藥品穩(wěn)定性和有效期研究

1、藥品穩(wěn)定性和有效期研究目目 錄錄第一節(jié)第一節(jié) 藥品穩(wěn)定性試驗的目的和意義藥品穩(wěn)定性試驗的目的和意義第二節(jié)第二節(jié) 藥品穩(wěn)定性研究的主要內(nèi)容藥品穩(wěn)定性研究的主要內(nèi)容第三節(jié)第三節(jié) 藥品穩(wěn)定性試驗與藥品的有效期藥品穩(wěn)定性試驗與藥品的有效期第四節(jié)第四節(jié) 藥品穩(wěn)定性研究的試驗方法及統(tǒng)計推斷藥品穩(wěn)定性研究的試驗方法及統(tǒng)計推斷第五節(jié)第五節(jié) 應(yīng)用實例應(yīng)用實例第一節(jié)第一節(jié) 藥品穩(wěn)定性試驗的目藥品穩(wěn)定性試驗的目的和意義的和意義 定義：藥品的穩(wěn)定性是指原料藥及制劑在一定環(huán)境下定義：藥品的穩(wěn)定性是指原料藥及制劑在一定環(huán)境下保存時維持其物理、化學(xué)和生物學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定的能力。保存時維持其物理、化學(xué)和生物學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定的能力。 穩(wěn)定

2、性是藥物的根本屬性。穩(wěn)定性是藥物的根本屬性。目的和意義：目的和意義： 通過對藥品在不同條件如溫度、濕度、光線、通過對藥品在不同條件如溫度、濕度、光線、氧化等下主要質(zhì)量指標(biāo)隨時間變化的規(guī)律進(jìn)行的科學(xué)氧化等下主要質(zhì)量指標(biāo)隨時間變化的規(guī)律進(jìn)行的科學(xué)研究，為藥品的包裝形式、保存條件確實定和有效期的研究，為藥品的包裝形式、保存條件確實定和有效期的建立提供依據(jù)。建立提供依據(jù)。 藥學(xué)研究的主要內(nèi)容之一。藥品的穩(wěn)定性是確保臨藥學(xué)研究的主要內(nèi)容之一。藥品的穩(wěn)定性是確保臨床療效和平安性的重要指標(biāo)。床療效和平安性的重要指標(biāo)。制備工藝研究質(zhì)量研究穩(wěn)定性研究藥 品第一節(jié)第一節(jié) 藥品穩(wěn)定性試驗的藥品穩(wěn)定性試驗的目的和意義

3、目的和意義 穩(wěn)定性研究通過一系列的試驗，從不同層面、穩(wěn)定性研究通過一系列的試驗，從不同層面、不同角度系統(tǒng)、全面考察藥品的穩(wěn)定性。不同角度系統(tǒng)、全面考察藥品的穩(wěn)定性。一、影響因素試驗一、影響因素試驗二、加速試驗二、加速試驗三、長期留樣試驗三、長期留樣試驗第二節(jié)第二節(jié) 藥品穩(wěn)定性研究的主藥品穩(wěn)定性研究的主要內(nèi)容要內(nèi)容第二節(jié)第二節(jié) 藥品穩(wěn)定性研究的主藥品穩(wěn)定性研究的主要內(nèi)容要內(nèi)容 時時 間間 條條 件件 目目 的的影響因素影響因素 10天天最為劇烈最為劇烈初步確定包裝容器和材初步確定包裝容器和材料，估測加速與長期留料，估測加速與長期留樣應(yīng)采用的溫度和濕度。樣應(yīng)采用的溫度和濕度。加速試驗加速試驗6個月

4、個月較為劇烈較為劇烈初步評估正常條件下放初步評估正常條件下放置更長時間的穩(wěn)定性。置更長時間的穩(wěn)定性。長期試驗長期試驗時間最長，時間最長，貫穿研究工貫穿研究工作的始終作的始終模擬上市產(chǎn)模擬上市產(chǎn)品的儲存條品的儲存條件件是確定有效期、儲存條是確定有效期、儲存條件和包裝材料的最終依件和包裝材料的最終依據(jù)。據(jù)。三種試驗的比較三種試驗的比較第二節(jié)第二節(jié) 藥品穩(wěn)定性研究的主藥品穩(wěn)定性研究的主要內(nèi)容要內(nèi)容影響因素試驗影響因素試驗光照試驗光照試驗低溫試驗低溫試驗凍融試驗凍融試驗高溫試驗高溫試驗高濕試驗高濕試驗一、影響因素試驗一、影響因素試驗第二節(jié)第二節(jié) 藥品穩(wěn)定性研究的藥品穩(wěn)定性研究的主要內(nèi)容主要內(nèi)容高溫試驗

5、高溫試驗 60下放置下放置10天，于第天，于第5天和第天和第10天取天取樣，檢測評價指標(biāo)。樣，檢測評價指標(biāo)。 假設(shè)供試品有明顯變化如含量下降假設(shè)供試品有明顯變化如含量下降5%，那么在，那么在40下同法進(jìn)行試驗。假設(shè)下同法進(jìn)行試驗。假設(shè)60無明顯變化，不再進(jìn)行無明顯變化，不再進(jìn)行40試驗。試驗。ICH規(guī)定的試驗溫度為規(guī)定的試驗溫度為: 高于加速試驗溫度高于加速試驗溫度10，如，如50、60進(jìn)行。進(jìn)行。第二節(jié)第二節(jié) 藥品穩(wěn)定性研究的主藥品穩(wěn)定性研究的主要內(nèi)容要內(nèi)容高濕試驗高濕試驗 在在25、905RH下放置下放置10天，天，于第于第5天和第天和第10天取樣，指標(biāo)可包括吸濕增天取樣，指標(biāo)可包括吸濕增

6、重項。重項。 假設(shè)吸濕增重假設(shè)吸濕增重5%以上，那么在以上，那么在25、755%以下，同法進(jìn)行試驗以下，同法進(jìn)行試驗;假設(shè)吸濕增重假設(shè)吸濕增重5%以下以下, 且其他考察工程符合要求，那么不且其他考察工程符合要求，那么不再進(jìn)行此項試驗。再進(jìn)行此項試驗。 ICH規(guī)定的試驗濕度為規(guī)定的試驗濕度為: 高于加速試驗高于加速試驗75%RH的濕度進(jìn)行。的濕度進(jìn)行。第二節(jié)第二節(jié) 藥品穩(wěn)定性研究的主要藥品穩(wěn)定性研究的主要內(nèi)容內(nèi)容光照試驗光照試驗 供試品放在裝有日光燈的光照箱內(nèi)供試品放在裝有日光燈的光照箱內(nèi),于照度于照度 4500lux500lux下放置下放置10天，于第天，于第5天和第天和第10 天取樣。天取樣

7、。ICH Q1B規(guī)定樣品總照度不低于規(guī)定樣品總照度不低于1.2*106Lux.hr， 近紫外能近紫外能量不低于量不低于200w.hr/m2。第二節(jié)第二節(jié) 藥品穩(wěn)定性研究的主藥品穩(wěn)定性研究的主要內(nèi)容要內(nèi)容低溫試驗和凍融試驗低溫試驗和凍融試驗關(guān)于低溫和凍融試驗：關(guān)于低溫和凍融試驗： 如果藥品在運(yùn)輸、貯存或使用過程中溫度的變化范如果藥品在運(yùn)輸、貯存或使用過程中溫度的變化范圍在圍在冰點(diǎn)以上冰點(diǎn)以上，一般進(jìn)行低溫試驗；，一般進(jìn)行低溫試驗； 如果藥品在運(yùn)輸、貯存或使用過程中溫度的變?nèi)绻幤吩谶\(yùn)輸、貯存或使用過程中溫度的變化范圍在化范圍在冰點(diǎn)以下冰點(diǎn)以下，一般進(jìn)行凍融試驗。，一般進(jìn)行凍融試驗。第二節(jié)第二節(jié)

8、藥品穩(wěn)定性研究的藥品穩(wěn)定性研究的主要內(nèi)容主要內(nèi)容二、加速試驗二、加速試驗 模擬市售包裝三批樣品，比長期放置溫度至少高模擬市售包裝三批樣品，比長期放置溫度至少高15的條件下進(jìn)行。一的條件下進(jìn)行。一般可選擇般可選擇402、755RH條件下，進(jìn)行條件下，進(jìn)行6個月試驗，在試驗期間個月試驗，在試驗期間第第0、1、2、3、6個月末取樣。個月末取樣。 對采用不可透過性包裝的含有水性介質(zhì)的制劑對采用不可透過性包裝的含有水性介質(zhì)的制劑(如如:溶液劑、混懸劑、溶液劑、混懸劑、乳劑、注射劑等乳劑、注射劑等)-可不要求相對濕度可不要求相對濕度; 對采用半通透性容器包裝的制劑對采用半通透性容器包裝的制劑(如如:低密度

9、聚乙烯制備的輸液袋、塑料安瓿、低密度聚乙烯制備的輸液袋、塑料安瓿、眼用制劑容器等眼用制劑容器等)-應(yīng)在應(yīng)在402、25 5RH條件下進(jìn)行條件下進(jìn)行;第二節(jié)第二節(jié) 藥品穩(wěn)定性研究的主藥品穩(wěn)定性研究的主要內(nèi)容要內(nèi)容 乳劑、混懸劑、軟膏劑、乳膏劑、糊劑、凝膠劑、眼膏劑、栓劑、氣霧劑、乳劑、混懸劑、軟膏劑、乳膏劑、糊劑、凝膠劑、眼膏劑、栓劑、氣霧劑、泡騰片及泡騰顆粒等泡騰片及泡騰顆粒等 -直接采用直接采用: 302、655RH條件下進(jìn)行條件下進(jìn)行; 對熱敏感藥物制劑對熱敏感藥物制劑, 預(yù)計只能在冰箱預(yù)計只能在冰箱(48 )內(nèi)保持所有內(nèi)保持所有-可在可在252、6010RH條件條件下同法進(jìn)行。下同法進(jìn)行

10、。 試驗期間，不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求或發(fā)生顯著變化時，應(yīng)改變條件重新進(jìn)行。試驗期間，不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求或發(fā)生顯著變化時，應(yīng)改變條件重新進(jìn)行。 40/75%RH30/65%RH二、加速試驗二、加速試驗第二節(jié)第二節(jié) 藥品穩(wěn)定性研究的主藥品穩(wěn)定性研究的主要內(nèi)容要內(nèi)容 模擬市售包裝的三批樣品在模擬市售包裝的三批樣品在252、6010RH條件下放條件下放置置12個月個月, 或在或在302、6510RH條件下放置條件下放置12個月。取樣一個月。取樣一般為第一年每般為第一年每3個月末一次，第二年分別于個月末一次，第二年分別于18個月個月、24個月、個月、 36個月取樣。個月取樣。 對熱敏感的藥品，長期試驗可在對

11、熱敏感的藥品，長期試驗可在62條件下放置條件下放置12個月個月,按上述按上述時間要求進(jìn)行檢測。時間要求進(jìn)行檢測。三、長期試驗三、長期試驗第三節(jié)第三節(jié) 藥品穩(wěn)定性試驗與藥品穩(wěn)定性試驗與藥品的有效期藥品的有效期一、藥品穩(wěn)定性研究的結(jié)果一、藥品穩(wěn)定性研究的結(jié)果1、儲存條件確實定、儲存條件確實定2、包裝材料、包裝材料/容器確實定容器確實定3、有效期確實定、有效期確實定二、穩(wěn)定性試驗與藥品的有效期二、穩(wěn)定性試驗與藥品的有效期第三節(jié)第三節(jié) 藥品穩(wěn)定性試驗與藥藥品穩(wěn)定性試驗與藥品的有效期品的有效期三、藥品性質(zhì)變化對有效期的影響三、藥品性質(zhì)變化對有效期的影響1、外觀性狀、外觀性狀2、理化性質(zhì)、理化性質(zhì)3、化學(xué)

12、性質(zhì)、化學(xué)性質(zhì)4、微生物性質(zhì)、微生物性質(zhì)四、藥品有效期應(yīng)注意的問題四、藥品有效期應(yīng)注意的問題第三節(jié)第三節(jié) 藥品穩(wěn)定性試驗與藥品穩(wěn)定性試驗與藥品的有效期藥品的有效期五、國外藥品有效期的計算五、國外藥品有效期的計算藥品有效期確實定目前主要有三種統(tǒng)計方法推導(dǎo)：藥品有效期確實定目前主要有三種統(tǒng)計方法推導(dǎo)：1、FDA準(zhǔn)那么推薦準(zhǔn)那么推薦 在準(zhǔn)那么中，假設(shè)藥品的特性曲線隨時間呈直線上升，用下面的回歸在準(zhǔn)那么中，假設(shè)藥品的特性曲線隨時間呈直線上升，用下面的回歸直線模型：直線模型：其中其中yj代表的是測定結(jié)果，代表的是測定結(jié)果，和和分別是截距和斜率，分別是截距和斜率，tj是穩(wěn)定性研究中選擇的是穩(wěn)定性研究中選擇

13、的抽樣時間點(diǎn)。抽樣時間點(diǎn)。ej是隨機(jī)誤差，它是獨(dú)立和同一分布的，估算的常用方法是最小二乘法是隨機(jī)誤差，它是獨(dú)立和同一分布的，估算的常用方法是最小二乘法(OLS)。其他兩種方法是直接法和反推法，由其他兩種方法是直接法和反推法，由Shao和和Chow提出。提出。第四節(jié)第四節(jié) 藥品穩(wěn)定性研究的藥品穩(wěn)定性研究的試驗方法及統(tǒng)計推斷試驗方法及統(tǒng)計推斷一、穩(wěn)定性試驗常用方法一、穩(wěn)定性試驗常用方法一恒溫法一恒溫法1、經(jīng)典恒溫法、經(jīng)典恒溫法本方法的理論依據(jù)是阿倫紐斯本方法的理論依據(jù)是阿倫紐斯Arrhenius的指的指數(shù)定律數(shù)定律2、多元線性模型恒溫法、多元線性模型恒溫法樂健、劉文英、楊靜化等于樂健、劉文英、楊靜

14、化等于1996年研究了一種新的恒溫法年研究了一種新的恒溫法多元線性模型法。多元線性模型法。該模型原理如下：藥物降解反響恒溫動力學(xué)根本公式：該模型原理如下：藥物降解反響恒溫動力學(xué)根本公式：二變溫加速試驗法二變溫加速試驗法1、程序升溫法、程序升溫法 程序升溫的原理：將程序升溫的原理：將Arrhenius公式代入不同級公式代入不同級數(shù)的化學(xué)反響微分速率方程中，得：數(shù)的化學(xué)反響微分速率方程中，得： 2、自由變溫加速試驗、自由變溫加速試驗 20世紀(jì)世紀(jì)70年代所提倡的自由變溫法，只需用手調(diào)變溫便可進(jìn)行試驗，但數(shù)據(jù)分析年代所提倡的自由變溫法，只需用手調(diào)變溫便可進(jìn)行試驗，但數(shù)據(jù)分析卻相當(dāng)繁重。近些年來，詹先

15、成等提出了一種以袖珍電子計算機(jī)為核心，實現(xiàn)自由變卻相當(dāng)繁重。近些年來，詹先成等提出了一種以袖珍電子計算機(jī)為核心，實現(xiàn)自由變溫法的測溫記錄裝置。溫法的測溫記錄裝置。第四節(jié)第四節(jié) 藥品穩(wěn)定性研究的試藥品穩(wěn)定性研究的試驗方法及統(tǒng)計推斷驗方法及統(tǒng)計推斷3、臺階型變溫加速試驗、臺階型變溫加速試驗 龐貽慧等于龐貽慧等于20世紀(jì)世紀(jì)80年代初提出了臺階型變溫加速試驗。該法能以較少的時間與年代初提出了臺階型變溫加速試驗。該法能以較少的時間與工作量完成預(yù)測，既不需要程序升溫裝置，又不必借助電子計算機(jī)作數(shù)據(jù)處理。工作量完成預(yù)測，既不需要程序升溫裝置，又不必借助電子計算機(jī)作數(shù)據(jù)處理。4、其他方法、其他方法 反響恒溫

16、動力學(xué)的單側(cè)點(diǎn)法等等反響恒溫動力學(xué)的單側(cè)點(diǎn)法等等第四節(jié)第四節(jié) 藥品穩(wěn)定性研究的藥品穩(wěn)定性研究的試驗方法及統(tǒng)計推斷試驗方法及統(tǒng)計推斷二、穩(wěn)定性試驗中的統(tǒng)計分析二、穩(wěn)定性試驗中的統(tǒng)計分析一穩(wěn)定性試驗中的統(tǒng)計設(shè)計一穩(wěn)定性試驗中的統(tǒng)計設(shè)計二穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析二穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析 穩(wěn)定性檢驗的統(tǒng)計方法有穩(wěn)定性檢驗的統(tǒng)計方法有t t檢驗法、均一度檢驗法、方法精密度和標(biāo)準(zhǔn)檢驗法、均一度檢驗法、方法精密度和標(biāo)準(zhǔn)不確定度比較法、重復(fù)性和再現(xiàn)性法等。這里我們主要介紹一下常用的不確定度比較法、重復(fù)性和再現(xiàn)性法等。這里我們主要介紹一下常用的t t檢驗法：檢驗法：第四節(jié)第四節(jié) 藥品穩(wěn)定性研究的試藥品穩(wěn)定性研究的試驗

17、方法及統(tǒng)計推斷驗方法及統(tǒng)計推斷三、國外藥品穩(wěn)定性研究的統(tǒng)計設(shè)計三、國外藥品穩(wěn)定性研究的統(tǒng)計設(shè)計一一2/3根本統(tǒng)計時間設(shè)計根本統(tǒng)計時間設(shè)計二多批次二多批次2/3統(tǒng)計時間設(shè)計統(tǒng)計時間設(shè)計三多批次和多濃度三多批次和多濃度2/3統(tǒng)計時間設(shè)計統(tǒng)計時間設(shè)計四四1/3統(tǒng)計時間設(shè)計統(tǒng)計時間設(shè)計五均勻統(tǒng)計設(shè)計五均勻統(tǒng)計設(shè)計六統(tǒng)計推斷的一般原那么六統(tǒng)計推斷的一般原那么第四節(jié)第四節(jié) 藥品穩(wěn)定性研究的試驗藥品穩(wěn)定性研究的試驗方法及統(tǒng)計推斷方法及統(tǒng)計推斷第五節(jié)第五節(jié) 應(yīng)用實例應(yīng)用實例一、原料藥吲達(dá)帕胺的穩(wěn)定性試驗一、原料藥吲達(dá)帕胺的穩(wěn)定性試驗 條件時間（天）外觀干燥失重（%）有關(guān)物質(zhì)（%）含量（%）0類白色結(jié)晶性粉末1

18、.500.29100.1光照5類白色結(jié)晶性粉末1.560.2799.710類白色結(jié)晶性粉末1.630.28100.2605類白色結(jié)晶性粉末1.450.31100.310類白色結(jié)晶性粉末1.400.28101.4RH92.5%5類白色結(jié)晶性粉末1.680.27100.610類白色結(jié)晶性粉末1.790.29100.4表表23-1 吲達(dá)帕胺影響因素試驗批號吲達(dá)帕胺影響因素試驗批號080415一影響因素試驗一影響因素試驗程序程序23.1第五節(jié)第五節(jié) 應(yīng)用實例應(yīng)用實例表表23-2 吲達(dá)帕胺加速試驗吲達(dá)帕胺加速試驗二加速試驗二加速試驗批號時間（月）外觀干燥失重（%）有關(guān)物質(zhì)（%）含量（%）0804150類

19、白色結(jié)晶性粉末1.500.29100.11類白色結(jié)晶性粉末1.710.27100.62類白色結(jié)晶性粉末1.760.24100.23類白色結(jié)晶性粉末1.810.2899.76類白色結(jié)晶性粉末1.790.3099.8RSD%7.32%8.34%0.36%0804160類白色結(jié)晶性粉末1.620.3199.91類白色結(jié)晶性粉末1.710.2999.72類白色結(jié)晶性粉末1.760.32100.33類白色結(jié)晶性粉末1.790.2899.86類白色結(jié)晶性粉末1.780.2999.9RSD%4.03%5.51%0.23%第五節(jié)第五節(jié) 應(yīng)用實例應(yīng)用實例批號時間（月）外觀干燥失重（%）有關(guān)物質(zhì)（%）含量（%）0

20、804170類白色結(jié)晶性粉末1.650.3399.81類白色結(jié)晶性粉末1.760.3199.92類白色結(jié)晶性粉末1.740.3099.73類白色結(jié)晶性粉末1.730.3199.66類白色結(jié)晶性粉末1.760.2999.5RSD%2.63%4.82%0.16%程序程序23.2二加速試驗二加速試驗表表23-2 吲達(dá)帕胺加速試驗續(xù)吲達(dá)帕胺加速試驗續(xù)第五節(jié)第五節(jié) 應(yīng)用實例應(yīng)用實例三長期留樣試驗三長期留樣試驗表表23-3 吲達(dá)帕胺長期留樣試驗吲達(dá)帕胺長期留樣試驗批號時間（月）外觀干燥失重（%）有關(guān)物質(zhì)（%）含量（%）0804150類白色結(jié)晶性粉末1.500.29100.13類白色結(jié)晶性粉末1.620.2

21、7100.46類白色結(jié)晶性粉末1.710.28100.59類白色結(jié)晶性粉末1.760.30100.212類白色結(jié)晶性粉末1.770.3118類白色結(jié)晶性粉末1.730.29100.3RSD%6.17%4.88%0.22%0804160類白色結(jié)晶性粉末1.620.313類白色結(jié)晶性粉末1.650.296類白色結(jié)晶性粉末1.680.30100.49類白色結(jié)晶性粉末1.720.28101.012類白色結(jié)晶性粉末1.760.2918類白色結(jié)晶性粉末1.740.30100.2RSD%3.20%3.56%0.48%第五節(jié)第五節(jié) 應(yīng)用實例應(yīng)用實例批號時間（月）外觀干燥失重（%）有關(guān)物質(zhì)（%）含量（%）080

22、4170類白色結(jié)晶性粉末1.650.3399.83類白色結(jié)晶性粉末1.740.3099.96類白色結(jié)晶性粉末1.760.29100.19類白色結(jié)晶性粉末1.810.32100.612類白色結(jié)晶性粉末1.780.2999.818類白色結(jié)晶性粉末1.750.30100.4RSD%3.10%5.39%0.33%程序程序23.3三長期留樣試驗三長期留樣試驗表表23-3 吲達(dá)帕胺長期留樣試驗續(xù)吲達(dá)帕胺長期留樣試驗續(xù)第五節(jié)第五節(jié) 應(yīng)用實例應(yīng)用實例二、鹽酸特拉唑嗪膠囊穩(wěn)定性試驗二、鹽酸特拉唑嗪膠囊穩(wěn)定性試驗 一影響因素試驗一影響因素試驗貯存條件考察項目0天5天10天光照樣品外觀內(nèi)容物為白色顆粒內(nèi)容物為白色顆

23、粒內(nèi)容物為白色顆粒含量（%）100.299.899.7有關(guān)物質(zhì)（%）1.041.071.04平均溶出度（%）n=699.899.597.160樣品外觀內(nèi)容物為白色顆粒內(nèi)容物為白色顆粒內(nèi)容物為白色顆粒含量（%）100.2100.399.9有關(guān)物質(zhì)（%）1.041.061.03平均溶出度（%）n=699.897.899.3RH92.5%樣品外觀內(nèi)容物為白色顆粒內(nèi)容物為白色顆粒內(nèi)容物為白色略吸潮顆粒含量（%）100.299.7100.1有關(guān)物質(zhì)（%）1.041.121.09平均溶出度（%）n=699.8100.399.5表表23-4 鹽酸特拉唑嗪影響因素試驗批號鹽酸特拉唑嗪影響因素試驗批號08032

24、0程序程序23.4第五節(jié)第五節(jié) 應(yīng)用實例應(yīng)用實例二加速試驗二加速試驗考察項目貯存時間（月）批號08032001236RSD樣品外觀內(nèi)容物為白色顆粒內(nèi)容物為白色顆粒內(nèi)容物為白色顆粒內(nèi)容物為白色顆粒內(nèi)容物為白色顆粒-有關(guān)物質(zhì)（%）1.041.061.051.101.032.56標(biāo)示含量（%）100.2100.099.599.399.20.44平均溶出度（%）n=699.8100.899.2101.499.80.88 表23-5 鹽酸特拉唑嗪膠囊加速試驗402 RH75%5%程序程序23.5第五節(jié)第五節(jié) 應(yīng)用實例應(yīng)用實例考察項目貯存時間（月）批號08032101236-樣品外觀內(nèi)容物為白色顆粒內(nèi)容物

25、為白色顆粒內(nèi)容物為白色顆粒內(nèi)容物為白色顆粒內(nèi)容物為白色顆粒-有關(guān)物質(zhì)（%）1.071.051.111.091.023.27標(biāo)示含量（%）99.5100.0100.1100.299.70.29平均溶出度（%）n=6100.8101.398.999.2100.31.03批號08032201236-樣品外觀內(nèi)容物為白色顆粒內(nèi)容物為白色顆粒內(nèi)容物為白色顆粒內(nèi)容物為白色顆粒內(nèi)容物為白色顆粒-有關(guān)物質(zhì)（%）1.101.071.031.081.013.50標(biāo)示含量（%）100.5100.4100.6100.499.80.31平均溶出度（%）n=698.5101.399.799.0100.71.16表表23-

26、5 鹽酸特拉唑嗪膠囊加速試驗鹽酸特拉唑嗪膠囊加速試驗402 RH75%5%續(xù)續(xù)第五節(jié)第五節(jié) 應(yīng)用實例應(yīng)用實例三長期留樣試驗三長期留樣試驗考察項目貯存時間（月）批號08032003691218RSD樣品外觀內(nèi)容物為白色顆粒內(nèi)容物為白色顆粒內(nèi)容物為白色顆粒內(nèi)容物為白色顆粒內(nèi)容物為白色顆粒內(nèi)容物為白色顆粒-有關(guān)物質(zhì)（%）1.041.031.071.091.041.052.1標(biāo)示含量（%）100.2100.199.499.899.399.80.36平均溶出度（%）n=699.8100.799.6100.398.7100.10.69批號08032103691218-樣品外觀內(nèi)容物為白色顆粒內(nèi)容物為白色顆

27、粒內(nèi)容物為白色顆粒內(nèi)容物為白色顆粒內(nèi)容物為白色顆粒內(nèi)容物為白色顆粒-有關(guān)物質(zhì)（%）1.071.021.091.101.111.083.0標(biāo)示含量（%）99.5100.1100.0100.099.399.30.72平均溶出度（%）n=6100.8101.098.8100.5100.899.80.84表表23-6 鹽酸特拉唑嗪膠囊長期留樣試驗鹽酸特拉唑嗪膠囊長期留樣試驗 (252，RH60%10%)第五節(jié)第五節(jié) 應(yīng)用實例應(yīng)用實例三長期留樣試驗三長期留樣試驗考察項目貯存時間（月）批號08032203691218-樣品外觀內(nèi)容物為白色顆粒內(nèi)容物為白色顆粒內(nèi)容物為白色顆粒內(nèi)容物為白色顆粒內(nèi)容物為白色顆粒

28、內(nèi)容物為白色顆粒-有關(guān)物質(zhì)（%）1.101.081.131.051.081.102.5標(biāo)示含量（%）100.5100.3100.299.9101.1100.10.42平均溶出度（%）n=698.599.6101.0100.799.1100.50.99程序程序23.6表表23-6 鹽酸特拉唑嗪膠囊長期留樣試驗鹽酸特拉唑嗪膠囊長期留樣試驗 (252，RH60%10%)續(xù)續(xù)第五節(jié)第五節(jié) 應(yīng)用實例應(yīng)用實例三、經(jīng)典恒溫法預(yù)測格列美脲水溶液有效期三、經(jīng)典恒溫法預(yù)測格列美脲水溶液有效期 表表23-7 不含穩(wěn)定劑的格列美脲溶液不同溫度下的回歸方程及分解速率常數(shù)不含穩(wěn)定劑的格列美脲溶液不同溫度下的回歸方程及分解

29、速率常數(shù)溫度（0）回歸方程rK/（10-2）h-1lgK70lgC=-0.0010t+1.99930.99790.2303-2.637780lgC=-0.0019t+1.99500.98760.4376-2.358990lgC=-0.0053t+2.00030.99831.2206-1.9134100lgC=-0.0176t+2.00290.99904.0533-1.3922 根據(jù)回歸方程中的斜率=K/2.303 ,得出K值，計算出lgK。 根據(jù) Arrhenius指數(shù)定律：lgK=-Ea/2.303RT+lgA，以 lgK對1/T作線性回歸，得回歸方程：lgK=-5330.5/T+12.82

30、9，r=0.9879。由此推算出不加穩(wěn)定劑的室溫(25)的分解速度常數(shù) K及有效期為：K25=8.738210-6h-1, t0.925 =1.37年。式中：K速率常數(shù)；Ea活化能；R氣體常數(shù)8.31J.K.mol；T絕對溫度273.15程序程序23.7第五節(jié)第五節(jié) 應(yīng)用實例應(yīng)用實例三、經(jīng)典恒溫法預(yù)測格列美脲水溶液有效期三、經(jīng)典恒溫法預(yù)測格列美脲水溶液有效期 表表23-8 含穩(wěn)定劑的格列美脲溶液不同溫度下的回歸方程及分解速率常數(shù)含穩(wěn)定劑的格列美脲溶液不同溫度下的回歸方程及分解速率常數(shù)溫度（0）回歸方程rK/（10-2）h-1lgK70lgC=-0.0002t+1.99930.98070.046

31、06-3.33667680lgC=-0.0009t+1.99630.98080.20727-2.68346490lgC=-0.0032t+1.99950.99360.73696-2.132556100lgC=-0.0053t+1.99830.99181.22060-1.913427 根據(jù) Arrhenius指數(shù)定律：lgK=-Ea/2.303RT+lgA，以 lgK對1/T作線性回歸，得回歸方程：lgK=-6195.5/T+14.806，r=0.9839。由此推算參加穩(wěn)定劑室溫(25)的分解速度常數(shù)K及有效期為：K25=1.0368810-6 h-1，t0.925=11.6年。式中：k速率常數(shù)；Ea活化能