絲裂原活化蛋白激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路研究進(jìn)展_第1頁(yè)
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1、    絲裂原活化蛋白激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路研究進(jìn)展            作者:佚名時(shí)間:2007-11-23 11:57:00                     絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activatedproteinkin

2、ases,MAPKs)是細(xì)胞內(nèi)的一類絲氨酸蘇氨酸蛋白激酶。研究證實(shí),MAPKs信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路存在于大多數(shù)細(xì)胞內(nèi),在將細(xì)胞外刺激信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)至細(xì)胞及其核內(nèi),并引起細(xì)胞生物學(xué)反應(yīng)(如細(xì)胞增殖、分化、轉(zhuǎn)化及凋亡等)的過(guò)程中具有至關(guān)重要的作用。研究表明,MAPKs信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在細(xì)胞內(nèi)具有生物進(jìn)化的高度保守性,在低等原核細(xì)胞和高等哺乳類細(xì)胞內(nèi),目前均已發(fā)現(xiàn)存在著多條并行的MAPKs信號(hào)通路,不同的細(xì)胞外刺激可使用不同的MAPKs信號(hào)通路,通過(guò)其相互調(diào)控而介導(dǎo)不同的細(xì)胞生物學(xué)反應(yīng)。本文重點(diǎn)討論近年來(lái)對(duì)并行MAPKs信號(hào)通路的生物學(xué)特點(diǎn)及其調(diào)控的研究進(jìn)展。 1并行MAPKs信號(hào)通路的組成及其活化特點(diǎn) 在哺乳類細(xì)胞

3、目前已發(fā)現(xiàn)存在著下述三條并行的MAPKs信號(hào)通路1。 11ERK(extracellularsignal-regulatedkinase)信號(hào)通路1986年由Sturgill等人首先報(bào)告的MAPK。最初其名稱十分混亂,曾根據(jù)底物蛋白稱之為MAP2K、ERK、MBPK、RSKK、ERTK等。此后,由于發(fā)現(xiàn)其具有共同的結(jié)構(gòu)和生化特征,而被命名為MAPK。近年來(lái),隨著不同MAPK家族成員的發(fā)現(xiàn),又重新改稱為ERK。 在哺乳類動(dòng)物細(xì)胞中,與ERK相關(guān)的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑被認(rèn)為是經(jīng)典MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑,目前對(duì)其激活過(guò)程及生物學(xué)意義已有了較深入的認(rèn)識(shí)。研究證實(shí),受體酪氨酸激酶、G蛋白偶聯(lián)的受體和部分細(xì)胞

4、因子受體均可激活ERK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。如:生長(zhǎng)因子與細(xì)胞膜上的特異受體結(jié)合,可使受體形成二聚體,二聚化的受體使其自身酪氨酸激酶被激活;受體上磷酸化的酪氨酸又與位于胞膜上的生長(zhǎng)因子受體結(jié)合蛋白2(Grb2)的SH2結(jié)構(gòu)域相結(jié)合,而Grb2的SH3結(jié)構(gòu)域則同時(shí)與鳥(niǎo)苷酸交換因子SOS(SonofSevenless)結(jié)合,后者使小分子鳥(niǎo)苷酸結(jié)合蛋白R(shí)as的GDP解離而結(jié)合GTP,從而激活Ras;激活的Ras進(jìn)一步與絲蘇氨酸蛋白激酶Raf-1的氨基端結(jié)合,通過(guò)未知機(jī)制激活Raf-1;Raf-1可磷酸化MEK1MEK2(MAPkinaseERKkinase)上的二個(gè)調(diào)節(jié)性絲氨酸,從而激活MEKs;MEKs為

5、雙特異性激酶,可以使絲蘇氨酸和酪氨酸發(fā)生磷酸化,最終高度選擇性地激活ERK1和ERK2(即p44MAPK和p42MAPK)。ERKs為脯氨酸導(dǎo)向的絲蘇氨酸激酶,可以磷酸化與脯氨酸相鄰的絲蘇氨酸。在絲裂原刺激后,ERKs接受上游的級(jí)聯(lián)反應(yīng)信號(hào),可以轉(zhuǎn)位進(jìn)入細(xì)胞核。因此,ERKs不僅可以磷酸化胞漿蛋白,而且可以磷酸化一些核內(nèi)的轉(zhuǎn)錄因子如c-fos、c-Jun、Elk-1、c-myc和ATF2等,從而參與細(xì)胞增殖與分化的調(diào)控。另外,ERK還可以磷酸化ERKs通路的上游蛋白如NGF受體、SOS、Raf-1、MEK等,進(jìn)而對(duì)該通路進(jìn)行自身的負(fù)反饋調(diào)節(jié)。還有研究發(fā)現(xiàn),ERKs可磷酸化胞漿內(nèi)的細(xì)胞骨架成份,

6、如微管相關(guān)蛋白MAP-1、MAP-2和MAP-4,參與細(xì)胞形態(tài)的調(diào)節(jié)及細(xì)胞骨架的重分布。 最近,國(guó)外學(xué)者又新克隆出ERK5及其上游激酶MEK5,這條MAPKs信號(hào)通路可被H2O2及高滲刺激活2,其底物為c-Myc。通過(guò)分子生物學(xué)技術(shù)發(fā)現(xiàn)還有ERK3 KinaseERK3及ERK4兩條通路存在,但目前對(duì)其激活信號(hào)、底物及生物學(xué)意義還不清楚。 12JNKSAPK通路c-Jun氨基末端激酶(c-JunN-terminalkinase,JNK)又被稱為應(yīng)激活化蛋白激酶(stress-activatedproteinkinase,SAPK),是哺乳類細(xì)胞中MAPK的另一亞類。目前,從成熟人腦細(xì)胞中已克隆

7、了10個(gè)JNK異構(gòu)體,它們分別由JNK1、JNK2和JNK3基因編碼3,分子量46000的JNK1和分子量55000的JNK2在各種組織細(xì)胞中廣泛表達(dá),而JNK3選擇性在腦細(xì)胞中表達(dá)。 JNKSAPK信號(hào)通路可被應(yīng)激刺激(如紫外線、熱休克、高滲刺激及蛋白合成抑制劑等)、細(xì)胞因子(TNF,IL-1)、生長(zhǎng)因子(EGF)及某些G蛋白偶聯(lián)的受體激活。外界刺激可通過(guò)Ras依賴或非Ras依賴的兩條途徑激活JNK,小分子G蛋白R(shí)as超家族的成員 之一Rho可能也是JNK激活的上游信號(hào)4,Rho蛋白R(shí)ac及cdc42的作用可能是與p21激活的絲蘇氨酸激酶PAK結(jié)合,使其自身磷酸化而被激活,而活化的PAK進(jìn)一

8、步使JNK激活。已有研究證實(shí),雙特異性激酶JNKKinase(JNKK)是JNKSAPK的上游激活物,包括MKK4(JNKK1)、MKK7(JNKK2),其中MKK7JNKK2可特異性地激活JNK5,而MKK4則可同時(shí)激活JNK1和p38。JNKK的上游激活物為MEKK,MEKK1在體外過(guò)表達(dá)時(shí)可激活MEK,但MEKK1在體內(nèi)高度選擇性地磷酸化MKK4,從而激活JNK6。MEKK2也可通過(guò)MKK4激活JNK和p38。JNKSAPK接受上游信號(hào)被激活后,可以進(jìn)一步使核內(nèi)的轉(zhuǎn)錄因子c-Jun氨基末端63及73位的絲氨酸殘基磷酸化,進(jìn)而激活c-Jun而增強(qiáng)其轉(zhuǎn)錄活性7。c-Jun氨基末端的磷酸化還可

9、以促進(jìn)c-Junc-Fos異二聚體及c-Jun同二聚體的形成,這些轉(zhuǎn)錄因子可以結(jié)合到許多基因啟動(dòng)子區(qū)AP-1位點(diǎn),增加特定基因的轉(zhuǎn)錄活性。此外,JNKSAPK激活后還可以使轉(zhuǎn)錄因子Elk-1和ATF2發(fā)生磷酸化,并使其轉(zhuǎn)錄活性增強(qiáng)。 13p38MAPK通路p38MAPK是1993年由Brewster等人在研究高滲環(huán)境對(duì)真菌的影響時(shí)發(fā)現(xiàn)的8。以后又發(fā)現(xiàn)它也存在于哺乳動(dòng)物的細(xì)胞內(nèi),也是MAPKs的亞類之一,其性質(zhì)與JNK相似,同屬應(yīng)激激活的蛋白激酶。目前已發(fā)現(xiàn)p38MAPK有5個(gè)異構(gòu)體,分別為p38(p38)、p381、p382、p38、p38。其分布具有組織特異性:p38、p381、p382在各

10、種組織細(xì)胞中廣泛存在,p38僅在骨骼肌細(xì)胞中存在,而p38主要存在于腺體組織。 研究證實(shí),p38MAPK通路的激活劑與JNK通路相似。一些能夠激活JNK的促炎因子(TNF、IL-1)、應(yīng)激刺激(UV、H2O2、熱休克、高滲與蛋白合成抑制劑)也可激活p38,此外,p38還可被脂多糖及G細(xì)菌細(xì)胞壁成分所激活。p38信號(hào)通路也由三級(jí)激酶鏈組成,其上游激活物為MKK3、MKK4及MKK6,與MKK4不同,MKK3、MKK6僅特異性激活p389。體外細(xì)胞轉(zhuǎn)染實(shí)驗(yàn)表明,MEKK2。MEKK3可通過(guò)激活MKK4同時(shí)激活JNK和p38,而MEKK3通過(guò)激活MKK3特異性激活p38。不同的p38異構(gòu)體對(duì)同一刺激

11、可有不同的反應(yīng),IL-1對(duì)p38的激活明顯強(qiáng)于p38,TNF1-使p38活性達(dá)到高峰的時(shí)間明顯短于使p38達(dá)到高峰的時(shí)間10。不同的異構(gòu)體對(duì)底物的作用也具有選擇性,p38 2對(duì)ATF2的磷酸化作用明顯強(qiáng)于p38,p38可以磷酸化ATF2,但卻不能激活MAPKAP-K2和MAPKAP-K311;不同的異構(gòu)體與不同的上游激酶偶聯(lián),MKK6可以激活p38、p382、p38,而MKK3僅能激活p38、p38。 2并行的MAPKs 信號(hào)通路在細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中的協(xié)調(diào)作用 在真菌中,并行的MAPKs信號(hào)通路在細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中并無(wú)相互作用,其每一條MAPKs通路都是相對(duì)獨(dú)立的,通常不與其它通路發(fā)生交聯(lián)。能夠維持這

12、種相對(duì)獨(dú)立的機(jī)制是由于存在著支架蛋白(如STE5),它可將外界信號(hào)激活的細(xì)胞信號(hào)通路中的各個(gè)信號(hào)分子結(jié)合到一起,形成復(fù)合物,起到生理性隔室化的效應(yīng),從而防止這條通路與其它通路發(fā)生交聯(lián)12。對(duì)真菌說(shuō)來(lái),不同的MAPKs通路調(diào)節(jié)不同的生理過(guò)程;對(duì)于同樣的刺激,幾條并行的通路并不同時(shí)被激活;其中一條通路若出現(xiàn)突變,也不影響其它通路的信號(hào)傳遞。 研究表明,哺乳類細(xì)胞也可通過(guò)多種機(jī)制維持其每一條MAPKs信號(hào)通路信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的特異性。一條通路中的各信號(hào)分子可以直接形成復(fù)合物,如MEK1與Ras、Raf-113可形成復(fù)合物,每一信號(hào)分子的空間構(gòu)象通常是其相互識(shí)別的基礎(chǔ),如Raf-1、MEK僅識(shí)別它們的天然底物

13、MEK及ERK,而變性的ERK則不能被識(shí)別。晚近,Schaeffer和Whitmarsh等人報(bào)告在哺乳類細(xì)胞中也存在著類似于真菌的支架蛋白,如MP1(MEKPartner1)可以特異性與M    EK1和ERK1形成復(fù)合物并促進(jìn)其活化14,而JIP-1(JNKinteractingprotein-1)可以特異性與MKK7和JNK形成復(fù)合物并促進(jìn)其活化15。但是,在哺乳類細(xì)胞中并行的MAPKs信號(hào)通路對(duì)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)具有更為復(fù)雜的協(xié)調(diào)作用。同一刺激,可 同時(shí)激活幾條MAPKs通路,如應(yīng)激刺激可同時(shí)激活ERK、JNK和p38MAPK三條通路,而EGF可同時(shí)激活

14、JNK及ERK二條通路,并行的MAPKs通路之間通過(guò)復(fù)雜的機(jī)制既可相互區(qū)別、又能相互調(diào)節(jié)。有研究證實(shí),在成纖維細(xì)胞中,激活SAPK的刺激可以誘導(dǎo)MKP-1基因的表達(dá),但激活ERK的刺激并無(wú)此作用,由于MKP-1可使ERK去磷酸化活性降低,提示這二條通路之間具有相互調(diào)控,這一調(diào)節(jié)機(jī)制的存在可使細(xì)胞特異地對(duì)激活SAPK通路的刺激發(fā)生反應(yīng)16。此外還有學(xué)者報(bào)告,JNK及ERK均可磷酸化轉(zhuǎn)錄因子Elk-1,促進(jìn)TCF(ternarycomplexfactor)的形成、增加SRE(serumresponseelement)的轉(zhuǎn)錄活性,提示SRE是這二條通路的匯合點(diǎn),表明細(xì)胞可對(duì)不同的細(xì)胞外刺激信號(hào)進(jìn)行整

15、合,最終產(chǎn)生協(xié)調(diào)的生物學(xué)反應(yīng)17。由此可見(jiàn),在哺乳類動(dòng)物細(xì)胞中,并行的MAPKs通路相互區(qū)別、相互聯(lián)系,確保了細(xì)胞反應(yīng)的精確性和準(zhǔn)確性。 3MAPKs 的滅活 研究體外培養(yǎng)的PC12細(xì)胞發(fā)現(xiàn),ERK被細(xì)胞外刺激激活后,其活性增高持續(xù)時(shí)間的長(zhǎng)短決定著細(xì)胞對(duì)刺激的反應(yīng)形式:ERK的短暫激活可使細(xì)胞增殖,而ERK的持續(xù)激活可使細(xì)胞分化18。因此,MAPKs的滅活與其被激活同樣重要,而且也是受到嚴(yán)格調(diào)控的。MAPKs調(diào)節(jié)位點(diǎn)的蘇氨酸及酪氨酸殘基被其上級(jí)雙特異性激酶磷酸化激活,一組雙特異性蛋白磷酸酶可使同樣位點(diǎn)的蘇氨酸及酪氨酸殘基去磷酸化,從而滅活MAPKs。目前已知的雙特異性磷酸酶有:MKP-1(CL

16、100)、MKP-2、hvH3、hvH5、PAC-1、MKP-3、Pst-1、Pst-2。在COS細(xì)胞或大鼠胚胎成纖維細(xì)胞中表達(dá)的MKP-1不僅可阻斷血清或TPA對(duì)ERK的激活,而且可以阻斷激活的Ras及Raf對(duì)ERK的激活,在血管平滑肌細(xì)胞,MKP-1的反義寡核苷酸可以延長(zhǎng)ERK的激活,但對(duì)激活的MEK1無(wú)影響,COS細(xì)胞及T淋巴細(xì)胞中,PAC-1的表達(dá)可阻斷EGF、TPA及T細(xì)胞激活劑引起的ERK的激活。當(dāng)MKP-1,MKP-2及PAC-1分別在COS細(xì)胞、NIH3T3細(xì)胞及Hela細(xì)胞中表達(dá)后,MKP-1可滅活JNK、ERK及p38,MKP-2可滅活ERK及JNK,PAC-1可滅活ERK

17、及p38,當(dāng)這些蛋白質(zhì)過(guò)度表達(dá)時(shí),其對(duì)底物的選擇性喪失19。MKP-1、PAC-1均存在于細(xì)胞核中,為早期即刻反應(yīng)基因,可以被生長(zhǎng)因子及細(xì)胞應(yīng)激所誘導(dǎo)。Pst-1、Pst-2是CL100樣雙特異性磷酸酶,在人皮膚成纖維細(xì)胞中為組成型表達(dá),不為應(yīng)激所誘導(dǎo),在胞漿中高度選擇性滅活ERK20MKP-3(hvH6)及M36是新發(fā)現(xiàn)的2個(gè)雙特異性磷酸酶,MKP-3在胞漿中選擇性滅活ERK,而M36高度選擇性滅活JNK及p38。 有時(shí),MAPKs的滅活并不依賴于雙特異性磷酸酶。在PC12細(xì)胞,蛋白磷酸酶2A(PP2A)是ERK滅活的限速酶,同時(shí)可下調(diào)MEK的活性21。由于PP2A主要位于胞漿中,因此,它主

18、要滅活胞漿中的MAPKs。 MAPKs的滅活隨其在細(xì)胞中的位置不同,由不同的磷酸酶滅活。PP2A、Pst-1、Pst-2可迅速滅活胞漿中的MAPKs,持續(xù)的MAPKs的激活,常伴有MAPKs轉(zhuǎn)位到核,此時(shí)核中的MAPKs由位于細(xì)胞核中的雙特異性磷酸酶MKP-1、PAC-1等滅活。此外,不同的MAPKs為不同的雙特異性磷酸酶選擇性滅活。 4MAPK 信號(hào)通路激活的生物學(xué)意義 ERK信號(hào)通路在生長(zhǎng)因子介導(dǎo)的細(xì)胞增殖過(guò)程中發(fā)揮重要作用已經(jīng)為人們所公認(rèn)。因?yàn)轱@性失活(dominant-negative)Ras、Raf-1突變體可以抑制細(xì)胞增殖,而持續(xù)激活的Raf-1可介導(dǎo)細(xì)胞增殖;同樣,顯性失活MEK

19、突變體或持續(xù)激活的MEK分別抑制或促進(jìn)NIH3T3細(xì)胞的增殖;突變的ERK或其反義cDNA可抑制細(xì)胞增殖22。此外,ERK通路也參予細(xì)胞分化。 JNKSAPK及P38MAPK多在應(yīng)激條件下激活,二者激活后的生物學(xué)意義,尚未完全澄清,但研究表明,這兩條通路的激活可能與細(xì)胞凋亡及應(yīng)激時(shí)的多種病理生理過(guò)程有關(guān)。 細(xì)胞凋亡在多細(xì)胞生物體的發(fā)育、穩(wěn)態(tài)的維持及嚴(yán)重受損細(xì)胞的清除中發(fā)揮著重要的作用。多項(xiàng)研究表明,JNK的激活與多種細(xì)胞 的細(xì)胞凋亡調(diào)控有關(guān)。神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)可使PC12細(xì)胞發(fā)生分化,當(dāng)NGF從培養(yǎng)基中被去除后,JNK被激活,出現(xiàn)細(xì)胞凋亡;當(dāng)PC12細(xì)胞被轉(zhuǎn)染了JNK上游激酶MEKK1的顯

20、性失活突變體后,NGF撤除誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡可被阻斷23。Jurkat細(xì)胞經(jīng)射線處理后JNK可被激活,出現(xiàn)細(xì)胞凋亡,而當(dāng)細(xì)胞被轉(zhuǎn)染了顯性失活JNK突變體后,射線誘導(dǎo)的凋亡可以被阻斷,同樣,激活的JNK過(guò)度表達(dá)可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡24。以上研究均表明,JNK的激活可誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生凋亡。但是,有些細(xì)胞僅有JNK激活不足以引起細(xì)胞凋亡,IL-1可強(qiáng)烈地激活JNK,但在某些條件下也不引起凋亡,提示JNK激活作用可能具有細(xì)胞和刺激物的特異性。 此外,JNK激活方式的不同也可產(chǎn)生不同的生物學(xué)效應(yīng),射線照射JurkatT細(xì)胞后,JNK被持續(xù)激活,細(xì)胞發(fā)生凋亡;而CD28單抗加PMA處理后,JNK被迅速而短暫的激活,細(xì)胞

21、并不出現(xiàn)凋亡,而是被活化和增殖25。在PC12細(xì)胞中,NGF撤除誘導(dǎo)的凋亡不僅伴有JNK的激活、同時(shí)還伴有ERK活性的降低;ERK的持續(xù)激活可以阻止細(xì)胞凋亡的發(fā)生23。T細(xì)胞的激活需要來(lái)自TCR及CD28的雙重刺激,TCR與配體結(jié)合后可激活ERK,而CD28與配體結(jié)合后可激活JNK,僅有ERK的激活,T細(xì)胞將成為無(wú)反應(yīng)性T細(xì)胞,只有ERK及JNK兩條通路均被激活后,T細(xì)胞才被激活,可發(fā)生增殖,產(chǎn)生IL-226。CD40為B細(xì)胞表面的跨膜糖蛋白,其交聯(lián)在B細(xì)胞的激活、增殖、分化過(guò)程中發(fā)揮著重要的作用,研究表明CD40的交聯(lián)選擇性激活JNK,而不是ERK。因此,B細(xì)胞JNK的激活可促進(jìn)其增殖、分化

22、27,由此可見(jiàn),JNK通路也可以為細(xì)胞增殖提供信號(hào),JNK及ERK兩條信號(hào)通路信號(hào)的整合與協(xié)調(diào)決定著細(xì)胞的最終反應(yīng)。 除此之外,JNK的激活還與病理?xiàng)l件下心肌細(xì)胞的代償性肥大28、細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化29、肥大細(xì)胞脫顆粒、引起速發(fā)型變態(tài)反應(yīng)有關(guān)。 吡啶咪唑類衍生物(SB202190、SB203580)可特異性抑制p38的激活,因此為研究p38在體內(nèi)的作用提供了有力工具。p38可通過(guò)激活一些轉(zhuǎn)錄因子和其它的蛋白酶而產(chǎn)生一定的生物學(xué)效應(yīng)。目前認(rèn)為,p38MAPK信號(hào)通路主要參與應(yīng)激條件下細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)、炎癥反應(yīng)和細(xì)胞凋亡過(guò)程。如:特異性阻斷P38 MAPK通路,可抑制脂多糖誘導(dǎo)的IL-1及TNF的產(chǎn)生30

23、;SB203580可以使TNF誘導(dǎo)的IL-6表達(dá)減少,還可抑制CD28依賴性T細(xì)胞增殖和IL-2表達(dá)。還有學(xué)者報(bào)告,在HIV感染的淋巴細(xì)胞中p38 MAPK活性增高,應(yīng)用特異性抑制劑或p38 MAPK反義寡核苷酸可特異性抑制病毒的復(fù)制31。在腎小球系膜細(xì)胞中,p38 MAPK激活可能參與IL-1誘導(dǎo)的前列腺素和一氧化氮合成調(diào)控32。在B淋巴細(xì)胞和PC12細(xì)胞中,p38 MAPK激活參與細(xì)胞凋亡的調(diào)控,與JNK可能有協(xié)同作用33。研究還發(fā)現(xiàn),谷氨酸與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的NMDA受體結(jié)合后可激活p38 MAPK,導(dǎo)致腦顆粒細(xì)胞發(fā)生凋亡;高滲可激活腎髓質(zhì)小管上皮MDCK細(xì)胞的p38 MAPK通路,從而促進(jìn)

24、betaine(維持細(xì)胞滲透壓的一種溶質(zhì))載體基因的轉(zhuǎn)錄,使細(xì)胞能在高滲環(huán)境中生存并發(fā)揮其功能34。此外,p38 MAPK還可磷酸化MAPKAP-K2和MAPKAPK3,這二者被p38 MAPK磷酸化后激活,繼之可磷酸化HSP27,磷酸化的HSP27可以促進(jìn)細(xì)胞應(yīng)激時(shí)紊亂的肌動(dòng)蛋白修復(fù)。因此,應(yīng)激時(shí)p38 MAPK的激活可促進(jìn)應(yīng)激后損傷細(xì)胞的修復(fù)35。 由于p38 MAPK異構(gòu)體存在和分布具有組織細(xì)胞特異性、其對(duì)底物的作用具有選擇性、加之不同的異構(gòu)體與不    同的上游激酶偶聯(lián),因此,不同的p38 MAPK信號(hào)通路在不同細(xì)胞中介導(dǎo)不同的生物學(xué)效應(yīng)。在Ju

25、rkat細(xì)胞和Hela細(xì)胞,p38的表達(dá)可減輕Fas抗體和紫外線引起的細(xì)胞凋亡,而p38的表達(dá)則可加重相同刺激引起的細(xì)胞凋亡36。另外,p38信號(hào)通路也可與其它MAPKs信號(hào)通路的信息整合,共同決定細(xì)胞的生物學(xué)效應(yīng)。如單純JNK激活可使心肌細(xì)胞發(fā)生肥大,如果JNK和p38兩條通路同時(shí)激活,則可導(dǎo)致細(xì)胞病理反應(yīng)28。在體外培養(yǎng)的SH-SY5Y細(xì)胞,高糖可同時(shí)激活JNK和p38兩條MAPKs通路,誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡;給予神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)因子后,JNK活性降低,而p38活性進(jìn)一步增加,則 可保護(hù)細(xì)胞免于凋亡37。 綜 上所述,并行的MAPKs信號(hào)通路各有特點(diǎn),在生物體可介導(dǎo)多種細(xì)胞生物學(xué)效應(yīng)。但是,隨細(xì)胞類型

26、不同、被激活的MAPKs亞類的不同、刺激因素不同及激活持續(xù)時(shí)間的不同,通過(guò)不同MAPKs亞類間信號(hào)的整合與協(xié)調(diào)可產(chǎn)生不同的、甚至完全相反的生物學(xué)效應(yīng)。因此,深入探討并行的MAPKs信號(hào)通路相互協(xié)調(diào)、相互調(diào)控的機(jī)制,將為生理和病理狀態(tài)下細(xì)胞性狀、功能改變的調(diào)控機(jī)制提供新認(rèn)識(shí)。 參考文獻(xiàn) 1 Cano E,Mahadevan LCParallel signal processing among mammalian MAPKsTIBS,1995,20:117 2 Abe JI,Kusuhara M,Ulevitch RJ et alBig mitogen-activated protein kina

27、se 1(BMK1)is a redox-sensitive kinaseJ Biol Chem,1996,271(28):16586 3 Gupta S,Barrett T,Whitmarsh AJ et alSelective interaction of JNK protein kinase isoforms with transcription factorsEMBO J,1996,15(11):2760 4 Minden A,Lin A,Claret FX et alSelective activation of the JNK signaling cascade and c-Jun

28、 transcriptional activity by the small GTP ases Rac and Cdc42HsCell,1995,81:1147 5 Tournier C,Whitmarsh AJ,Cavanagh J et alMitogen-activated protein kinase 7 is an activator of the c-Jun NH2-terminal kinaseProc Natl Acad Sci USA,1997,94(14):7337 6 Minden A,Lin A,Mcmahon M et alDifferential activatio

29、n of ERK and JNK mitogen-activated protein kinase by Raf-1 and MEKKScience,1994,266:1719 7 Minden A,Lin A,Smeal T et alc-Jun N-terminal phosphorylation correlates with activation of the JNK subgroup but&n bsp;not the ERK subgroup of mitogen-activated protein kinaseMol Cell Biol,1994,14:6683 8 Br

30、ewster JL,De Valoir T,Dwyer NC et alAn osmosensing signal transduction pathway in yeastScience,1993,259:1760 9 Raingeaud J,Whitmarsh AJ,Barrett T et alMKK3 and MKK6 regulated gene expression is mediated by the p38 mitogen-activated protein kinase signal transducion pathwayMol Cell Biol,1996,16(3):12

31、47 10 Jiang Y,Chen CH,LI ZJ et alCharacterization of the structure and function of a new mitogen-activated protein kinase(p38)J Biol Chem,1996,271:17920 11 Li ZJ,Jiang Y,Ulevitch RJ et alThe primary structure of p38:A new member of p38 group of MAP kinaseBiochem Biophys Res Commun,1996,228:334 12 He

32、rskowitz IMAP kinase pathways in yeastFor mating and moreCell,1995,80:187 13 Jelindk T,Catling AD,Reuter CWM et alRas and Raf-1 form a signaling complex withMEK1,but not MEK2Mol Cell Biol,1994,14:8212 14 Schaeffer HJ,Catling AD,Eblen ST et alMP-1:A MEK binding partner that enhences enzymatic activat

33、ion of the MAP kinase cascadeScience,1998,281:1668 15 Whitmarsh AJ,Cavanagh J,Tournier C et alA mammalian  scaffold complex that selectively mediates MAP kinase activationScience,1998,281:1671 16 Bokemeger D,Orokin A,Yan MH et alInduction of mitogen-activated protein kinase phosphorylates 1 by

34、the stress-activated protein kinase signaling pathway but not by extracellular signal-regulated kinase in fibroblastsJ Biol Chem,1996,271:639 17 Whitmarsh AJ,Shore P,Sharrocks AD et alIntegration of MAP kinase signal transduction pathways at the serum response elementScience,1995,269:403 18 Marshall

35、 CJSpecificity of receptor tyrosine kinase signaling transient versus sustained extracellular signal regulated kinase activationCell,1995,80:179 19 Chu YF,Solski P,Khosravi-Far R et alThe mitogen activated protein kinase phosphatase PAC-1,MKP-1,MKP-2 have unique substrate specificities and reduced a

36、ctivity in vivo toward the ERK2 sevenmaker mutationJ Biol Chem,1996,271:6497 20 Groom LA,Sneddon AA,Alessi DR et alDifferential regulation of the MAP,SAP and RKp38 kinase by Pst1,a novel cytosolic dual-specificity phosphataseEMBO J,1996,15(14):3621 21 Alestion of inflammatory cytokine biosynthesisNuture,1994,372:739 31 Cohen PS,Schmidtmayerova H,Dennis J et alThe critical

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