查情況揭示出對映異構體具有預期的相似的行為：l 多巴酚丁胺的對映異構體都是較強的強心劑；l 布洛芬的對映異構體都是抗炎藥；l 布比卡因的對映體都可產(chǎn)生局部的麻醉作用；l 奎諾酮和-內(nèi)酰胺類抗生素的對映體都是抗菌藥，且往往一對對應體的藥理作用一個為活性，另一個卻為非活性（1-普萘洛爾是-受體阻滯劑，d-普萘洛爾卻不是）；l 有些對映體的行為活動完全不同 （d-索他洛爾是一種3型的抗心律失常藥而l-索他洛爾卻是-受體阻滯劑）或在特定的性質(zhì)下具有不同的濃度-效應關系。雖然無活性的對映體也許被認為是微不足道的，有例子表明產(chǎn)生毒

5、性的成員并不一定是有活性的異構體（粒細胞減少與左旋多巴的d-異構體有關；當從d,l-肉毒堿中除去d-型異構體后，重癥肌無力的癥狀消失），而且有例子表明一個對映體可影響另一個對映體的分布。此外，許多的事例表明對映體具有不同的藥代動力學行為。藥代動力學上的差異或許并未引起治療問題，設想異構體對動物和人體的藥代學特性是有差別的，這就使得非-手性的血漿水平測試很難解釋一些非-臨床的數(shù)據(jù)。當一些對映體對已經(jīng)在治療上值得注意且有益的（如d，l-索他洛爾, d,l-多巴酚丁胺）, 就沒有理由希望其組成與外消旋體一樣，正好為11（因劑量效應曲線通常并不是都與期望的符合）。盡管一些外消旋體存在鑒別問題，但通常開

6、發(fā)的一些外消旋體很少造成不利的結果。雖然現(xiàn)在制備純凈的外消旋體在技術上是可行的，外消旋體的開發(fā)或許還應當繼續(xù)。然而，當前的可用信息提示我們在產(chǎn)品開發(fā)中應該考慮下述問題：1. 對產(chǎn)品的定性，含量，質(zhì)量 及純度， 應該使用合適的生產(chǎn)及控制程序來確保產(chǎn)品的立體異構體各組分的鑒別，含量，質(zhì)量 及純度。生產(chǎn)者應提供這些標準及測試方法。2. 如果對映體的分布不同，當未使用手性分析方法進行藥代動力學評估就會產(chǎn)生誤導的結果。因此，應該早點對單個對映體采用手性方法進行定量。若對映體的動力學行為在目標群體中存在差異，則隨后或許應該采用手性分析法或?qū)ζ渲幸粚τ丑w進行檢測。2. 政策概要 對含有手性中心藥品的立體異構

7、體的組分，對原料中定量的異構體組分以及用于藥理，毒理及臨床研究的異構體組分都應當有所了解。成品的質(zhì)量標準也應先考慮是否存在異構體，從而確保產(chǎn)品的鑒別，含量，質(zhì)量及純度。為了對單個對映體或?qū)τ丑w混合物的藥代學進行評估，制造商應該在早期的藥品開發(fā)中對體內(nèi)的單個異構體進行定量分析。這樣就能評定單個對映體是否存在相互轉化的可能以及對其在體內(nèi)的吸收，分布，生物轉化及排泄的大致情況也有所了解。當藥品為一外消旋體且對映體的藥代學行為不同時，制造商應當對對映體進行單個控制以測定諸如劑量線性，新陳代謝或排泄功能變化結果以及藥物-藥物之間相互作用的情況。若兩個異構體的藥代學特點相同或?qū)τ丑w按確定比存在于目標人群的

8、血漿水平中，那么對異構體中一個進行手性分析或檢測可滿足后續(xù)的評價。對體內(nèi)單個對映體的測定有助于分析毒理學的結果 ，但若此項測定不能進行，則在某些情況下需要制定此對映體在人體內(nèi)的動力學機制。如無特殊情況，則應比較異構體在體外、動物和/或人體中的主要藥效。消旋體的相對良性的毒理學研究結果通常將支持其進一步的開發(fā)，而不需分開評價單一的對映異構體的毒性。然而如果發(fā)現(xiàn)藥物的藥效作用自然延伸之外的毒性，尤其是該毒性不常見或接近動物的藥效劑量或人的預定用量，則應在發(fā)現(xiàn)該毒性的研究中進行每一異構體的毒性評價。FDA鼓勵對是否開發(fā)消旋體或單一的對映異構體與出資方進行討論，它包括出資方研究得到的或文獻中記載的有關

9、立體異構體的化學、藥效、毒理或臨床的所有信息，都應在新藥的臨床研究申請或生產(chǎn)申請時提供。3化學、生產(chǎn)及控制申請的化學部分應包括足夠的信息以保證原料藥及其制劑的鑒別、質(zhì)量、純度及含量正確無誤。另外，關于手性藥物及其制劑，還應考慮到以下幾方面。3.1方法與質(zhì)量標準3.1.1原料藥對映體或外消旋體藥物的申請應包括立體專屬性的鑒別試驗和/或立體選擇性的分析方法?？刂品椒ǖ倪x擇取決于生產(chǎn)方法及穩(wěn)定性。3.1.2制劑含對映體或外消旋體的制劑，申請中應包括立體專屬性的鑒別試驗和/或立體選擇性的測定方法?？刂品椒ǖ倪x擇取決于制劑的組成、生產(chǎn)方法及穩(wěn)定性。3.2穩(wěn)定性對映體藥物及其制劑的穩(wěn)定性研究應使用能評價其

10、立體構型的完整性的方法。然而，一旦證明該立體構型不會發(fā)生轉化，則不再需要立體選擇性的方法。3.3標簽應包括特定的名稱及合適的立體化學標記的化學名。3.4 藥理/毒理3.4.1藥理應提供單一的對映異構體的主要藥效及其他重要的藥效性質(zhì)，如強度、專屬性、最大效應等。3.4.2藥代動力學概況為了監(jiān)測在體內(nèi)的相互轉化及分布，應獲得每一個異構體在動物體內(nèi)的藥代動力學概況，并與隨后在I期臨床中獲得的臨床藥代動力學結果進行比較。3.4.3毒理通常用外消旋體進行毒理學研究就足夠了。如果發(fā)現(xiàn)與預期的臨床劑量接近的、藥效以外的毒性，則應在發(fā)現(xiàn)該毒性的研究中重復進行研究，以確定是否只是其中的一個異構體產(chǎn)生毒性。如果從

11、某一異構體的藥效著手開發(fā)，可消除顯著的毒性，那么就按此思路進行。代理者很高興就定義為“顯著毒性”所存在的問題進行討論。3.5雜質(zhì)限度雜志限度檢查將對臨床試驗的樣品中的每一個異構體的含量進行測定，并設定所有異構體成分、雜質(zhì)和污染物的限度是必要的。臨床試驗用樣品中的雜質(zhì)含量不能超過已評價過的非臨床毒性研究所用樣品的雜質(zhì)含量。4在消旋體的研究之后開發(fā)單一的立體異構體從一個已進行過非臨床研究的混合物的基礎上開發(fā)單一的立體異構體，主辦者可利用從外消旋體獲得的藥理/毒理評價可應用于純的立體異構體。正在進行的研究通常包括使用單一的對映異構體進行長期重復-劑量的毒性研究（直至3個月）及在最敏感物種上進行的II

12、期研究中生殖毒性部分。這些研究應設立包括消旋體在內(nèi)的陽性對照組。如果單一異構體和外消旋體兩者在毒理方面的情況相同，就不需要進一步的研究。如果單一對映異構體的毒性更大，則應給予合理解釋，并應考慮人體使用的劑量。臨床及生物制藥學：如果對映異構體在活性及分布上只觀察到少許差別，則可開發(fā)消旋體。在某些情況下，開發(fā)單一的對映異構體更為合適（例如一個對映異構體有毒性或不良的藥理作用，而另一個則沒有）。在臨床劑量下使用消旋體時出現(xiàn)了不一定由藥物本身的藥效所產(chǎn)生的毒性時，或出現(xiàn)其他未預料到的藥效時，應進一步研究單一異構體及其活性代謝物的性質(zhì)。出現(xiàn)上述情況可在動物身上做實驗，但更有必要進行人體試驗。需引起重視的是毒性或異常的藥效不一定由異構體母體產(chǎn)生，它可能源于某特定-異構體的代謝物?？傊?，當兩個對映異構體都有藥理活性，但在藥效、選擇性或最大效應方面有顯著差異時，當其中一個異構體藥理為惰性，更應從臨床上對兩者進行評價，以決定是否只開發(fā)其中的一個異構體。如果幸運地發(fā)現(xiàn)兩個對映異構體均具有想要的不同活性時，開發(fā)這兩者按一定比例組成的混合物是合理的，但不一定是消旋體。如果研究