大環(huán)內(nèi)酯類抗生素抗感染、免疫調(diào)節(jié)作用的探討(一)

1、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素抗感染、免疫調(diào)節(jié)作用的探討 一 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素被臨床廣泛作為抗菌藥物使用，但是經(jīng)臨床和實(shí)驗(yàn) 研究說(shuō)明，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素還可通過(guò)影響細(xì)菌毒性因子或下調(diào)致炎 細(xì)胞因子和吞噬細(xì)胞的氧化產(chǎn)物在感染性疾病和免疫性炎癥的治療中 起到調(diào)節(jié)炎癥反響的作用。 例如紅霉素對(duì)治療嚴(yán)重的銀屑病療效很好， 且不引起類固醇導(dǎo)致的皮膚萎縮等不良反響。一種新型大環(huán)內(nèi)酯類抗 生素他克莫司 tacrolimus,FK-506， 其免疫作用比環(huán)孢菌素 ACyA 強(qiáng)數(shù)十倍，臨床可用于器官移植和自身免疫性疾病。 1970年， Itkin 等 1在臨床中觀察發(fā)現(xiàn)紅霉素可明顯改善無(wú)細(xì)菌感染的糖皮質(zhì)激素依 賴型支氣管哮喘患

2、者的氣管功能，緩解咳嗽、咳痰、哮喘等病癥，并 可減輕患者對(duì)糖皮質(zhì)激素的依賴性。 近年來(lái)發(fā)現(xiàn)以紅霉素、 羅紅霉素、 克拉霉素為代表的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素具有抗菌以外的抗感染免疫作用， 能夠抑制多種細(xì)胞因子的表達(dá)和炎癥反響2 6。本文就大環(huán)內(nèi)酯類 抗生素抗感染、免疫調(diào)節(jié)作用的研究進(jìn)展做一綜述。歸納起來(lái)，大環(huán) 內(nèi)酯類抗生素的抗感染、免疫調(diào)節(jié)作用可能與以下幾種機(jī)制有關(guān)。1對(duì)炎癥細(xì)胞的影響體外研究說(shuō)明，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素對(duì)宿主防御反響的主要目標(biāo)是巨噬 細(xì)胞和白細(xì)胞尤其是中性粒細(xì)胞 ，可促進(jìn)巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的 凋亡 7。另一重要靶位是肥大細(xì)胞，羅紅霉素可抑制肥大細(xì)胞釋放 炎癥介質(zhì) 8 。從病理生理角度，炎癥

3、與凋亡之間密切相關(guān)。研究表明，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素通過(guò)誘導(dǎo)炎性細(xì)胞凋亡而產(chǎn)生抗感染作用 9， 其促進(jìn)凋亡的機(jī)制可能與以下一些因素有關(guān)。1.1 鈣離子濃度細(xì)胞內(nèi)游離鈣的存在是某些細(xì)胞發(fā)生凋亡的必要條件10。紅霉素可以促進(jìn)Ca2啲內(nèi)流，這可能與其誘導(dǎo)凋亡的機(jī)制有關(guān) 11。1.2cAMP 細(xì)胞內(nèi) cAMP 水平升高可能促進(jìn)細(xì)胞凋亡。機(jī)制可能由激活PKA cAMP依賴性蛋白激酶A介導(dǎo)的，并需要Ca2啲存在。體外實(shí) 驗(yàn)中，紅霉素可顯著升高中性粒細(xì)胞中的 cAMP 的水平，從而縮短中 性粒細(xì)胞的存活時(shí)間，而PKA的抑制劑可阻斷紅霉素的這種作用12， 因而提示紅霉素促進(jìn)炎性細(xì)胞凋亡的局部機(jī)制可能與細(xì)胞內(nèi) cAMP 水 平升高有關(guān)。1.3iNOS和NOiNOS存在于激活的巨噬細(xì)胞和各型白細(xì)胞中。iNOS在許 多病理過(guò)程中如炎癥反響、腫瘤和自身免疫反響等過(guò)程中得到活化， 產(chǎn)生大量的NO, NO通過(guò)抑制Krebs循環(huán)，線粒體電子傳遞鏈及 DNA 合成，從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，參與中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的 細(xì)胞毒性作用,起到免疫調(diào)節(jié)作用 13。體外研究說(shuō)明,經(jīng)紅霉素和 羅紅霉素處理12h后可抑制LPS誘導(dǎo)的iNOS蛋白過(guò)量表達(dá)和NO的產(chǎn) 生 14, 15。1.4COX-2COX-是前列腺素PG產(chǎn)生的限速酶，其活性與炎性細(xì)胞凋 亡也有密切的關(guān)系。COX-2在受到炎癥因子的刺激后，使酶的表達(dá)顯