無菌凍干制劑車間 東富龍杯 設(shè)計(jì)說明書 2011 讀1

1、2011 Tofflon Cup Competition of Pharmaceutical Engineering Design2011年東富龍杯全國大學(xué)生制藥工程設(shè)計(jì)競賽靜脈滴注用奧美拉唑鈉無菌凍干制劑車間設(shè)計(jì)說明書四川大學(xué)金石團(tuán)隊(duì)隊(duì)長：姚田隊(duì)員：惠麗偉、張秋艷、李婷婷、鐘偉良、賀佳佳指導(dǎo)老師：承強(qiáng)、鐘月華 2011/11/12011年11月目錄第一部分 總論3一、項(xiàng)目概述3二、產(chǎn)品概述3三、設(shè)計(jì)規(guī)模4四、廠區(qū)的選擇4第二部分 工藝概述6一. 稱量7二.配液8三.膠塞清洗滅菌14四.西林瓶洗烘16五. 灌裝19六.凍干20七.鋁蓋清洗滅菌23八.軋蓋24九.噴碼和燈檢26十.包裝貼標(biāo)簽27

2、第三部分 計(jì)算與選型28一、物料衡算28二、熱量衡算30三、設(shè)備選型說明31四、管道選型計(jì)算50五、管道設(shè)計(jì)52第四部分 設(shè)計(jì)概述55一、車間概況55二、車間潔凈級別劃分56三、潔凈廠區(qū)平面布置說明56四、人凈系統(tǒng)60五、物凈系統(tǒng)65六、車間勞動組織與崗位定員65七、建筑設(shè)計(jì)與裝飾材料67第五部分 公用系統(tǒng)73一、制水73（一）水的制備73（二）水的貯存與分配83（三）水的回收與處理86二、空調(diào)系統(tǒng)86三、配電系統(tǒng)96四、冷凍工程96第六部分 安全評價(jià)97附錄101附錄一 重要工藝操作與GMP對照表101附錄二 工藝路線設(shè)計(jì)方案討論表109參考文獻(xiàn)116制圖參考117第一部分 總論一、項(xiàng)目概述

3、1、項(xiàng)目名稱靜脈滴注用奧美拉唑鈉無菌凍干制劑車間工程設(shè)計(jì)2、項(xiàng)目性質(zhì) 新建項(xiàng)目3、項(xiàng)目擬建地區(qū) 成都市4、設(shè)計(jì)依據(jù) （1）2011年東富龍杯全國大學(xué)生制藥工程設(shè)計(jì)競賽任務(wù)書；（2）中國2011版藥品生產(chǎn)管理規(guī)范GMP相關(guān)規(guī)定；（3）潔凈廠房設(shè)計(jì)規(guī)范及醫(yī)藥工程設(shè)計(jì)深度規(guī)定；（4）根據(jù)國家相關(guān)環(huán)境保護(hù)、勞動保護(hù)等法規(guī)；（5）化工建設(shè)項(xiàng)目可行性研究報(bào)告內(nèi)容和深度的規(guī)定。5、設(shè)計(jì)原則 （1）認(rèn)真貫徹執(zhí)行國家基本建設(shè)的各項(xiàng)方針、政策和有關(guān)規(guī)定，執(zhí)行國家及各部委頒發(fā)的現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范。 （2）結(jié)合車間實(shí)際情況，充分利用總廠的資源，選擇技術(shù)先進(jìn)、工藝成熟、切合實(shí)際的設(shè)計(jì)方案。 （3）采用能量的循環(huán)使用和多次利

4、用，行之有效的節(jié)能措施，降低生產(chǎn)成本和投資，力爭達(dá)到國際先進(jìn)水平。 （4）注重環(huán)境保護(hù)，設(shè)計(jì)中選用清潔的生產(chǎn)工藝，確保工藝水的閉路循環(huán)，在生產(chǎn)過程中減少“三廢”排放，同時(shí)采用行之有效的“三廢”治理措施，貫徹執(zhí)行“三廢”治理、“三同時(shí)”的原則。 （5）注重勞動安全和衛(wèi)生，設(shè)計(jì)文件應(yīng)符合國家有關(guān)勞動安全、勞動衛(wèi)生及消防等標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范要求。適度減輕勞動強(qiáng)度，保護(hù)職工身體及健康。二、產(chǎn)品概述奧美拉唑?yàn)橘|(zhì)子泵抑制劑，能特異性地作用于胃粘膜壁細(xì)胞，抑制胃酸分泌，臨床上主要用于治療胃、十二指腸潰瘍、反流性食管炎等。 奧美拉唑有腸溶片劑、腸溶膠囊劑和靜脈滴注劑等劑型產(chǎn)品，注射劑適用于急性胃粘膜病變、消化性潰瘍引

5、起的急性上消化道出血和不適合于口服的重癥患者。 奧美拉唑在水中的溶解度為 0.5 mg/mL，其鈉鹽溶解度顯著增加。奧美拉唑鈉鹽穩(wěn)定性受溶液的pH值、光照、金屬離子、溫度等多種因素的影響。特別是在酸性條件時(shí)，化學(xué)結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，出現(xiàn)聚合和變色現(xiàn)象，因此本品用凍干法制成粉針劑供臨床使用。 奧美拉唑凍干制劑分供靜脈滴注（iv）和供靜脈推注兩種配方。 靜脈滴注每瓶含奧美拉唑鈉42.6mg（相當(dāng)于奧美拉唑40mg），二水合乙二胺四醋酸二鈉1.5mg以及調(diào)節(jié)pH值為10.5-11.0之間的氫氧化鈉適量；附有10ml 專用溶媒，為等滲的滅菌生理鹽水，調(diào)節(jié)pH值為10.5-11.0之間的氫氧化鈉適量。 靜脈推

6、注用的制劑每瓶含奧美拉唑鈉42.6mg，因稀釋劑用量小，推注時(shí)間短而不必加入 EDTA來防止氧化變質(zhì)；附有10ml 專用溶媒，等滲的滅菌生理鹽水內(nèi)含助溶劑聚乙二醇 400和pH 調(diào)節(jié)劑枸櫞酸。 奧美拉唑注射液說明書規(guī)定：本品用溶媒溶解后及時(shí)加入0.9% 氯化鈉注射液100ml 或5% 葡萄糖注射液中稀釋后靜滴，靜注時(shí)間不得少于20min，要求稀釋后在4h 內(nèi)使用完畢。我國藥典規(guī)定葡萄糖注射液pH 值為3.25.5，生產(chǎn)廠家一般控制在4 左右，氯化鈉注射液的pH 值為4.57.0，一般控制在6，因此奧美拉唑在pH 值較高的0.9% 氯化鈉注射液比酸性的5% 葡萄糖輸液中更為穩(wěn)定。為此, 配置輸液

7、時(shí)應(yīng)遵循以下幾點(diǎn)要求：選用pH 值較高的0.9%氯化鈉注射液和溶解好的奧美拉唑注射液來配置輸液最好。0.9% 氯化鈉輸液體積以100ml 為宜，如使用250ml 或500ml 輸液，由于配置后pH 值降低，增加了溶液不穩(wěn)定性，且滴注時(shí)間延長更容易變色。奧美拉唑注射液應(yīng)單獨(dú)使用，配好的輸液不應(yīng)再添加其他藥物。配置奧美拉唑使用的一次性注射器及輸液器應(yīng)單獨(dú)使用，不宜接觸其他藥液。本品輸液應(yīng)現(xiàn)用現(xiàn)配。配置好的輸液應(yīng)在2h 內(nèi)用完。在整個(gè)靜脈滴注過程中應(yīng)注意避光。三、設(shè)計(jì)規(guī)模聯(lián)系我國的基本國情，同時(shí)，考慮到國內(nèi)市場需求和現(xiàn)有技術(shù)的要求，為使項(xiàng)目設(shè)計(jì)具有較強(qiáng)的市場競爭力，計(jì)劃生產(chǎn)規(guī)模為年產(chǎn)2000萬支。包

8、裝規(guī)格為42.6mg/5ml西林瓶，外包形式為10瓶/小盒、10小盒/大盒、10大盒/箱。四、廠區(qū)的選擇廠址的選擇必須根據(jù)擬建項(xiàng)目的技術(shù)經(jīng)濟(jì)要求，結(jié)合建廠地區(qū)的自然特征、運(yùn)輸條件、水源和動力供應(yīng)條件、建筑施工條件以及住宅布置條件等進(jìn)行多方案的技術(shù)經(jīng)濟(jì)比較，選擇一個(gè)能最大限度滿足建設(shè)和生產(chǎn)經(jīng)營要求的、建廠費(fèi)用和經(jīng)營費(fèi)用最省的建廠位置。廠址選擇的原則如下。1. 最近主要原材料供應(yīng)地或成品銷售地區(qū)。2. 有較好的交通運(yùn)輸條件。3. 有充足的水源。4. 最好靠近熱電站以獲得大量蒸汽和電力。5. 靠近城市和已有企業(yè)，以利用城市和原有企業(yè)的各種設(shè)施。6. 處于居民區(qū)下風(fēng)和江河下游。7. 廠址面積與外形應(yīng)適

9、應(yīng)工廠總平面布置，并有發(fā)展余地，一般要求平坦，稍向外傾斜，有一定坡度，以利于雨水排除。8. 盡量不占或少占農(nóng)田。9. 污水達(dá)標(biāo)排放。10. 有適當(dāng)?shù)耐莸囟逊呕蛱盥裆a(chǎn)中產(chǎn)生的廢渣。11. 廠址不受洪水淹沒。12. 地質(zhì)情況要好。第二部分 工藝概述圖2.1 帶控制點(diǎn)的工藝流程圖一. 稱量（一）工藝概述外購原輔料（EDTA-2Na，奧美拉唑鈉，氫氧化鈉）和活性炭，送到生產(chǎn)車間的脫外包室（一般生產(chǎn)區(qū)）。脫除的外包裝可以先集中到廢物間2。對原輔料和活性碳內(nèi)包裝清潔消毒。使用快速滅菌傳遞窗，將原輔料和活性炭連內(nèi)包裝袋分別轉(zhuǎn)移到各自原輔料倉庫室（D級）進(jìn)行分區(qū)存放。從原輔料暫存室各取出一袋原輔料，送至稱量

10、室，在A級層流罩下拆包進(jìn)行稱量。用無菌塑料封口袋盛裝好后送至配液室待用。對于稱量后的還剩有原輔料以及活性炭的內(nèi)包裝袋子可以密封后，再送回原輔料暫存室，待下次使用。做好每次領(lǐng)取原輔料量，使用量和剩余量的記錄。（二）清場每次稱重作業(yè)后，電子秤應(yīng)該用酒精或不銹鋼清潔劑進(jìn)行清潔。潔具存放間拿取器具，打掃稱量室和稱量裝置，廢物經(jīng)傳遞窗傳至廢物暫存室2，并清理出潔凈區(qū)。結(jié)束后再打開房間的過氧化氫發(fā)生器，反應(yīng)一定時(shí)間后，檢測房間的潔凈度，微粒數(shù)，菌數(shù)，使稱量室的潔凈度達(dá)到D級的要求。使用完的潔具經(jīng)潔具清洗室清洗消毒放回潔具存放室待用。稱量以后暫不使用的物料，應(yīng)存放在儲存間備用；設(shè)備、工具、容器應(yīng)清潔、無異物

11、，無前次產(chǎn)品的遺留物；不同物料或者同一種物料的不同處理狀態(tài)應(yīng)有效隔離和標(biāo)識（如已經(jīng)滅菌產(chǎn)品和待滅菌產(chǎn)品的區(qū)分，清潔工具與待清潔工具的區(qū)分等）。 清場完畢，做好清場記錄，標(biāo)識清場合格證，離開潔凈區(qū)。（三）風(fēng)險(xiǎn)分析和控制表2.1 稱量過程的風(fēng)險(xiǎn)分析和控制序號風(fēng)險(xiǎn)對策1稱量物料多為固體粉末，灰塵的擴(kuò)散安裝捕塵罩，空氣單向流2稱量內(nèi)部粉塵對相鄰潔凈室的污染稱量室設(shè)置與相鄰區(qū)設(shè)置負(fù)壓，減少彼此空氣擴(kuò)散3外界空氣污染物對稱量室稱量室壓差高于外部空氣，D級潔凈級別4稱量臺對氣流的阻斷引起灰塵反撲，交叉污染垂直單向氣流，操作人員位置和氣流，確保人員不阻礙氣流方向，回風(fēng)與排風(fēng)閥自動互鎖5稱量室的送風(fēng)多相鄰，氣流

12、橫吹時(shí)交叉污染用單獨(dú)的稱量隔間，或者稱量箱6物料用后放回，批與批之間物料交叉污染保證本批的使用符合規(guī)范，用后密封，做好記錄同時(shí)對稱量間和電子天平做好清潔，保證無相關(guān)物品殘留7人為的稱量錯(cuò)誤兩人工作，一人稱量一人審核，做好文件記錄8電子天平的準(zhǔn)確和可靠性定期進(jìn)行保養(yǎng)和檢查校驗(yàn)，另一臺天平進(jìn)行審核9人員走動破壞氣流，底層灰塵起揚(yáng)工作人員盡量按隔間的順序依次稱取原輔料，減少在潔凈區(qū)的不必要走動，進(jìn)入稱量室，開啟層流至少30 分鐘 10電子天平出現(xiàn)故障，或者稱量錯(cuò)誤日常稱量前半小時(shí)，接通電子天平的電源，進(jìn)行預(yù)熱和檢查。出現(xiàn)故障換用備用的天平11同批物料之間相互擴(kuò)撒，人員重復(fù)稱量操作等導(dǎo)致交叉污染稱量時(shí)

13、采用在稱量罩或者稱量隔間內(nèi)進(jìn)行操作，人員可以按照從輔料到原料的順序進(jìn)行稱量（四）驗(yàn)證1.稱量環(huán)境的潔凈無菌度是否符合D級工作臺的要求，以及壓差控制需要核查和校驗(yàn)。2.稱量電子天平準(zhǔn)確性，可靠性和穩(wěn)定性的驗(yàn)證，以及使用壽命期驗(yàn)證。3.在稱量復(fù)核對前，進(jìn)行計(jì)量的校正，各稱量隔間需要兩個(gè)人。一人稱取，另一個(gè)校對審核。【第一百一十六條 配制的每一物料及其重量或體積應(yīng)當(dāng)由他人獨(dú)立進(jìn)行復(fù)核，并有復(fù)核記錄】4.物料應(yīng)稱量于清潔的容器（無菌塑料呼吸袋）中， 其無菌性和可靠性需要驗(yàn)證。5.所有裝置包括送風(fēng)管道口和捕塵裝置的潔凈度需要考慮。6.原輔料暫存室對稱量隔間的對應(yīng)和標(biāo)識記錄。7.稱量順序?qū)徊嫖廴境潭鹊挠?/p>

14、響需要驗(yàn)證。（五）設(shè)備的維修，更換和保養(yǎng)查找電子天平和傳遞窗的使用壽命，在使用期限的后期（一周左右），更換新的電子天平。對于使用中期壞掉的電子天平應(yīng)暫時(shí)拿離生產(chǎn)潔凈區(qū)，檢測其可用性與否，進(jìn)行維修。另外再在稱量室放入已經(jīng)驗(yàn)證合格且經(jīng)清潔滅菌過的天平。同時(shí)在稱量開始前半小時(shí)開啟電子天平進(jìn)行預(yù)熱。二.配液（假設(shè)原輔料能夠順利較快的在15.C溫度的注射用水中溶解完全）（一）工藝概述領(lǐng)取稱量好的物料。檢查過濾器完整性。合格后，向濃配罐注冷卻無菌注射用水。添加稱量好的輔料EDTA-2Na（在C級層流空氣罩下操作）。攪拌溶解，再加入活性炭，再次攪拌15min，過濾液澄清5min后，用氮?dú)鈱馀湟航?jīng)過濾器壓入

15、稀配罐。檢查濾液質(zhì)量和過濾器完整性。合格后，將濃配藥液全部壓入稀配罐，不合格則回流重調(diào)節(jié)。檢查稀配后除菌過濾器的完整性，合格后加入奧美拉唑鈉并注水稀配。攪拌溶解后，調(diào)pH，過濾，檢查藥液成分含量和含菌量，合格則全部打入儲罐，不合適需視情況回流進(jìn)行調(diào)整。（二）設(shè)備的在線清洗和滅菌待濃配結(jié)束，先用純化水沖洗回流管路10分鐘，再打堿300L（2%）再反沖鈦棒5次，用壓縮空氣壓干凈，再用鹽酸中和后，再打水300L，在線蒸汽滅菌，121，30min，然后進(jìn)行氮?dú)獗? 稀配結(jié)束后打開相應(yīng)閥門進(jìn)行同樣清洗滅菌操作。做好用水量用水時(shí)間記錄。（三）清場1.整理配液間的雜物，確認(rèn)設(shè)備內(nèi)、生產(chǎn)線、生產(chǎn)區(qū)無上次生產(chǎn)

16、遺留物，無與生產(chǎn)無關(guān)的雜品。濃配以后暫不使用的物料器具，應(yīng)存放在C級器具存放室暫存或者拿到廢物間2，設(shè)備、工具、容器應(yīng)清潔、無異物，無前次產(chǎn)品的遺留物。2.從潔具清洗室取出潔具，經(jīng)滅菌傳遞窗傳入配液室，對配液間進(jìn)行清掃。清掃完畢，按要求對區(qū)域進(jìn)行滅菌：對區(qū)域內(nèi)設(shè)備、設(shè)施表面進(jìn)行酒精擦拭，包括層流罩、pH 計(jì)、器具盒等所有不能滅菌的物品。3.打開過氧化氫發(fā)生器，對房間對區(qū)域的頂、墻、地進(jìn)行消毒進(jìn)行氣體消毒。4.清場結(jié)束，做好清場記錄以及設(shè)備的標(biāo)識，標(biāo)識清場合格證，離開潔凈區(qū)?！镜诎耸鍡l已清潔的生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)當(dāng)在清潔、干燥的條件下存放】（四）風(fēng)險(xiǎn)分析和控制表2.2 配液過程的風(fēng)險(xiǎn)分析和控制序號風(fēng)險(xiǎn)對

17、策1配置過程中奧美拉唑鈉主藥或其它成分結(jié)晶析出在過濾后設(shè)置兩個(gè)儲罐實(shí)現(xiàn)藥液在罐中的循環(huán)，保持罐內(nèi)藥液始終處于湍流狀態(tài)，實(shí)現(xiàn)動態(tài)的溶解平衡2罐內(nèi)溶液體積變化時(shí)，進(jìn)入罐內(nèi)的空氣造成污染用前先檢查管道的連接密封，加料口在加料后應(yīng)該進(jìn)行密封，盡量選用無菌氮?dú)庾鳛閯恿υ?藥液的定量可能會產(chǎn)生較大的誤差審核和校驗(yàn)磅秤的讀數(shù)，準(zhǔn)確性和可靠性。保持氮?dú)夂头Q量加料的清潔，避免加料加到罐外4濃配罐和稀配罐單獨(dú)清洗，與后批藥液的交叉污染清洗系統(tǒng)和配液輸送管道采用分別進(jìn)水和排水管道5過濾器在使用中出現(xiàn)堵塞或者破膜，溶液過濾時(shí)，缺乏過濾器，過濾器完整性不當(dāng)，或過濾參數(shù)不當(dāng)（壓力、過濾器表征等）造成產(chǎn)品未過濾除菌使用前選

18、擇和檢查合適的過濾系統(tǒng)和它的過濾能力，審核配各原輔料的微生物生物負(fù)荷。使用前后均對過濾器進(jìn)行完整性檢測，保證在過濾中濾膜正常6未能清潔整個(gè)內(nèi)表面，不當(dāng)?shù)那鍧嵰?guī)程，未遵循清潔順序，導(dǎo)致設(shè)備污染，交叉污染清潔工藝完成后進(jìn)行目檢，批準(zhǔn)清潔方法，進(jìn)行周期性清潔監(jiān)測，記錄并在工藝結(jié)束時(shí)審核工藝參數(shù)。同時(shí)，根據(jù)規(guī)程記錄關(guān)鍵參數(shù)待清潔設(shè)備標(biāo)識。7生產(chǎn)后清潔前時(shí)間設(shè)備未清潔，產(chǎn)品殘留于設(shè)備，或者設(shè)備清潔后滅菌前時(shí)間設(shè)備未能在所建立時(shí)間前進(jìn)行滅菌造成設(shè)備潮濕，微生物滋生生產(chǎn)后即清洗滅菌，在批生產(chǎn)開始前檢查清潔滅菌狀態(tài)和設(shè)備標(biāo)識狀態(tài)8配料罐內(nèi)加入原料時(shí)，原料暴露于非控制區(qū)，規(guī)程不當(dāng)或未遵循順序，加入量與所建立量不

19、同，導(dǎo)致顆?；蛭⑸镂廴救芤?，配方不當(dāng)，C級環(huán)境受破壞配料罐區(qū)的HVAC 關(guān)鍵參數(shù)的控制系統(tǒng)，進(jìn)行周期性再驗(yàn)證。顆粒及微生物監(jiān)測。上料操作由控制系統(tǒng)控制，在批記錄中記錄步驟及關(guān)鍵參數(shù)9溶液制備時(shí)，不當(dāng)?shù)牟僮鲄?shù)（時(shí)間、攪拌速度、溫度、pH 值等）造成成品不符合質(zhì)量參數(shù)建立從小試到中試放大的合理數(shù)據(jù)設(shè)計(jì)10配液罐清洗后水分未趕盡，導(dǎo)致微生物滋生在線清洗滅菌后，用無菌熱風(fēng)（夾套加熱壓縮空氣）將其吹干凈（五） 驗(yàn)證1.在配液過程中，檢測手段以及儀表裝置等（包括含量測定，pH測定，無菌檢測）的可靠性。2.配料系統(tǒng)在設(shè)備驗(yàn)證和工藝驗(yàn)證中應(yīng)關(guān)注：攪拌速度，可考慮轉(zhuǎn)速可控、確保藥品在規(guī)定時(shí)間內(nèi)溶解等；溫控情

20、況，升、降溫速度可控，具有加熱和保溫功能 ，使物料處于最佳溫度；計(jì)量校驗(yàn)，定容準(zhǔn)確；稱重校準(zhǔn)，投料準(zhǔn)確無誤；自旋轉(zhuǎn)清洗，應(yīng)確保清潔徹底，無死角；夾套（通入蒸汽或冷卻水）；機(jī)械密封，可靠，確保無污染；容器保溫材料：采用耐高溫、抗老化、無脫落材料；產(chǎn)品混合均勻性。3.對于清潔和滅菌方法的驗(yàn)證。制定清潔規(guī)程，規(guī)定清潔步驟和時(shí)間，確認(rèn)清潔方法經(jīng)過批準(zhǔn)并且培訓(xùn)到位，確認(rèn)清潔方法能夠清潔整個(gè)內(nèi)表面，驗(yàn)證清潔方法，建立設(shè)備待清潔的最長時(shí)間（清潔驗(yàn)證），建立已清潔設(shè)備的清潔有效期，驗(yàn)證HVAC 控制系統(tǒng)，確認(rèn)維護(hù)項(xiàng)目到位，儀表校準(zhǔn)，確認(rèn)警報(bào)激活，確認(rèn)控制系統(tǒng)的正確運(yùn)行，驗(yàn)證生產(chǎn)工藝，確認(rèn)設(shè)備基本操作（上料、加

21、熱、冷卻等），工藝參數(shù)的適當(dāng)控制與記錄。確認(rèn)過濾器使用規(guī)程到位，并進(jìn)行過濾器完整性測試。確認(rèn)排氣過濾器使用規(guī)程到位，建立并驗(yàn)證每種溶液的最長保留時(shí)間。【第一百四十三條清潔方法應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗(yàn)證，證實(shí)其清潔的效果，以有效防止污染和交叉污染。清潔驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)綜合考慮設(shè)備使用情況、所使用的清潔劑和消毒劑、取樣方法和位置以及相應(yīng)的取樣回收率、殘留物的性質(zhì)和限度、殘留物檢驗(yàn)方法的靈敏度等因素】4.應(yīng)有二人（操作及復(fù)核）檢查、監(jiān)測、復(fù)核確認(rèn)將事先稱量好一個(gè)批原輔料的投料，以及特定參數(shù)、方法和某一時(shí)間下的數(shù)據(jù)（如，溫度、攪拌時(shí)間、攪拌器旋轉(zhuǎn)、壓力、反應(yīng)時(shí)間、取樣和測量值（如pH 或密度）是否符合要求。5.用于無菌制劑

22、生產(chǎn)和設(shè)備、容器以及最終容器的最終沖淋用的注射用水，應(yīng)通過在注射用水的制水站和取水點(diǎn)的檢測來來證明注射用水符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。罐中注射用水內(nèi)毒素的快速檢測結(jié)果應(yīng)滿足細(xì)菌內(nèi)毒素殘留限度0.25EU/ml。6.進(jìn)行鈦過濾器和微孔濾膜過濾器的過濾能力和完整性的驗(yàn)證試驗(yàn)。（六）維修保養(yǎng)1.維護(hù)罐子上所接管道儀表管件的可靠性能和正確性。2.過濾膜的更換。一般情況下，除菌過濾器的使用時(shí)間不應(yīng)超過一個(gè)工作日。因此批生產(chǎn)之后需更換濾膜，對于要被替換的過濾膜，應(yīng)該用無菌薄膜包裹過濾器接口，送到換濾膜室，在A級層流罩下更換組裝。（七）過濾器的拆換和安裝1.在A級層流下拆除過濾器，在配液室對容器和部件可以人工潔凈和清洗，

23、用滅菌柜滅菌或者在線滅菌。最后在A 級空氣潔凈度的保護(hù)下，小心地進(jìn)行無菌組裝。 2.過濾器的安裝（1）在層流下操作，雙手佩戴滅菌手套，進(jìn)行消毒后，始終應(yīng)在設(shè)備/器具受氣流保護(hù)的開口面下方操作；可能條件下，使用鑷子或其他器具（最好使用小工具和儀器，避免破壞層流）；滅菌后，在A 級區(qū)、層流下將過濾器與容器口相連；先將傳輸（處理）過程中物件的接觸點(diǎn)消毒，然后再放入在層流中；松開化學(xué)指示條，移去，查看是否變色；（2）準(zhǔn)備安裝密封（打開密封的包裝），從容器連接處拿起滅菌紙；過濾器底座放好密封圈（打開無菌包裝，取出密封圈）；過濾器放置于密封圈上方-用安全夾關(guān)閉（三爪夾）；（3）觀察記錄過濾壓力和過濾所需的

24、時(shí)間（4）隨后，從接收罐拆除除菌過濾器：過濾結(jié)束時(shí)，關(guān)閉接收罐上的閥門，應(yīng)當(dāng)盡快將過濾器移出滅菌器，防止腔體內(nèi)熱空氣對過濾器的潛在氧化傷害將過濾器從連接C 級區(qū)的管路上拆除，包括密封圈，用經(jīng)滅菌的薄膜覆蓋表面，送到換膜室清洗滅菌（濕熱滅菌法，溫度130-135.C）并再次進(jìn)行完整性測。3.過濾器的在線清洗滅菌和安裝：在線蒸汽滅菌：在線蒸汽滅菌是對裝配在濾殼中的過濾器在蒸汽壓力為12 bar 的條件下，進(jìn)行通蒸汽滅菌的方法。在過濾器的上游和下游均應(yīng)安裝壓力表，并在滅菌過程中監(jiān)控和調(diào)節(jié)壓差；為防止損壞潤濕的過濾器，蒸汽應(yīng)當(dāng)從正向在低壓下被導(dǎo)入，并應(yīng)在液體被蒸發(fā)后再逐漸升高溫度?？梢圆捎迷谕ㄕ羝?，

25、打開過濾器上游排氣閥和濾殼的排水口的操作方法，達(dá)到用蒸汽加熱過濾器并蒸發(fā)掉潤濕液體的作用；在冷卻階段，需要引入空氣或者其它適當(dāng)?shù)臍怏w以保持過濾器的正壓狀態(tài)；通氣冷卻比液體冷卻更好。過濾器在線清洗和滅菌具體步驟為：圖2.2 過濾器在線清洗滅菌操作流程圖吹氣安裝快速冷卻蒸汽滅菌完整性測試系統(tǒng)潤濕（1）安裝1）化水或注射用水濕潤過濾芯的“O”型圈，然后將要進(jìn)行完整性測試和在線蒸汽滅菌的濾芯安裝于過濾套筒中；2）濾器進(jìn)口連接一個(gè)1.5 英寸三通，并使該三通的支路面向操作者；3）器出口處連接一個(gè)1.5 英寸三通，并使該三通的支路垂直向上；在此三通上再連接一個(gè)3/4 英寸的快接頭，該快接頭呈450 角向下

26、；4）濾器頂部連接一個(gè)衛(wèi)生級壓力表；5）過濾器出口處連接另一個(gè)衛(wèi)生級壓力表（確認(rèn)此時(shí)壓力表讀數(shù)為零）；6）濾器進(jìn)口處三通上連接一個(gè)閥門（進(jìn)氣閥），并使該閥門的手柄與垂直方向呈45。 角；7）濾器出口處三通上連接一個(gè)閥門（下游排水閥），并使該閥門的手柄與垂直方向呈45。角，這樣當(dāng)該閥門開啟時(shí)，冷凝水更夠方便排出；8）濾器進(jìn)口處的三通的下端再連接一個(gè)閥門，使該閥門的手柄與垂直方向呈45。角，這樣當(dāng)該閥門開啟時(shí)方便排出冷凝水；9）壓管一端連接到壓縮氣源上（壓縮空氣或氮?dú)猓?；另一端連接到壓力罐的出口；10）1.5 英寸快接頭的軟管接頭連接到過濾器下游出口，將其另一頭放入容器中。（2）系統(tǒng)潤濕1）壓力罐

27、中加入4 升純化水或注射用水；2）壓力罐頂蓋，打開其排氣閥；3）過濾系統(tǒng)全部閥門，確認(rèn)全部的連接是安全的，如果安裝有壓力調(diào)節(jié)器將壓力調(diào)節(jié)到最小；確認(rèn)壓力罐靠近過濾器套筒，以便能同時(shí)操作壓力調(diào)節(jié)器和過濾系統(tǒng)排放閥；4）開啟下列閥門： 壓力罐出口閥和排氣閥，料液出口閥門，氣體進(jìn)口閥門壓縮氣體主閥門，套筒排氣閥；5） 壓力罐排氣閥，緩慢調(diào)節(jié)壓調(diào)節(jié)器，使壓力增加到0.3bar，并保持壓力；6）全部空氣從過濾器套筒排氣閥排盡后，會有一股穩(wěn)定水流從套筒排氣口排出，此時(shí)關(guān)閉該閥。當(dāng)所有上游液體通過過濾器后，過濾器下游1/4 英寸軟管處將停止排水。（3）完整性測試按照完整性測試步驟對過濾芯進(jìn)行完整性測試，并將

28、結(jié)果記錄。（4）吹氣1）壓縮氣體主閥門，開啟壓力罐排氣閥；2）出口處軟管，放置一容器以便收集殘余水；3）套筒排氣閥、套筒排水閥，直到水流成滴；4）下列閥門狀態(tài)：壓力罐出口閥門開啟，氣體進(jìn)口閥門開啟，蒸汽進(jìn)口閥門開啟，料液出口閥門關(guān)閉，套筒排氣閥門開啟，套筒排水閥門開啟，下游排水閥門關(guān)閉；5）壓力罐排氣閥，開啟壓縮空氣源主閥門；6）壓力調(diào)節(jié)器，使壓力達(dá)到0.3 bar；7）筒排水閥無水排出后，關(guān)閉套筒排氣閥和套筒排水閥；8）氣體壓力，使其高于過濾芯實(shí)際泡點(diǎn)壓力的1-1.3 bar，這樣可以盡可能排出過濾芯膜孔中的水份，開始時(shí)可以看到壓差較大，但濾芯干燥后，壓差可降到小于0.3bar；9）差降到小

29、于0.3bar 時(shí)，過濾芯中的水分已經(jīng)被吹排適當(dāng)。關(guān)閉壓縮空氣氣源，開啟套筒排水閥，確認(rèn)壓力表已回零，拆除氣體管線，關(guān)閉該閥門。（5）蒸汽滅菌1）將套筒備件放置于靠近蒸汽管線處；2）連接蒸汽管線到過濾系統(tǒng)之前，請小心排盡蒸汽管線中的冷凝水；3）認(rèn)閥門處于下列狀態(tài)：氣體進(jìn)口閥門關(guān)閉，蒸汽進(jìn)口閥門關(guān)閉，料液出口閥門關(guān)閉，套筒排空閥門開啟，套筒排放閥門開啟，下游排水閥門開啟；4）如果需要進(jìn)行快速冷卻，請?jiān)谥鳉庠撮y門上連接壓力調(diào)節(jié)器；5）連接氣管的一端到壓力調(diào)節(jié)器，另一端連接到過濾器的進(jìn)氣口；6）用壓力調(diào)節(jié)器將壓力調(diào)節(jié)到零；戴好隔熱手套；7）開啟主氣源閥門并設(shè)定壓力調(diào)節(jié)器壓力為1.7bar，然后關(guān)閉主

30、氣源閥門；8）確認(rèn)氣體和蒸汽閥門處于關(guān)閉狀態(tài)，戴好隔熱手套，將蒸汽管路連到套筒蒸汽進(jìn)口處；9）確認(rèn)蒸汽（或蒸汽發(fā)生器）壓力在1.3-2.7bar；10）完全開啟主蒸汽閥門，稍微開啟蒸汽進(jìn)口閥門，保持進(jìn)口蒸汽壓力至0.2bar；11）當(dāng)最初的冷凝水從套筒的排水閥排除后，部分地（一半）關(guān)閉套筒排水閥；12）當(dāng)有一小股蒸汽從套筒排氣口排出后，將其幾乎關(guān)閉。（留一小股蒸汽：指蒸汽從閥門沖出約6 英寸，15cm），檢查上下游壓差，不得大于0.3bar；確認(rèn)過濾芯承受的壓差不得超過產(chǎn)品保證書的推薦值；13）逐漸關(guān)閉下游排水閥，可以看到一小股蒸汽從該閥門處排出，觀察進(jìn)口壓力和壓差，確認(rèn)其值在產(chǎn)品保證書的推薦

31、范圍內(nèi)；14）開啟蒸汽進(jìn)口閥門并控制其壓力為0.7bar，調(diào)節(jié)套筒排氣閥、套筒排水閥和下游排水閥，直到這幾處閥門均有一小股蒸汽排出；15）開啟蒸汽進(jìn)口閥門并控制其壓力達(dá)到要求值，必要時(shí)重新調(diào)節(jié)套筒排氣閥、排水閥和下游排水閥，直到該幾處閥門均有一小股蒸汽排出；16）一旦進(jìn)口和出口的壓力表均達(dá)到設(shè)定的蒸汽壓，記錄時(shí)間。（6）快速冷卻1）滅菌后，關(guān)閉主蒸汽閥門；2）開啟氣體進(jìn)口閥門；3）系統(tǒng)壓差，最初保持小于小于0.3bar 的壓差非常重要；4）縮空氣吹掃系統(tǒng)直至冷卻至室溫；5）出口排放閥門；6）套筒排空和排放閥門；7）壓縮氣體主閥門和氣體進(jìn)口閥門；8）壓力調(diào)節(jié)器；9）處于一定的壓力下。三.膠塞清洗

32、滅菌（一）工藝概述購買丁基膠塞（膠塞本身不很臟，避免脫除內(nèi)包裝后在C級環(huán)境下，對環(huán)境的破壞，耐高溫可隧道烘箱滅菌，同時(shí)購買時(shí)需要考慮跟西林瓶的匹配和密封性）。在膠塞拆外包室（一般生產(chǎn)區(qū)級）拆除最外層包裝，同時(shí)對裝膠塞的內(nèi)包裝的表面進(jìn)行清潔，用傳遞窗將其運(yùn)送到膠塞暫存室（C級）。按順序放置膠塞暫存室，存放時(shí)間不超過2小時(shí)。從膠塞暫存室（C級區(qū)）取出送至膠塞清洗滅菌室（C級），拆除內(nèi)包裝，將膠塞直接傾倒入膠塞清洗滅菌一體化設(shè)備，進(jìn)行清洗滅菌。用備用的無菌塑料呼吸袋盛裝，人工送盛裝無菌膠塞的呼吸袋到灌裝機(jī)旁待用。（二）設(shè)備在線清洗滅菌系統(tǒng)每批操作完成，打開機(jī)器的自動CIP系統(tǒng)，導(dǎo)入純化水和清洗用注射

33、用水，清除機(jī)器內(nèi)殘留的顆粒和污染物，經(jīng)污水流出管道導(dǎo)出潔凈室，避免引起交叉污染。清潔結(jié)束，打開設(shè)備SIP滅菌系統(tǒng)，導(dǎo)入高壓蒸汽，對設(shè)備內(nèi)部進(jìn)行高壓濕熱蒸汽滅菌干燥工藝。（三） 清場完成批生產(chǎn)工作之后，從潔具房間拿取潔具，打掃膠塞清洗滅菌室，清除房間的閑雜無關(guān)用品（包括廢棄不用的膠塞以及內(nèi)包裝袋），從廢物傳遞窗傳到廢物暫存間2，然后送離潔凈區(qū)。結(jié)束之后再直接放置過氧化氫發(fā)生器，換風(fēng)，反應(yīng)時(shí)間一定時(shí)間，檢測房間的潔凈度，微粒數(shù)，菌數(shù)，使?jié)M足C級的潔凈背景要求。將潔具送至潔具清洗室，進(jìn)行清潔滅菌后再送入潔具存放室保存，供下次使用。 做好清場記錄，標(biāo)識“已清場”，離開操作區(qū)。（四）風(fēng)險(xiǎn)分析及控制表2.

34、3 膠塞清洗滅菌過程的風(fēng)險(xiǎn)分析及控制序號風(fēng)險(xiǎn)對策1膠塞從一般生產(chǎn)區(qū)傳送到C級區(qū)，不經(jīng)處理對C級潔凈環(huán)境造成破壞用快速滅菌傳遞窗2清洗順序和清洗參數(shù)的不恰當(dāng)，膠塞清潔不足，內(nèi)毒素水平不當(dāng)，交叉污染對所建立的清洗參數(shù)和順序進(jìn)行驗(yàn)證，應(yīng)使能清洗滅菌的范圍大于實(shí)際所需的。已建立的參數(shù)順序不當(dāng)?shù)男枰皶r(shí)變更和調(diào)整3膠塞在A級垂直層流人工接收，人的參與對于垂直流空氣的破壞，造成環(huán)境中塵埃的回流，對A級層流罩氣流的破壞出塞口進(jìn)行A級層流保護(hù)，采用自動出料到無菌呼吸袋中，人并不接觸膠塞。4膠塞傳送過程中人為操作運(yùn)動對于潔凈室氣流的影響采用設(shè)備控制操作參數(shù)，設(shè)備出現(xiàn)失靈時(shí)才換用工作人員調(diào)控參數(shù)。同時(shí)人員在潔凈室

35、能盡可能少的動作，如需動時(shí)，需要緩慢和勻速5接觸且盛裝膠塞的無菌塑料呼吸袋無菌程度有限，或意外染菌對購買的無菌呼吸袋的無菌性需要做驗(yàn)證檢查6在潔凈室存放時(shí)間過長造成長菌對無菌呼吸袋的存放保質(zhì)期要驗(yàn)證和檢查，保證使用的無菌呼吸袋在無菌有效期內(nèi)7清洗滅菌時(shí)，意外打開非滅菌門導(dǎo)致滅菌區(qū)污染，或者在接收滅菌好的膠塞時(shí)，袋子意外脫落造成膠塞傾灑地上污染清洗時(shí)工作人員應(yīng)認(rèn)真監(jiān)控設(shè)備的狀態(tài)。對于意外灑落地上的膠塞需及時(shí)清理出潔凈區(qū)。為保證量的夠用，投料量應(yīng)大于實(shí)際使用的量8清洗滅菌時(shí)，不潔凈空氣在滅菌過程中進(jìn)入滅菌桶；或者滅菌桶中空氣未排出；或者接收滅菌好的膠塞時(shí)，非滅菌門開啟時(shí)，打開滅菌門，滅菌區(qū)污染；或

36、者滅菌溫度不當(dāng)，溫度波動大于預(yù)期值而未能滅菌；或者滅菌壓力不當(dāng)，未達(dá)到純蒸汽環(huán)境；或者滅菌時(shí)間不當(dāng)或未能滅菌導(dǎo)致產(chǎn)品污染建立合適的滅菌工藝，監(jiān)控設(shè)備的運(yùn)行狀態(tài)，對于設(shè)備操作中出現(xiàn)的此類意外時(shí)，應(yīng)維修設(shè)備或換用備用的設(shè)備重新對膠塞進(jìn)行清洗滅菌9干燥中，參數(shù)（溫度、真空 ）不當(dāng)，被滅菌物件上水冷凝或殘留潮氣不能完全去除導(dǎo)致，微生物滋生對干燥的工藝參數(shù)進(jìn)行驗(yàn)證，同時(shí)對滅菌干燥出來的膠塞進(jìn)行抽樣的無菌檢查10上批產(chǎn)品對本批產(chǎn)品的交叉污染批生產(chǎn)完成后，對設(shè)備進(jìn)行清洗滅菌，更換超聲波清洗用水，同時(shí)對清場時(shí)設(shè)備本身的清洗無菌狀態(tài)進(jìn)行記錄和檢查。也可采用采用單向進(jìn)出料裝置11內(nèi)包裝清潔時(shí)所用的干凈抹布本身帶來

37、的污染用完之后及時(shí)清洗抹布，并進(jìn)行干燥和消毒滅菌。此外，內(nèi)包裝經(jīng)滅菌傳遞窗傳入可以有效減小抹布帶來的污染12設(shè)備運(yùn)行中出現(xiàn)故障使用的設(shè)備應(yīng)每半年校驗(yàn)一次關(guān)鍵參數(shù)傳感器，如溫度傳感器，至少每年進(jìn)行一次滅菌設(shè)備再確認(rèn)。另外可以在生產(chǎn)每個(gè)批次前進(jìn)行真空完整性測試，門互鎖。安裝控制系統(tǒng)，警報(bào)激活，關(guān)鍵點(diǎn)上安裝溫度探頭。滅菌桶中安裝壓力探頭13潔凈膠塞在向灌裝機(jī)內(nèi)轉(zhuǎn)移的過程中，容易受到污染采用無縫接口的形式向灌裝機(jī)內(nèi)傾倒，避免了潔凈膠塞與周圍環(huán)境接觸的機(jī)會（五）驗(yàn)證1.對膠塞清洗滅菌工藝的驗(yàn)證。確認(rèn)清洗順序的正確操作，工藝參數(shù)的恰當(dāng)調(diào)節(jié)，警報(bào)激活，控制系統(tǒng)的邏輯安全；確認(rèn)清潔程序降低內(nèi)毒素的效果；確認(rèn)互

38、鎖性能，真空系統(tǒng)的適當(dāng)性能；確認(rèn)溫度探頭的校準(zhǔn)，調(diào)節(jié)滅菌溫度及激活警報(bào)的控制系統(tǒng)的正確性能；通過熱圖分析確認(rèn)滅菌柜的冷點(diǎn)，確認(rèn)滅菌工藝效率；確認(rèn)壓力探頭的校準(zhǔn)，調(diào)節(jié)滅菌壓力及激活警報(bào)的控制系統(tǒng)的正確性能；確認(rèn)計(jì)時(shí)器的校準(zhǔn)，調(diào)節(jié)滅菌時(shí)間及激活警報(bào)的控制系統(tǒng)的正確性能；確認(rèn)調(diào)節(jié)干燥參數(shù)及激活警報(bào)的控制系統(tǒng)的正確性能。2.對于無菌塑料呼吸袋無菌性和無菌使用期限的驗(yàn)證。3.剛購買的膠塞應(yīng)根據(jù)指令領(lǐng)取并檢查其是否有檢驗(yàn)合格證，同時(shí)檢查膠塞是否有破損，厚薄不均等現(xiàn)象，應(yīng)揀出堆放在指定位置。膠塞使用前應(yīng)檢查其可見異物，合格后方可使用，隨機(jī)取膠塞樣品檢測其是否無菌合格。4.確認(rèn)設(shè)備單向進(jìn)出口的自動性和設(shè)備狀態(tài)

39、校準(zhǔn)。5.對于設(shè)備內(nèi)部本身的清潔滅菌工藝的驗(yàn)證。以減少交叉污染。6.對C級潔凈環(huán)境和A級層流背景的驗(yàn)證。7.對膠塞暫存的有效期限內(nèi)無菌性的驗(yàn)證。（六）設(shè)備的維修及保養(yǎng)如果膠塞清洗滅菌一體化設(shè)備出現(xiàn)故障應(yīng)及時(shí)進(jìn)行維修，但考慮這種可能性較小，選用的膠塞清洗滅菌一體化設(shè)備的生產(chǎn)能力較大，以及批與批之間膠塞清洗間隔的時(shí)間較長，同時(shí)為避免設(shè)備閑置帶來的一系列問題，我們設(shè)置一臺清洗滅菌設(shè)備，出現(xiàn)故障時(shí)及時(shí)原地維修作業(yè)。定期（比如每半月一次），將設(shè)備保養(yǎng)用的黃油（A級區(qū)用的黃油需經(jīng)無菌處理后才能使用）等送入膠塞清洗間，對清洗滅菌一體化的設(shè)備進(jìn)行保養(yǎng)。四.西林瓶洗烘（一）工藝概述大批量購買西林瓶。（需注意西林

40、瓶和膠塞的匹配），用小推車運(yùn)至西林瓶脫外包室（一般生產(chǎn)區(qū)）脫除脫外層包裝，并對內(nèi)包裝進(jìn)行清潔。用滅菌傳遞窗將西林瓶傳到暫存室，經(jīng)傳送帶送入至西林瓶洗烘室（D級）。打開內(nèi)包裝，直接將物料倒入洗瓶機(jī)進(jìn)料口。內(nèi)包裝袋經(jīng)暫存室和脫外包室依次拿出。打開洗烘設(shè)備，機(jī)器自動運(yùn)轉(zhuǎn)，先用純化水清洗，再用注射用水進(jìn)行最終的沖洗，然后用除菌過濾后的壓縮空氣進(jìn)行干燥、滅菌除熱原。滅菌好的瓶子經(jīng)有A級層流罩的傳送帶傳送到達(dá)灌裝機(jī)有隔離區(qū)的灌裝部位進(jìn)行灌裝。（二）設(shè)備的在線清潔滅菌完成批生產(chǎn)后，打開設(shè)備的在線清洗系統(tǒng)開關(guān)，通過純化水管道打入一定量的純化水，進(jìn)行預(yù)清洗作業(yè)。完成之后再用一定量的注射用水進(jìn)行設(shè)備內(nèi)表面的清洗。

41、清洗廢水經(jīng)污水管道排入水處理站進(jìn)行回收處理，或者用回收罐將回收廢水再利用，比如衛(wèi)生間使用。清洗結(jié)束，可以打入一定量蒸汽，關(guān)閉清洗系統(tǒng)的進(jìn)出口，進(jìn)行高壓濕熱蒸汽滅菌。一定時(shí)間后打開排空管道，將廢氣導(dǎo)出潔凈室。隧道滅菌烘箱需要加熱干燥后方能使用。超聲波清洗機(jī)也需進(jìn)行換水和清洗干燥即可用于當(dāng)天的西林瓶清洗。（三）清場每天生產(chǎn)任務(wù)結(jié)束后，應(yīng)及時(shí)完成清場作業(yè)。確保洗烘灌聯(lián)動生產(chǎn)線的設(shè)備處于正常且關(guān)閉的狀態(tài)。應(yīng)檢查各設(shè)備各零部件是否損壞，如有損壞應(yīng)及時(shí)修理。從D級的潔具存放室取出潔具，清理房間內(nèi)的閑雜物品，包括破損的瓶子。確保設(shè)備內(nèi)、生產(chǎn)線、生產(chǎn)區(qū)無上次生產(chǎn)遺留物，無與生產(chǎn)無關(guān)的雜品，閑雜物品可以通過傳遞

42、窗經(jīng)廢物間傳出潔凈區(qū)。結(jié)束后打開過氧化氫發(fā)生器，反應(yīng)時(shí)間一定時(shí)間后，檢測房間的潔凈度，微粒數(shù)，菌數(shù)，使洗烘室的潔凈級別達(dá)到D級。 同時(shí)將潔凈送入潔具清理間進(jìn)行清潔滅菌再送入存放間備下次使用。做好清場記錄，標(biāo)識“已清場”合格證，離開車間。（四）風(fēng)險(xiǎn)分析和控制表2.4 西林瓶洗烘過程的風(fēng)險(xiǎn)分析和控制序號風(fēng)險(xiǎn)對策1洗烘灌塞聯(lián)動生產(chǎn)線運(yùn)行時(shí)需要穩(wěn)定，中途維修會導(dǎo)致污染。設(shè)備運(yùn)行中出現(xiàn)故障和設(shè)備參數(shù)偏差選用的設(shè)備需要生產(chǎn)性能穩(wěn)定，設(shè)備運(yùn)行前后需要做設(shè)備穩(wěn)定性的驗(yàn)證2生產(chǎn)線上機(jī)器及零部件拆裝過程維修人員導(dǎo)致污染設(shè)備的維修盡可能的轉(zhuǎn)移出潔凈區(qū)，到潔凈區(qū)外進(jìn)行維修3聯(lián)動生產(chǎn)線的參數(shù)設(shè)置不合理導(dǎo)致西林瓶的清洗滅

43、菌不合GMP標(biāo)準(zhǔn)對設(shè)備的參數(shù)設(shè)置進(jìn)行驗(yàn)證，不合格時(shí)應(yīng)設(shè)置參數(shù)變更管理和記錄4清洗與干燥周期中，西林瓶未完全浸入超聲波水中或西林瓶位置錯(cuò)誤未根據(jù)所建立清洗順序進(jìn)行清洗參數(shù)的不恰當(dāng)調(diào)整從而容易導(dǎo)致西林瓶損毀，西林瓶不潔凈，存在顆粒，生物負(fù)載和內(nèi)毒素交叉污染等對西林瓶清洗干燥的參數(shù)設(shè)置和清洗順序等進(jìn)行驗(yàn)證，控制參數(shù)以達(dá)到預(yù)期的清洗滅菌效果。生產(chǎn)過程中通過檢測、記錄生產(chǎn)參數(shù)來實(shí)現(xiàn)質(zhì)量控制。內(nèi)容包括：生產(chǎn)過程中關(guān)鍵工藝參數(shù)，如溫度；操作人員的測量值，如時(shí)間5西林瓶清洗結(jié)束后，未能將水排盡死體積臟水回流至洗瓶機(jī)，從而造成死體積中微生物污染?；蛘呶髁制孔詈髢?nèi)部干燥，未能將西林瓶的水徹底去除，從而導(dǎo)致微生物污

44、染，除熱原階段缺乏效率優(yōu)化設(shè)備的排水和西林瓶旋轉(zhuǎn)清洗的角度，選擇生產(chǎn)性能好，合乎清洗的設(shè)備。對于排水系統(tǒng)，西林瓶清洗完畢后，壓縮空氣吹掃。設(shè)計(jì)中確認(rèn)排水循環(huán)、無盲管、坡度6西林瓶出口處連接洗瓶機(jī)與滅菌隧道，外部空氣進(jìn)入隧道，從而導(dǎo)致西林瓶受到顆粒污染。或者預(yù)加熱區(qū)外部入口層流空氣進(jìn)入HEPA 過濾器損壞導(dǎo)致去熱原工藝前顆粒污染?；蛘呶髁制咳嵩床襟E中，加熱區(qū)未達(dá)到或未能保持去熱原溫度，或溫度不均一，停留時(shí)間不足（ 隧道速度過高）外部空氣進(jìn)入HEPA 過濾器損壞，導(dǎo)致最終產(chǎn)品中殘留熱原顆粒污染?；蛘呃鋮s區(qū)，隧道出口的西林瓶溫度過高可能導(dǎo)致西林瓶爆裂或出現(xiàn)裂縫設(shè)計(jì)好聯(lián)動機(jī)體系間的連接，坡度，距離等

45、。因?yàn)槭菣C(jī)械化控制，因此需要定期對設(shè)備的穩(wěn)定性和可操作性進(jìn)行驗(yàn)證。由控制系統(tǒng)/邏輯安全控制工藝參數(shù)，建立去熱原溫度在線監(jiān)測系統(tǒng)警報(bào)系統(tǒng)。隧道內(nèi)設(shè)不同點(diǎn)分布的溫度探頭警報(bào)。選用設(shè)備自帶冷卻功能或者設(shè)置出烘箱到灌裝前的西林瓶冷卻區(qū)7清洗滅菌干燥后的西林瓶與灌裝機(jī)之間的傳送系統(tǒng)的銜接不合，傳送不穩(wěn)定設(shè)計(jì)傳送帶的速度，定期檢查傳送帶的穩(wěn)定性和表面的平整8因設(shè)備在冷卻段并沒有帶滅菌裝置，因此可能在冷卻段被染菌在隧道烘箱使用前對冷卻段先行滅菌處理，這樣可以保持無菌室的無菌度（五）驗(yàn)證1.購買的西林瓶應(yīng)有工作人員根據(jù)領(lǐng)料核料單核對西林瓶，并檢查其是否有檢驗(yàn)合格證，同時(shí)檢查西林有無下列缺陷，如裂縫、疵點(diǎn)、變形

46、，高度和直徑不一致或其它外形損壞等，將不合格品揀出并集中放置在指定地點(diǎn)。2.確認(rèn)洗烘灌聯(lián)動生產(chǎn)線的洗瓶用注射用水的各項(xiàng)指標(biāo)是否合格，同時(shí)定點(diǎn)定時(shí)取注射用水，檢查其可見異物應(yīng)合格后方可用于西林瓶洗滌。3.操作過程中，需控制以下項(xiàng)目：檢查各噴水、氣的噴針管有無阻塞情況，如有及時(shí)用mm鋼針通透。檢查注射用水沖瓶時(shí)的溫度和壓力等各項(xiàng)參數(shù)指標(biāo)是否正確。滅菌過程中不斷查看預(yù)熱段，滅菌段，冷卻段的溫度是否正常，以及各段過濾器的性能，風(fēng)速和風(fēng)壓有無變化。如有變化，應(yīng)及時(shí)調(diào)節(jié)。4.確認(rèn)空氣系統(tǒng)的正確安裝，空氣的無菌級別，以及環(huán)境的潔凈度，確保環(huán)境監(jiān)測系統(tǒng)的正確運(yùn)行；確認(rèn)工藝參數(shù)調(diào)節(jié)，警報(bào)激活；確認(rèn)工藝參數(shù)調(diào)節(jié)以

47、及設(shè)備與洗瓶機(jī)的同步，與SOP到位性；調(diào)整傳送帶速度及保持時(shí)間。5.驗(yàn)證傳感器的適當(dāng)安裝及調(diào)整，傳感器的適當(dāng)操作。6.驗(yàn)證整個(gè)生產(chǎn)線的工藝。（六）設(shè)備維修和保養(yǎng)由于此聯(lián)動線設(shè)備較多，不太容易搬運(yùn)及維修，因此需選擇穩(wěn)定性較好較可靠的生產(chǎn)廠家生產(chǎn)的生產(chǎn)線，減少維修的頻率。因所選用的設(shè)備的生產(chǎn)能力較大，而且生產(chǎn)工藝與后續(xù)銜接時(shí)間可短暫截?cái)噙M(jìn)行維修作業(yè)，同時(shí)考慮閑置設(shè)備的浪費(fèi)和維修費(fèi)用等，因此我們不設(shè)置備用的設(shè)備。如若生產(chǎn)中出現(xiàn)故障，亦可短暫停工及時(shí)進(jìn)行修理。根據(jù)提供設(shè)備的保質(zhì)期，我們每隔一定年數(shù)比如一個(gè)月進(jìn)行一次設(shè)備大維護(hù)，大維護(hù)期間，車間停工，操作工進(jìn)入洗瓶室操作，完成后應(yīng)有專門的保潔人員進(jìn)行大掃

48、除，并確保再次開工時(shí)達(dá)到預(yù)定的空氣潔凈級別。平時(shí)每個(gè)半月需要傳入一定的潤滑油（不需無菌處理），對設(shè)備進(jìn)行日常維護(hù)，以保證設(shè)備性能和壽命。五. 灌裝(一)工藝概述核對品名、批號、數(shù)量、檢驗(yàn)報(bào)告單、確認(rèn)無誤后，接入藥液，調(diào)整裝量和加塞質(zhì)量，灌裝量為2.5ml,合格后進(jìn)行連續(xù)生產(chǎn)，并每隔15min檢查一次裝量，并隨時(shí)觀察灌裝加塞質(zhì)量封品情況，挑出不合格品，有異常情況應(yīng)即時(shí)停機(jī)。灌裝后的半成品通過傳送帶在A級層流保護(hù)下送入凍干箱內(nèi)，進(jìn)行冷凍干燥，每批藥液應(yīng)在配制后7小時(shí)內(nèi)灌裝完畢。（二）設(shè)備的清洗與滅菌（需拆卸）批生產(chǎn)完成后，需拆洗藥液接觸部分，在器具室清洗。使用純化水，無菌注射用水依次對灌裝機(jī)的輸送

49、藥液系統(tǒng)清洗。再使用純蒸汽對灌裝機(jī)從緩沖罐到灌裝頭進(jìn)行濕熱滅菌（121。C，30min）。滅菌后在驗(yàn)證時(shí)間內(nèi)使用。（三）清場房間內(nèi)無本批殘留物，清除本批狀態(tài)標(biāo)識、相關(guān)物品及文件。門窗、地面（地漏）、墻面、頂棚、送回風(fēng)口、燈具等應(yīng)清潔。灌裝機(jī)、加塞機(jī)及其輔助設(shè)施應(yīng)進(jìn)行清洗和滅菌。容器、工具按規(guī)定清洗、消毒，且定置擺放整齊。灌裝機(jī)及其屏蔽系統(tǒng)采用過氧化氫氣體滅菌。QA員檢查合格后貼上“清場合格證”。（四）風(fēng)險(xiǎn)分析與控制表2.5 灌裝過程的風(fēng)險(xiǎn)分析與控制序號風(fēng)險(xiǎn)對策1灌裝過程中人員干預(yù)導(dǎo)致污染使用隔離裝置RABS，限制關(guān)鍵控制區(qū)域人員的進(jìn)出，使人流，物料移動頻率最小化2傳送帶等結(jié)構(gòu)出現(xiàn)故障的可能性較

50、小，伺服推拉裝置則存在出現(xiàn)故障的可能為了避免伺服推拉裝置出現(xiàn)故障時(shí)導(dǎo)致停車，可同時(shí)設(shè)計(jì)一套人工推拉進(jìn)料出料。RABS系統(tǒng)的運(yùn)用將人與產(chǎn)品和裝置隔開，使得人可以通過聚碳酸酯手套管進(jìn)行一定的操作3清潔中，在線清潔方法系統(tǒng)未包括清潔整個(gè)內(nèi)表面，不當(dāng)?shù)那鍧嵰?guī)程，未遵循清潔順序?qū)е略O(shè)備污染，交叉污染，設(shè)備未能在所建立時(shí)間前進(jìn)行清潔滅菌，產(chǎn)品殘留于設(shè)備中，導(dǎo)致交叉污染，微生物滋生制定清潔操作規(guī)程，并遵循規(guī)程執(zhí)行。灌裝頭的拆卸可通過聚碳酸酯手套管進(jìn)行人工拆卸從廢物口運(yùn)出，清洗滅菌完成后用無菌袋裝袋后通過膠塞緩沖入口送入RABS內(nèi)進(jìn)行人工安裝。廢棄的袋子也通過傳遞窗排出4生產(chǎn)中，設(shè)備性能出錯(cuò)，與其他設(shè)備失調(diào)，

51、缺乏可行性，西林瓶損毀等，導(dǎo)致灌裝時(shí)間大于設(shè)定點(diǎn)。或者，劑量不當(dāng)，藥液缺乏，導(dǎo)致存在未裝產(chǎn)品的西林瓶，產(chǎn)品超出規(guī)格。壓塞站性能不當(dāng)，缺乏西林瓶完整性，外觀缺陷工藝中控制并調(diào)整加料量，在灌裝點(diǎn)安裝探測西林瓶的傳感器檢測并退回未加料的西林瓶。西林瓶壓塞控制系統(tǒng)設(shè)置膠塞傳感器5維修中，灌裝機(jī)及零部件拆裝過程導(dǎo)致污染拆卸后暴露的零部件接口用無菌膜包裹，及時(shí)送到器具室進(jìn)行清潔和滅菌（五） 驗(yàn)證 1.重點(diǎn)在于灌裝機(jī)設(shè)備的驗(yàn)證。灌裝機(jī)驗(yàn)證是調(diào)查不同裝量規(guī)格下的灌裝速度及其裝量可以接受的波動范圍。一般說來，灌裝的速度越高，灌裝的準(zhǔn)確度就越差。影響灌裝準(zhǔn)確度的因素很多，如黏度、產(chǎn)品灌裝時(shí)的溫度、相對密度、溶解的

52、氣體、裝量等。確認(rèn)的目標(biāo)應(yīng)是通過水的模擬灌裝試驗(yàn)和產(chǎn)品的灌裝試驗(yàn)確認(rèn)產(chǎn)品在適當(dāng)灌裝速度下獲得預(yù)定準(zhǔn)確度的工藝條件。2.確認(rèn)機(jī)器的正確安裝（適應(yīng)西林瓶規(guī)格的模具、模具標(biāo)識等），確認(rèn)設(shè)備以及每套模具的正確運(yùn)行，檢查與滅菌隧道的速度調(diào)整，確認(rèn)工藝參數(shù)的恰當(dāng)控制，警報(bào)激活，確認(rèn)控制系統(tǒng)的邏輯安全，模具更換相關(guān)規(guī)程到位。3.儀表校準(zhǔn)，控制系統(tǒng)控制定量及灌裝操作，確認(rèn)傳感器性能，驗(yàn)證生產(chǎn)工藝，以及確認(rèn)壓塞操作性能，激活警報(bào)。4.對于膠塞和西林瓶傳送系統(tǒng)的穩(wěn)定性，以及傳送距離和坡度對傳送穩(wěn)定性的驗(yàn)證確認(rèn)。5.灌裝機(jī)本身清潔滅菌工藝可靠性，以及批與批生產(chǎn)之間交叉污染程度的檢測。因此要制定清潔規(guī)程，規(guī)定清潔步驟

53、和時(shí)間，確認(rèn)清潔方法經(jīng)過批準(zhǔn)并且培訓(xùn)到位，確認(rèn)清潔方法能夠清潔整個(gè)內(nèi)表面，驗(yàn)證清潔方法。另外需建立設(shè)備待清潔的最長時(shí)間和有效期（清潔驗(yàn)證）。6.灌裝背景B級潔凈區(qū)，以及半成品A級下的灌裝的環(huán)境驗(yàn)證。（六）設(shè)備的維修保養(yǎng)用于維修保養(yǎng)用的黃油或機(jī)油經(jīng)一定的消毒滅菌程序，消毒合格后方可進(jìn)入潔凈區(qū)進(jìn)行使用。 應(yīng)當(dāng)按照檢修周期管理，將黃油或者機(jī)油傳入B級潔凈區(qū)，維修完畢進(jìn)行設(shè)備清潔、環(huán)境滅菌，檢測合格后恢復(fù)生產(chǎn)。六.凍干（一）工藝概述凍干機(jī)（凍干室B級）機(jī)內(nèi)注滿氮?dú)猓b載西林瓶，進(jìn)行冷凍、初級干燥和次級干燥等步驟。凍干完成后，西林瓶在真空狀態(tài)（高低皆可或用無菌氮?dú)庋a(bǔ)充）自動壓塞，然后干燥倉卸壓，西林瓶被

54、逐層自動移入轉(zhuǎn)運(yùn)裝置，轉(zhuǎn)送到A級環(huán)境下的壓力緩沖區(qū)。（二）設(shè)備的在線清洗與滅菌1.凍干機(jī)的清洗根據(jù)設(shè)備上殘留物特性設(shè)定合理的清洗水量、清洗壓力、清洗時(shí)間、水溫、清洗劑、噴嘴形狀等。通過管道輸送注入一定的注射用水進(jìn)行清洗。同時(shí)取樣確定清洗效果。取樣時(shí)，對擱板下面和排水口附近使用用棉球擦拭采樣的方法。對排水流出的不溶性微粒子的采樣的時(shí)候，用干凈的粘布來復(fù)制的方法同樣是有效的。2.凍干機(jī)的滅菌凍干機(jī)采用蒸汽滅菌，外圍屏蔽系統(tǒng)采用過氧化氫氣體滅菌。氣體滅菌的滅菌參數(shù)有氣體濃度、溫度、濕度、時(shí)間。蒸汽滅菌的時(shí)候，還需考慮蒸汽壓力。（三）清場房間內(nèi)無本批殘留物，清除本批狀態(tài)標(biāo)識、相關(guān)物品及文件。門窗、地面

55、、墻面、頂棚、送回風(fēng)口、燈具等應(yīng)清潔，凍干機(jī)及其輔助設(shè)施應(yīng)清潔，容器、工具按規(guī)定清洗、消毒，且擺放整齊。QA員檢查合格后貼上“清場合格證”。（四）風(fēng)險(xiǎn)分析與控制表2.6 凍干操作過程的風(fēng)險(xiǎn)分析與控制序號風(fēng)險(xiǎn)對策1凍干過程中遇到停電，導(dǎo)致凍干過程中止工廠應(yīng)自備小型發(fā)電設(shè)備，能供應(yīng)完成整個(gè)凍干過程所需電量2設(shè)備出現(xiàn)故障導(dǎo)致當(dāng)天的生產(chǎn)任務(wù)未完成用兩臺凍干機(jī)同時(shí)生產(chǎn)，且兩臺凍干機(jī)的產(chǎn)量是大于生產(chǎn)任務(wù)一定數(shù)值3清潔中，CIP 系統(tǒng)未能清洗整個(gè)內(nèi)表面，清潔規(guī)程不當(dāng)，未遵循清潔順序，清洗劑流入附近區(qū)域，導(dǎo)致設(shè)備污染和交叉污染。設(shè)備未在建立時(shí)間前進(jìn)行清潔滅菌，設(shè)備中產(chǎn)品殘留，設(shè)備潮濕，導(dǎo)致交叉污染乃至微生物滋生清潔工藝完成后進(jìn)行目檢，采用自動化CIP 系統(tǒng)，周期性清潔監(jiān)測，記錄并在工藝結(jié)束時(shí)審核工藝參數(shù)，控制系統(tǒng)，警報(bào)激活，根據(jù)規(guī)程記錄關(guān)鍵參數(shù)，待清潔設(shè)備標(biāo)識4滅菌中，SIP 系統(tǒng)未能對整個(gè)設(shè)備進(jìn)行滅菌，未遵循滅菌順序或規(guī)程不當(dāng)，導(dǎo)致設(shè)備未滅菌。設(shè)備潮濕使死體積中微生物滋生在設(shè)備代表性點(diǎn)安裝溫度