第二類(lèi)殼聚糖類(lèi)產(chǎn)品注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則試行

1、第二類(lèi)殼聚糖類(lèi)產(chǎn)品注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則（試行）本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)殼聚糖類(lèi)產(chǎn)品的研究開(kāi)發(fā)、 產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)資 料撰寫(xiě)和技術(shù)審評(píng)。本指導(dǎo)原則是對(duì)殼聚糖類(lèi)產(chǎn)品的一般要求， 制造商應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn) 品的特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充分說(shuō)明和細(xì)化。 制造商還應(yīng)依 據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用， 若不適用，需詳細(xì) 闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)。本指導(dǎo)原則是對(duì)制造商和審查人員的指導(dǎo)性文件， 但不包括注冊(cè) 審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如果有能滿足相關(guān) 法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和 驗(yàn)證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)

2、體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定 的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo) 原則相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行適時(shí)的調(diào)整。一、適用范圍本指導(dǎo)原則適用于 醫(yī)療器械分類(lèi)目錄 中第二類(lèi)殼聚糖類(lèi) 產(chǎn)品，分類(lèi)代號(hào)為6864 o殼聚糖類(lèi)產(chǎn)品根據(jù)作用機(jī)理不同，主要分兩大類(lèi)：1、 殼聚糖敷料主要包括：殼聚糖流體敷料、殼聚糖成膜噴劑、殼聚糖止血顆 粒、殼聚糖止血護(hù)創(chuàng)敷料、殼聚糖纖維敷料、殼聚糖口腔潰瘍膜、殼聚糖宮頸抗菌膜等2、 殼聚糖抗菌材料主要包括：殼聚糖婦科抗菌凝膠、殼聚糖婦科抗菌泡沫、殼 聚糖婦科抗菌噴劑、殼聚糖婦科抗菌栓、殼聚糖漱口液等。本指導(dǎo)原則不適用于國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局確定為三類(lèi) 醫(yī)療器械或不按

3、醫(yī)療器械管理的產(chǎn)品，包括三類(lèi)殼聚糖類(lèi)手術(shù)防 粘連產(chǎn)品及組織工程等產(chǎn)品，如醫(yī)用殼聚糖可降解防術(shù)后粘連 膜、止血封堵敷料、殼聚糖沖洗液、生理性海水殼聚糖滴眼液等。二、技術(shù)審查要點(diǎn)（一）產(chǎn)品名稱(chēng)的要求殼聚糖類(lèi)產(chǎn)品的命名應(yīng)采用 醫(yī)療器械分類(lèi)目錄或國(guó)家標(biāo) 準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中的通用名稱(chēng)；也可按“主要成份 +用途+劑型”的方 法命名，例如：止血?dú)ぞ厶穷w粒、殼聚糖止血成膜噴劑、殼聚糖 抗菌婦科凝膠。（二）產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)和組成殼聚糖類(lèi)產(chǎn)品基本結(jié)構(gòu)包括殼聚糖、輔料、添加劑及包裝材 料。（三）產(chǎn)品工作原理主要通過(guò)殼聚糖的抗菌/抑菌，或凝血作用達(dá)到預(yù)期用途。（四）產(chǎn)品作用機(jī)理1 .抗菌/抑菌殼聚糖及其衍生物有較好的抗菌活性，

4、能抑制一些真菌、細(xì) 菌、和病毒的生長(zhǎng)繁殖。目前認(rèn)為其可能的機(jī)制有三：一是由于 殼聚糖的多聚陽(yáng)離子，易于真菌細(xì)胞表面帶負(fù)電荷的基團(tuán)作用， 從而改變病原菌細(xì)胞膜的流動(dòng)性和通透性；二是干擾DNA的復(fù)制與轉(zhuǎn)錄；三是阻斷病原菌代謝。近年來(lái)，有許多研究者提出競(jìng)聚糖通過(guò)誘導(dǎo)病程相關(guān)蛋白， 積累次生代謝產(chǎn)物和信號(hào)傳導(dǎo)等方 式來(lái)達(dá)到抗菌的目的的觀點(diǎn)。2 .凝血?dú)ぞ厶潜旧砜梢晕窖“?，由血小板激活凝血；殼聚糖的乙酸水溶液世血液凝固是由于其使紅細(xì)胞聚集和變形；殼聚糖的脫乙酰度是影響殼聚糖促紅細(xì)胞聚集作用的主要因素，低脫乙酰度克聚糖能更有效地使紅細(xì)胞聚集； 相對(duì)分子質(zhì)量也是個(gè)影響因 素，但僅次于脫乙酰度，高分子量略

5、優(yōu)于低分子量；竣甲基殼聚 糖不具有明顯的使紅細(xì)胞聚集的能力，僅發(fā)生一些疊連。（五）產(chǎn)品適用的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)目前與殼聚糖類(lèi)產(chǎn)品相關(guān)的常用標(biāo)準(zhǔn)舉例如下: 表1相關(guān)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)GB/T 191-2008包裝儲(chǔ)運(yùn)圖示標(biāo)志GB/T 9969-2008工業(yè)產(chǎn)品使用說(shuō)明書(shū)總則GB/T 16886.1-2011醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第1部分：風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程中的評(píng)價(jià)與試驗(yàn)GB/T 16886.5-2003醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第5部分：體外細(xì)胞毒性試驗(yàn)GB/T 16886.10-2005醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第10部分：刺激與遲發(fā)性超敏反應(yīng)試驗(yàn)GBT 16886.3-2008醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第3部分：遺傳毒性、致癌性和生殖毒性

6、試驗(yàn)GBT 16886.11-1997醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第11部分：全身毒性試驗(yàn)GB/T 14233.1-2008醫(yī)用輸液、輸血、注射器具檢驗(yàn)方法 第1部分：化學(xué)分析方法GB 15979 -2002一次性使用衛(wèi)生用品衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)YY/T 0606.7組織工程醫(yī)療產(chǎn)品第7部分：殼聚糖YY/T 0316-2008醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用YY/T 0466.1-2009醫(yī)療器械 用于醫(yī)療器械標(biāo)簽、標(biāo)記和提供信息的符號(hào) 第1部分：通用要求YY/T0771.1-2009/ISO22442-1:2007動(dòng)物源醫(yī)療器械第1部分-風(fēng)險(xiǎn)管理應(yīng)用YY/T0771.2-2009/ISO22442-2:2007

7、動(dòng)物源醫(yī)療器械 第2部分-來(lái)源、收集與處置的控制YY/T0771.3-2009/ISO22442-3:2007動(dòng)物源醫(yī)療器械第3部分-病毒和傳播性海綿狀腦病(TSE)因子去除與滅活的確認(rèn).rarYYT 0471.1-2004接觸性創(chuàng)面敷料試驗(yàn)方法 第1部分 液體吸收性YYT 0471.2-2004接觸性創(chuàng)面敷料試驗(yàn)方法 第2部分 透氣膜敷料水蒸氣透過(guò)率YYT 0471.3-2004接觸性創(chuàng)面敷料試驗(yàn)方法 第3部分 阻水性YY/T 0471.5-2004接觸性創(chuàng)面敷料試驗(yàn)方法第5部分阻菌性中華人民共和國(guó)藥典(2010版)上述標(biāo)準(zhǔn)包括了注冊(cè)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中經(jīng)常涉及到的部件標(biāo)準(zhǔn)和 方法標(biāo)準(zhǔn)。有的企業(yè)還會(huì)根

8、據(jù)產(chǎn)品的特點(diǎn)引用一些行業(yè)外的標(biāo)準(zhǔn) 和一些較為特殊的標(biāo)準(zhǔn)。產(chǎn)品適用及引用標(biāo)準(zhǔn)的審查可以分兩步來(lái)進(jìn)行。首先對(duì)引用標(biāo)準(zhǔn)的齊全性和適宜性進(jìn)行審查，也就是在編寫(xiě)注冊(cè)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)時(shí) 與產(chǎn)品相關(guān)的國(guó)家、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)是否進(jìn)行了引用， 以及引用是否準(zhǔn) 確?？梢酝ㄟ^(guò)對(duì)注冊(cè)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中“規(guī)范性引用文件”是否引用了相 關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，以及所引用的標(biāo)準(zhǔn)是否適宜來(lái)進(jìn)行審查。此時(shí)，應(yīng)注意 標(biāo)準(zhǔn)編號(hào)、標(biāo)準(zhǔn)名稱(chēng)是否完整規(guī)范，年代號(hào)是否有效。其次對(duì)引用標(biāo)準(zhǔn)的采納情況進(jìn)行審查。即，所引用的標(biāo)準(zhǔn)中的條款要求，是否在注冊(cè)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中進(jìn)行了實(shí)質(zhì)性的條款引用。 這種引用通常采用兩種方式， 文字表述繁多內(nèi)容復(fù)雜的可以直接 引用標(biāo)準(zhǔn)及條文號(hào)。注意“規(guī)范性應(yīng)用文件

9、”和編制說(shuō)明的區(qū)別，通常不宜直接引 用或全面引用的標(biāo)準(zhǔn)不納入規(guī)范性引用文件，而僅僅以參考文件在編制說(shuō)明中出現(xiàn)。如有新版強(qiáng)制性國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)發(fā)布實(shí)施，產(chǎn)品性能指 標(biāo)等要求應(yīng)執(zhí)行最新版本的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。（六）產(chǎn)品的預(yù)期用途殼聚糖產(chǎn)品具有止血及抗菌的作用。（七）產(chǎn)品的主要風(fēng)險(xiǎn)殼聚糖類(lèi)產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告應(yīng)符合YY/T 0316-2008醫(yī)療器械 風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用的有關(guān)要求，審查要點(diǎn)包 括：1 .與產(chǎn)品有關(guān)的安全性特征判定可參考YY/T 0316-2008的附錄C;2 .危害、可預(yù)見(jiàn)的事件序列和危害處境判斷可參考YY/T0316-2008 附錄 E、I;3 .風(fēng)險(xiǎn)控制的方案與實(shí)施、 綜

10、合剩余風(fēng)險(xiǎn)的可接受性評(píng)價(jià)及 生產(chǎn)和生產(chǎn)后監(jiān)視相關(guān)方法可參考YY/T 0316-2008附錄F、G、J；4 .風(fēng)險(xiǎn)可接收準(zhǔn)則，降低風(fēng)險(xiǎn)的措施及采取措施后風(fēng)險(xiǎn)的可 接收程度，是否有新的風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)生。以下依據(jù)YY/T 0316-2008的附錄E （表E.1 ）列舉了克聚 糖類(lèi)產(chǎn)品產(chǎn)品的危害因素，提示審查人員從以下方面考慮。表2危害清單危害類(lèi)型形成因素產(chǎn)品清潔或消毒/、完全殼聚糖制備過(guò)程中溶劑（酸/堿）殘留，聚糖制備過(guò)程中重金屬殘留，主要是神，導(dǎo)致的危害病毒和傳播性海綿狀腦?。═SE）因子未去除與滅活帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)卜分子殼聚糖被人體非預(yù)期吸收后帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)生物學(xué)和化學(xué)危害“裝/、符合要求或老化生物學(xué)和化學(xué)g過(guò)有

11、效期使用危害，按要求對(duì)生產(chǎn)環(huán)境進(jìn)行控制X能按運(yùn)輸儲(chǔ)存要求對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行防護(hù)，造成產(chǎn)品破損k菌未確認(rèn)或未按已確認(rèn)的參數(shù)滅菌虧染產(chǎn)品，品直接與患者接觸的組件，接觸材料未進(jìn)行生物相容性評(píng)價(jià)生物相容性M輔料變化后未進(jìn)行生物相容性評(píng)價(jià)操作危害使用錯(cuò)誤（注明需在醫(yī)生指導(dǎo)下適用信息危害不適當(dāng)?shù)臉?biāo)記小記缺少或不止確，標(biāo)記的位置不止確，不能被止確的識(shí)別， 1能永久貼牢和清楚易認(rèn)等不完整的說(shuō)明書(shū)，明書(shū)中對(duì)產(chǎn)品性能特征、預(yù)期用途、使用限制等描述不規(guī)范、 不完整，導(dǎo)致產(chǎn)品的非預(yù)期或超范圍使用不適當(dāng)?shù)牟僮髡f(shuō)明（注明需在醫(yī)生指導(dǎo)下適用煞土 呂口工對(duì)一次性使用附件可能再次使用的危害作出適當(dāng)?shù)木妫ò耍┊a(chǎn)品的主要技術(shù)指標(biāo)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)

12、的審查是產(chǎn)品主要技術(shù)性能指標(biāo)審查中最重要的 環(huán)節(jié)之一。殼聚糖類(lèi)產(chǎn)品產(chǎn)品主要技術(shù)性能指標(biāo)可以分解為技術(shù)性能 要求和安全要求兩部分。其中有些技術(shù)性能要求和安全要求又是 相關(guān)聯(lián)的。標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的要求部分是否齊全， 可以通過(guò)對(duì)是否具有以下 主要內(nèi)容來(lái)進(jìn)行審評(píng)：1.外觀和結(jié)構(gòu)要求外觀 裝量 尺寸2,殼聚糖原料技術(shù)參數(shù)要求應(yīng)參考YY/T 0606.7的的方法檢測(cè)。其中，至少應(yīng)包括 殼聚糖鑒別一一采用傅里葉變換紅外光譜殼聚糖結(jié)構(gòu)組成一一建議采用核磁共振光譜（NMR）殼聚糖脫乙酰度殼聚糖動(dòng)力黏度殼聚糖有機(jī)溶劑殘留量注：本部分內(nèi)容不強(qiáng)制列入產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)，企業(yè)可提供原料的標(biāo)準(zhǔn)及第三方檢驗(yàn)報(bào)告等資料。3 .最終產(chǎn)品的性能

13、要求：產(chǎn)品的重金屬含量產(chǎn)品的pH值產(chǎn)品中殼聚糖的含量產(chǎn)品中其他輔料的含量產(chǎn)品中添加劑的限度。產(chǎn)品的抗菌/抑菌效果（若宣稱(chēng)）4 .敷料的附加要求液體吸收性透氣膜敷料水蒸氣透過(guò)率阻水性阻菌性5 .生物性能：微生物限度（接觸人體自然腔道或粘膜）無(wú)菌（接觸創(chuàng)面或創(chuàng)口）環(huán)氧乙烷殘留量（若適用）生物學(xué)性能：細(xì)胞毒性、致敏、皮內(nèi)刺激、亞慢性毒性（若適用）、遺傳毒性（若適用）注：產(chǎn)品使用過(guò)程中如會(huì)被人體吸收或無(wú)法取出（如婦科凝膠），應(yīng)考慮亞慢性毒性和遺傳毒性試驗(yàn)，亞慢性毒性和遺傳毒性可提交生物學(xué)評(píng)價(jià)報(bào)告及原料供應(yīng)商提供的相關(guān)資料。6 .與患者接觸部件，如陰道給藥器的生物相容性，至少應(yīng)進(jìn) 行細(xì)胞毒性、皮膚刺激、

14、遲發(fā)型超敏反應(yīng)的生物學(xué)評(píng)價(jià)。7 .其他：如產(chǎn)品具有其它功能或特點(diǎn)，也應(yīng)在注冊(cè)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn) 中明確。如有不適用的項(xiàng)目，應(yīng)予以說(shuō)明。（九）產(chǎn)品的檢測(cè)要求產(chǎn)品的檢測(cè)包括出廠檢驗(yàn)和型式檢驗(yàn)。出廠檢驗(yàn)應(yīng)至少應(yīng)包括以下內(nèi)容：外觀、裝量、尺寸、重金 屬含量、pH、微生物限度/無(wú)菌、環(huán)氧乙烷殘留的要求。型式檢驗(yàn)為產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)全性能檢驗(yàn)。殼聚糖原料應(yīng)每批檢測(cè)：殼聚糖鑒別、殼聚糖結(jié)構(gòu)組成、脫乙酰度、動(dòng)力黏度和有機(jī)溶劑殘留量。(十)產(chǎn)品的臨床要求按照醫(yī)療器械注冊(cè)管理辦法附件 12的規(guī)定，企業(yè)可進(jìn) 行臨床試驗(yàn)或與已上市產(chǎn)品進(jìn)行實(shí)質(zhì)性等同對(duì)比。 對(duì)提交的臨床 資料的審查應(yīng)注意以下要求：1.中報(bào)產(chǎn)品屬境內(nèi)有已批準(zhǔn)同類(lèi)產(chǎn)品上市的，

15、根據(jù)醫(yī)療器 械注冊(cè)管理辦法的規(guī)定，可提交同類(lèi)產(chǎn)品對(duì)比說(shuō)明和臨床試驗(yàn) 資料：(1)提供與上市同類(lèi)產(chǎn)品進(jìn)行實(shí)質(zhì)性等同對(duì)比的綜述和數(shù) 據(jù)。進(jìn)行對(duì)比并提供數(shù)據(jù)的內(nèi)容應(yīng)當(dāng)包括但不限于：預(yù)期用途、 產(chǎn)品結(jié)構(gòu)、工作原理、主要技術(shù)指標(biāo)等。對(duì)比的主要技術(shù)指標(biāo)至少應(yīng)包括： 殼聚糖鑒別、殼聚糖結(jié)構(gòu) 組成、脫乙酰度、動(dòng)力黏度和有機(jī)溶劑殘留量、產(chǎn)品中殼聚糖的 含量、產(chǎn)品中其他輔料的含量、產(chǎn)品中添加劑的限度。申請(qǐng)產(chǎn)品與對(duì)比產(chǎn)品的主要技術(shù)指標(biāo)應(yīng)一致，并須提供相應(yīng)的證明材料。(2)提供同類(lèi)產(chǎn)品臨床試驗(yàn)的資料。同類(lèi)產(chǎn)品臨床試驗(yàn)資料包括：該同類(lèi)產(chǎn)品原始的臨床試驗(yàn)方案和臨床試驗(yàn)報(bào)告(如果是外文資料，需要譯文和原文同時(shí)提交)；或者省

16、級(jí)以上核心醫(yī) 學(xué)刊物公開(kāi)發(fā)表的能夠充分說(shuō)明產(chǎn)品預(yù)期臨床使用效果的學(xué)術(shù) 論文、專(zhuān)著以及文獻(xiàn)綜述。2.境內(nèi)未有同類(lèi)產(chǎn)品批準(zhǔn)上市的， 或與已上市同類(lèi)產(chǎn)品非實(shí) 質(zhì)等同的，或預(yù)期用于治療或輔助治療的產(chǎn)品， 需進(jìn)行臨床試驗(yàn)：(1)臨床試驗(yàn)方案應(yīng)合理、科學(xué)，能夠驗(yàn)證產(chǎn)品的預(yù)期用途。方案中的臨床病例數(shù)的確定理由應(yīng)充分、科學(xué)；選擇對(duì)象范 圍應(yīng)明確，涵蓋產(chǎn)品的預(yù)期用途；臨床評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)清晰明確，且得到臨床公認(rèn)。(2)臨床試驗(yàn)報(bào)告應(yīng)符合方案的要求。臨床試驗(yàn)結(jié)果應(yīng)明確，計(jì)量或計(jì)數(shù)結(jié)果可靠，并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析；試驗(yàn)效果分析應(yīng) 明確統(tǒng)計(jì)結(jié)果的臨床意義；臨床試驗(yàn)結(jié)論應(yīng)明確該產(chǎn)品的預(yù)期用 途，符合臨床試驗(yàn)?zāi)康摹?、臨床試驗(yàn)基本要

17、求(1)受試對(duì)象受試者納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)在臨床研究方案中規(guī)定完善合理的受試者納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)；對(duì)不符合納入標(biāo)準(zhǔn)及符合排除標(biāo)準(zhǔn)的入選者應(yīng)予剔除。受試者情況描述應(yīng)根據(jù)下列內(nèi)容對(duì)受試者進(jìn)行描述：預(yù)期用途、試驗(yàn)組人數(shù)、性 別及年齡分布、預(yù)期使用的部位、病損類(lèi)型及程度、受試者狀況、使 用輔助材料情況等。確定樣本含量的基本原則應(yīng)給出具體的計(jì)算公式和公式的出處， 并根據(jù)下列五個(gè)方面確定 所需要的樣本含量，即a.擬采取的試驗(yàn)設(shè)計(jì)類(lèi)型：常分為單組設(shè)計(jì)、 配對(duì)設(shè)計(jì)、成組設(shè)計(jì)、單因素多水平設(shè)計(jì)、交叉設(shè)計(jì)、析因設(shè)計(jì)、重 復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)等；b.擬采取的比較類(lèi)型：常分為差異性檢驗(yàn)(分為單、雙側(cè)檢驗(yàn))、等效性檢驗(yàn)、優(yōu)效性檢

18、驗(yàn)和非劣效性檢驗(yàn)；c,允許犯假陽(yáng)性錯(cuò)誤的概率a和犯假陰性錯(cuò)誤的概率P； d.主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的性質(zhì) 和有關(guān)的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)及有臨床意義的界值；e.病例脫落率。注：“通常不超過(guò)0.05, P通常不超過(guò)0.2,病例脫落率通常不超過(guò)20%。每病種每中心不得少于30例。(2)觀測(cè)指標(biāo) 應(yīng)明確主要療效指標(biāo)與次要療效指標(biāo)； 應(yīng)明確主要安全性指標(biāo)與次要安全性指標(biāo)。2、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)類(lèi)型和比較類(lèi)型應(yīng)明確臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)類(lèi)型和比較類(lèi)型。 若屬于非劣效性檢驗(yàn)、等 效性檢驗(yàn)或優(yōu)效性檢驗(yàn)的比較類(lèi)型，應(yīng)事先規(guī)定具有臨床意義的界值。殼聚糖敷料類(lèi)產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)可考慮采用單組目標(biāo)值法，不設(shè)置對(duì)照組；如有需要，亦可考慮設(shè)置對(duì)照組進(jìn)行對(duì)比。殼聚

19、糖抗菌材料等治療類(lèi)產(chǎn)品應(yīng)設(shè)置對(duì)照組進(jìn)行對(duì)比，對(duì)照組可采用同類(lèi)已注冊(cè)殼聚糖產(chǎn)品，也可直接與藥品對(duì)比。3、臨床觀察(1)治療前評(píng)估臨床方案中治療前評(píng)估應(yīng)包含：受試者的全身狀況，可能影響試驗(yàn)結(jié)果的任何疾病情況及受試者狀況， 預(yù)治療的部位，病損類(lèi)型及程 度等。(2)臨床操作步驟應(yīng)詳細(xì)記錄臨床的操作步驟，如使用方法及頻次。(3)治療后評(píng)估依據(jù)臨床公認(rèn)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)殼聚糖類(lèi)產(chǎn)品進(jìn)行評(píng)價(jià)，并記錄評(píng)價(jià) 的結(jié)果。(4)臨床跟蹤隨訪殼聚糖抗菌類(lèi)產(chǎn)品，如婦科凝膠產(chǎn)品，臨床跟蹤隨訪應(yīng)不少于6個(gè)月。殼聚糖敷料類(lèi)產(chǎn)品，臨床跟蹤隨訪應(yīng)不少于 1個(gè)月。4、評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(1)有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)及可接受標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)國(guó)內(nèi)或國(guó)際相應(yīng)病證的診斷療效

20、標(biāo)準(zhǔn)， 評(píng)估產(chǎn)品使用后及跟 蹤隨訪，受試者病證治愈、好轉(zhuǎn)或未愈情況。(2)安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)包括：副反應(yīng)、不良事件及并發(fā)癥、牙科檢查、 生命體征等。應(yīng)對(duì)每例副反應(yīng)、不良事件及并發(fā)癥進(jìn)行描述、制表并 提供詳細(xì)完備的事件分析報(bào)告，還應(yīng)提供失訪受試者的數(shù)目、原因及 失訪時(shí)間。5、臨床試驗(yàn)報(bào)告(1)概述臨床試驗(yàn)報(bào)告內(nèi)容包括：受試者資料、試驗(yàn)方法、評(píng)價(jià)方法、評(píng) 價(jià)標(biāo)準(zhǔn)、試驗(yàn)結(jié)果、試驗(yàn)結(jié)論、副反應(yīng)、不良事件、并發(fā)癥及其處理、 試驗(yàn)效果分析、適用范圍、禁忌癥和注意事項(xiàng)、存在問(wèn)題及改進(jìn)意見(jiàn) 等。(2)數(shù)據(jù)集應(yīng)對(duì)所有受試者報(bào)告表中的數(shù)據(jù)進(jìn)行制表， 包括未完成調(diào)查受試 者資料的副本；應(yīng)明確給出各種數(shù)據(jù)集

21、的定義。(3)計(jì)算方法與軟件應(yīng)根據(jù)試驗(yàn)設(shè)計(jì)類(lèi)型、比較類(lèi)型、資料性質(zhì)和統(tǒng)計(jì)分析目的，合 理選擇統(tǒng)計(jì)分析方法，對(duì)所用的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，必須引用參考目錄或列 出公式，并對(duì)任何變更進(jìn)行解釋。應(yīng)明確交代采用何種統(tǒng)計(jì)分析軟件 對(duì)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。(4)結(jié)果報(bào)告統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果的報(bào)告，應(yīng)呈現(xiàn)檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量的值和具體的 P值，給 出總體參數(shù)的置信區(qū)間；應(yīng)結(jié)合統(tǒng)計(jì)學(xué)和專(zhuān)業(yè)知識(shí)，給出明確的統(tǒng)計(jì) 和專(zhuān)業(yè)結(jié)論。(十一)產(chǎn)品的不良事件歷史記錄暫未見(jiàn)相關(guān)報(bào)道。(十二) 產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)、標(biāo)簽、包裝標(biāo)識(shí)產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)一般包括使用說(shuō)明書(shū)和技術(shù)說(shuō)明書(shū)，兩者可合 并。說(shuō)明書(shū)、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識(shí)應(yīng)符合醫(yī)療器械說(shuō)明書(shū)、標(biāo)簽和 包裝標(biāo)識(shí)管理辦法及相關(guān)標(biāo)

22、準(zhǔn)的規(guī)定。1 .說(shuō)明書(shū)的內(nèi)容使用說(shuō)明書(shū)至少應(yīng)包含下列主要內(nèi)容：(1)產(chǎn)品名稱(chēng)、型號(hào)、規(guī)格。(2)生產(chǎn)企業(yè)名稱(chēng)、注冊(cè)地址、生產(chǎn)地址、聯(lián)系方式及售 后服務(wù)單位。(3)生產(chǎn)企業(yè)許可證編號(hào)、注冊(cè)證編號(hào)。(4)標(biāo)準(zhǔn)編號(hào)。(5)產(chǎn)品的性能、主要結(jié)構(gòu)、適用范圍。(6)禁忌癥、注意事項(xiàng)以及其他警示、提示的內(nèi)容：禁忌癥:對(duì)本品材料過(guò)敏患者。注意事項(xiàng)：(7)對(duì)醫(yī)療器械標(biāo)簽所用的圖形、符號(hào)、縮寫(xiě)等內(nèi)容的解 釋。(8)使用說(shuō)明。(9)產(chǎn)品儲(chǔ)存條件、方法。(10)使用年限或推薦更換年限。(11)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的應(yīng)當(dāng)在說(shuō)明書(shū)中標(biāo)明的其他內(nèi)容。(12)運(yùn)輸和貯存限制條件。技術(shù)說(shuō)明書(shū)內(nèi)容：產(chǎn)品組份及含量。2 .標(biāo)簽和包裝標(biāo)識(shí)

23、至少應(yīng)包括以下信息：(1)生產(chǎn)企業(yè)名稱(chēng)；(2)產(chǎn)品名稱(chēng)和型號(hào)；(3)產(chǎn)品編號(hào)或生產(chǎn)日期、生產(chǎn)批號(hào)；(4)儲(chǔ)存環(huán)境及有效期。(十三)注冊(cè)單元?jiǎng)澐值脑瓌t和實(shí)例組成成份相同、預(yù)期用途相同、性能指標(biāo)、性狀相同的殼聚 糖類(lèi)產(chǎn)品，若用于不同部位，可考慮作為同一注冊(cè)單元。舉例：各種類(lèi)別的殼聚糖創(chuàng)面、創(chuàng)傷敷料，可作為同一單元注冊(cè)“殼 聚糖敷料”。殼聚糖成膜噴劑和殼聚糖制成的無(wú)紡布敷料不可作為同一 單元注冊(cè)。(十四)同一注冊(cè)單元中典型產(chǎn)品的確定原則和實(shí)例典型產(chǎn)品應(yīng)是同一注冊(cè)單元內(nèi)能夠代表本單元內(nèi)其他產(chǎn)品 安全性和有效性的產(chǎn)品，應(yīng)考慮功能到最齊全、結(jié)構(gòu)最復(fù)雜、風(fēng) 險(xiǎn)最高的產(chǎn)品。對(duì)于安全結(jié)構(gòu)相同或相近的， 一般情況

24、下，較為復(fù)雜的可以 替代簡(jiǎn)單的。實(shí)施檢測(cè)時(shí)可以針對(duì)差異部分和由其引起產(chǎn)品其他 相關(guān)安全性、有效性變化的部分進(jìn)行檢測(cè)。 但是不同型號(hào)的產(chǎn)品 不能覆蓋。對(duì)殼聚糖產(chǎn)品，不同型號(hào)規(guī)格的區(qū)別僅限于尺寸或裝量的差 異，同一注冊(cè)的產(chǎn)品組成成份應(yīng)完全一致。舉例：殼聚糖婦科凝膠不得覆蓋殼聚糖婦科噴霧劑。同一單元中不同型號(hào)的產(chǎn)品應(yīng)在標(biāo)準(zhǔn)中明確各型號(hào)間在主 要技術(shù)性能指標(biāo)、功能配置、外觀等方面的區(qū)別。三、審查關(guān)注點(diǎn)（一）注冊(cè)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)1、注冊(cè)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的特性，確定產(chǎn)品安全有效、質(zhì)量 可控的技術(shù)要求。制定注冊(cè)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)的技術(shù)指標(biāo)應(yīng)不低于相關(guān)行業(yè)標(biāo) 準(zhǔn)、國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)或國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)的適用條款。 若對(duì)公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)中的試驗(yàn)方法有 所

25、修改，應(yīng)說(shuō)明修改的內(nèi)容及原因，并提交驗(yàn)證資料。對(duì)于相關(guān)行業(yè) 標(biāo)準(zhǔn)、國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)或國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)中不適用的推薦要求條款，建議在注冊(cè)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)編制說(shuō)明中根據(jù)產(chǎn)品特性說(shuō)明不適用的原因。2、產(chǎn)品應(yīng)按照GB/T 16886和YY/T 0268、YY/T 0127系列標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行生物學(xué)要求。除常規(guī)的生物學(xué)相容性評(píng)價(jià)項(xiàng)目外， 殼聚糖類(lèi)產(chǎn)品建 議進(jìn)行急性全身毒性、遺傳毒性、和生殖毒性（婦科產(chǎn)品）試驗(yàn)。3、注冊(cè)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)編制說(shuō)明應(yīng)符合醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)管理辦法（試行）的要求。4、標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)明確產(chǎn)品使用的材料；申報(bào)的產(chǎn)品型號(hào)劃分，應(yīng)盡 量采用國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的表示方法，應(yīng)能涵蓋產(chǎn)品所有的組件、 材料。（二）產(chǎn)品的技術(shù)資料1、產(chǎn)品描述產(chǎn)品

26、描述應(yīng)全面、詳細(xì)，至少應(yīng)包括申報(bào)產(chǎn)品名稱(chēng)、預(yù)期用 途、原材料來(lái)源、原材料制備方法、原材料質(zhì)量控制指標(biāo)、生產(chǎn) 工藝、結(jié)構(gòu)組成（相應(yīng)圖示）、配方、尺寸、技術(shù)指標(biāo)、特殊性 能及規(guī)格型號(hào)劃分說(shuō)明。2、與已上市產(chǎn)品比較主要有：1）殼聚糖來(lái)源及制備方法，包括殼聚糖活性成分（竣甲基 取代位置、分子量及分析、等電點(diǎn)等）2）輔料3）工藝參數(shù)、中間過(guò)程的檢驗(yàn)項(xiàng)目和指標(biāo)要求。4）最終產(chǎn)品形式，如：噴霧劑、泡沫劑、凝膠、栓劑、流 體敷料、成膜噴劑等。5）產(chǎn)品的預(yù)期用途。3、產(chǎn)品名稱(chēng)產(chǎn)品通用名應(yīng)以發(fā)布的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)以及醫(yī)療器械 產(chǎn)品分類(lèi)目錄中的產(chǎn)品名稱(chēng)和產(chǎn)品的技術(shù)性能為依據(jù)， 兼顧使 用目的，如“抗菌：“防粘連”

27、等。4、原材料提交全部組成材料（包括殼聚糖、所有輔料、防腐劑）的基 本信息，如：化學(xué)名稱(chēng)、商品名/材料代號(hào)、化學(xué)結(jié)構(gòu)式/分子式、 分子量及分布、密度、單體、起始物質(zhì)、光學(xué)數(shù)據(jù)、材料熱分析 圖譜、組成比例、供應(yīng)商、符合的標(biāo)準(zhǔn)等基本信息。應(yīng)明確所使用的殼聚糖、輔料和添加的防腐劑是否已有應(yīng)用 于醫(yī)藥的應(yīng)用史，提供殼聚糖生產(chǎn)廠家的資質(zhì)證明及外購(gòu)協(xié)議。 對(duì)輔料及防腐劑也應(yīng)當(dāng)提交供方名錄、相關(guān)資質(zhì)證書(shū)及外購(gòu)協(xié) 議。殼聚糖、輔料及防腐劑均應(yīng)達(dá)到藥用級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。5、產(chǎn)品設(shè)計(jì)驗(yàn)證設(shè)計(jì)驗(yàn)證的重點(diǎn)建議放在產(chǎn)品是否會(huì)非預(yù)期的被人體吸收 和預(yù)期的臨床使用效果上。6、與包裝材料的相容性試驗(yàn)（抗菌類(lèi)殼聚糖產(chǎn)品）與包裝材料的是研

28、究殼聚糖在包裝材料內(nèi)儲(chǔ)存，殼聚糖與包裝材料之間產(chǎn)生的吸附、遷移和產(chǎn)生其他變化或相互作用的實(shí)驗(yàn) 研究，包括物理相容性、化學(xué)相容性等多方面內(nèi)容。7、產(chǎn)品穩(wěn)定性研究（三）使用說(shuō)明書(shū)使用說(shuō)明書(shū)中必須告知用戶的信息是否完整。（四）產(chǎn)品安全風(fēng)險(xiǎn)分析產(chǎn)品的主要風(fēng)險(xiǎn)是否已經(jīng)列舉，并通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)控制措施使產(chǎn)品 的安全性在合理可接受的程度之內(nèi)。產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告應(yīng)包括以下內(nèi)容：1、風(fēng)險(xiǎn)分析方法的描述在產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告中應(yīng)描述所采用的評(píng)估產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)的分析方法，若選用某一替代法來(lái)解決本指導(dǎo)原則中指出的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)提供足夠詳細(xì)的資料來(lái)支持采用這種解決風(fēng)險(xiǎn)的替代方法。2、風(fēng)險(xiǎn)分析報(bào)告應(yīng)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析，指出擬申報(bào)產(chǎn)品的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)以及風(fēng)

29、險(xiǎn)分析結(jié)果，并給出降低風(fēng)險(xiǎn)的建議措施及產(chǎn)生的效果與評(píng)估。（五）出廠檢測(cè)能力包括外觀、裝量、尺寸、重金屬含量、pH、微生物限度/無(wú) 菌、環(huán)氧乙烷殘留、總諧波失真、頻率響應(yīng)范圍，外觀、單件包 裝的要求等，這些指標(biāo)企業(yè)是否已具備自測(cè)能力。（六）與 與患者接觸部件，如陰道給藥器 的要求要關(guān)注企業(yè)是否對(duì)產(chǎn)品中與人體接觸的材料是否進(jìn)行過(guò)生 物相容性的評(píng)價(jià)。（七）產(chǎn)品的特殊功能企業(yè)宣稱(chēng)產(chǎn)品具有的特殊功能， 是否采用了合理的方法進(jìn)行 驗(yàn)證（如第三方檢測(cè)）或確認(rèn)（如臨床試驗(yàn)）。（八）產(chǎn)品檢測(cè)檢測(cè)報(bào)告應(yīng)由國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局認(rèn)可的檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)出具，產(chǎn)品在檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)承檢范圍內(nèi)。若申報(bào)的產(chǎn)品包括多個(gè)型號(hào)，應(yīng)當(dāng)按材料 及組

30、件分類(lèi)分別選取典型性型號(hào)進(jìn)行檢測(cè)，選取檢測(cè)的典型性型號(hào)應(yīng) 當(dāng)能代表本注冊(cè)單元內(nèi)其他產(chǎn)品的安全性和有效性。 符合豁免生物相 容性檢測(cè)的，應(yīng)提交符合相關(guān)規(guī)定的說(shuō)明和申請(qǐng)。（九）臨床試驗(yàn)考慮到殼聚糖抗菌材料，如：殼聚糖婦科凝膠 /泡沫劑等， 在使用過(guò)程中很難避免非預(yù)期的人體吸收， 且產(chǎn)品預(yù)期用途多為 治療或輔助治療目的，為了保障產(chǎn)品安全可靠，一般需進(jìn)行臨床 試驗(yàn)。附錄A（資料性附錄）凝膠中殼聚糖含量測(cè)定方法A.1 克聚糖參考高貴珍等以分光光度法測(cè)定復(fù)方樣品中的殼聚糖含 量規(guī)定的方法檢測(cè)。A.1.1 適用范圍本方法適用于本方法適用于殼聚糖抗菌凝膠中殼聚糖的測(cè)定。A.1.2 原理利用茜素紅與殼聚糖在一定

31、酸度條件下的特異性顯色反應(yīng)， 其復(fù)合物吸光度與殼聚糖含量成線性關(guān)系。A.1.3 試劑與試液所用試劑均為分析純或優(yōu)級(jí)純。A.1.3,1 質(zhì)量分?jǐn)?shù)1%醋酸溶液。A.1.3.2 PH 5.0 的 NaAc-HAc 緩沖液。A.1.3.3克聚糖對(duì)照品：購(gòu)自中國(guó)藥品生物制品檢定所；規(guī)格1g/瓶，脫乙酰度78% oA.1.3.4 克聚糖對(duì)照品貯備液：稱(chēng)取殼聚糖對(duì)照品0.1000g ,溶 于100mL質(zhì)量分?jǐn)?shù)1%醋酸溶液中，作為貯備溶液。A.1.3.5 克聚糖對(duì)照品操作液：取殼聚糖對(duì)照品貯備液5mL,定容至100mL ,作為操作溶液。A.1.3.6 茜素紅貯備液：稱(chēng)取茜素紅 0.7205g ,溶于蒸儲(chǔ)水，定

32、 容至100mL ,作為貯備溶液。A.1.3.6 茜素紅操作液：取茜素紅貯備液10mL ,定容至100mL , 作為操作溶液(2X10-3mol/L )。A.1.3.7 蒸儲(chǔ)水。A.1.4 儀器設(shè)備或裝置A.1.4.1 分光光度計(jì)。A.1.4.2 分析天平。A.1.5 試樣的制備稱(chēng)取一定量的樣品，溶于水。過(guò)濾不溶物，烘干作為殼聚糖的待檢樣品。從烘干的不溶物中稱(chēng)取0.0500g樣品，溶于50mL質(zhì)量分?jǐn)?shù)1%醋酸溶液配成貯備液，取 5mL貯備液稀釋至 100mL ,配成 0.05mg/mL 待測(cè)液。A.1.6 操作步驟測(cè)定：分別取1mL茜素紅操作液、ImLpH 5.0的NaAc-HAc 緩沖液、2

33、mL待測(cè)溶液至試管中加蒸儲(chǔ)水至6mL,搖勻。測(cè)定前需振蕩搖勻。以蒸儲(chǔ)水為參比，在 422nm波長(zhǎng)處測(cè)吸光度， 同法測(cè)定對(duì)照品操作液吸光度，計(jì)算，即得。A.1.7 結(jié)果的表述公式A Cs 50 100 M2X = is2 xAs 5 M3 1000 M1100 A.1式中：X一樣品的含量，單位為克每百克（g/100g）;Ai 一對(duì)照品操作液的吸光度；Cs一對(duì)照品操作液的濃度，單位為毫克每毫升（ mg/mL）；M2一烘干后不溶物的質(zhì)量，單位為克（g）;As一樣品測(cè)定液的吸光度；Mi一烘干前樣品的質(zhì)量，單位為克（g）;M3測(cè)定用烘干不溶物的質(zhì)量，單位為克（g）;殼聚糖類(lèi)產(chǎn)品產(chǎn)品注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則編制說(shuō)明一、指導(dǎo)原則編寫(xiě)的目的、依據(jù)本指導(dǎo)原則主要用于指導(dǎo)和規(guī)范醫(yī)療器械注冊(cè)審評(píng)人員對(duì) 注冊(cè)產(chǎn)品的技術(shù)審評(píng)