試驗(yàn)題目不同劑量膳食纖維對(duì)2型糖尿病的療效分析

1、試驗(yàn)題目：低碳水化合物 /高 n-3 多不飽和脂肪酸膳食對(duì) 2 型糖尿病患者的血糖調(diào)控及腸道菌群的影響臨床研究負(fù)責(zé)人：糜漫天教授臨床研究負(fù)責(zé)單位：第三軍醫(yī)大學(xué)營(yíng)養(yǎng)與食品安全研究中心第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院體檢中心數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計(jì)單位 ：第三軍醫(yī)大學(xué)營(yíng)養(yǎng)與食品安全研究中心一、研究背景糖尿病是當(dāng)前全球范圍內(nèi)的重大公共衛(wèi)生學(xué)問(wèn)題。根據(jù)國(guó)際糖尿病聯(lián)盟(International Diabetes Federation, IDF) 統(tǒng)計(jì)，2000 年全球有糖尿病患者1.51 億，至 2012 年糖尿病患者已達(dá) 3.71 億，預(yù)計(jì) 2030 年全球?qū)⒂薪?5.52 億人患糖尿病，其中 2 型糖尿病占其中的 90

2、%，給患者家庭和社會(huì)帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān) 1, 2。研究顯示，包括中國(guó)在內(nèi)的發(fā)展中國(guó)家已經(jīng)成為糖尿病的重災(zāi)區(qū)。Xu Y 等通過(guò)大樣本研究亦發(fā)現(xiàn)，至2010 年我國(guó) 18 歲以上成年的糖尿病患病率已達(dá)11.6%，而糖尿病前期率為 50.1%3 。由于中國(guó)是世界上人口最多的國(guó)家，其龐大的人口基數(shù)使得糖尿病成為威脅我國(guó)居民健康的重要疾病， 受到各級(jí)衛(wèi)生部門、 醫(yī)務(wù)工作者及科研人員的廣泛關(guān)注。膳食、營(yíng)養(yǎng)與糖尿病的關(guān)系一直是營(yíng)養(yǎng)科學(xué)的研究重點(diǎn)。 隨著我國(guó)居民膳食結(jié)構(gòu)向西方化飲食（高能量、高飽和脂肪及 n-6 PUFA、高簡(jiǎn)單碳水化合物）的轉(zhuǎn)變，胰島素抵抗及糖尿病的發(fā)生率也隨之顯著上升。既往動(dòng)物研究表明， n-

3、3 多不飽和脂肪酸（ n-3 polyunsaturated fatty acid, n-3 PUFA）可以通過(guò)調(diào)節(jié)葡萄糖吸收、增強(qiáng)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)， 減少脂肪合成、 降低脂肪組織炎性反應(yīng)等途徑來(lái)提高機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性，改善血糖調(diào)節(jié)4 。諸多觀察性研究發(fā)現(xiàn)，膳食 n-3 PUFA攝入能降低糖尿病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，且該效應(yīng)在亞洲人群上更顯著5-7 。但是， 2008年發(fā)表的 meta 綜合分析了 16 篇 n-3 PUFA 對(duì) 2 型糖尿病患者糖化血紅蛋白和空腹血糖的影響的隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果后， 發(fā)現(xiàn)無(wú)論是整體水平還是單篇納入研究均未觀察到 n-3 PUFA 對(duì) 2 型糖尿病患者血糖調(diào)控有顯著影響8 。這意

4、味著在動(dòng)物研究和回顧性的觀察性研究發(fā)現(xiàn)的效應(yīng)并不能在前瞻性的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中得到證實(shí)。 但通過(guò)深入分析該meta 分析納入的文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)這些研究均沒(méi)有考慮本底 n-3 PUFA, n-6 PUFA 的攝入水平，也未考慮n-6/n-3 PUFA 比值。然而，n-69PUFA 的過(guò)多攝入會(huì)影響n-3 PUFA（如 EPA 和 DHA ）的代謝活性。同時(shí)，既往流行病學(xué)資料提示，現(xiàn)代大眾的膳食結(jié)構(gòu)中n-6/n-3 PUFA 比值在 10:1-20:1 之間 10, 11 ，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了 1:1-5:1 的推薦比值范圍 12-14 。以上論據(jù)提示，既往臨床隨機(jī)對(duì)照研究未發(fā)現(xiàn) n-3 PUFA 對(duì) 2 型糖尿

5、病患者血糖調(diào)控效應(yīng)可能是由于未考慮實(shí)際干預(yù)時(shí) n-6/n-3 PUFA 的比值。但是，在 2011 年發(fā)表的一篇臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，研究者將干預(yù)膳食的n-6/n-3 PUFA 比值控制在 1:1-5:1 之間，但依然未發(fā)現(xiàn) n-3 PUFA 對(duì) 2 型糖尿病患者有益的血糖調(diào)控效應(yīng)15。通過(guò)仔細(xì)分析該文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)研究者在采用低n-6/n-3 PUFA 膳食干預(yù)時(shí)，對(duì) 2 型糖尿病患者給予了約55%的高碳水化合物的供能比。然而，較多的碳水化合物尤其是簡(jiǎn)單碳水化合物的攝入，容易加重糖耐量異常及糖尿病人群的血糖負(fù)荷。最新的一項(xiàng)meta 分析顯示，精白米的攝入可引起世界各地人群尤其是亞洲人群的胰島素抵抗，

6、并顯著增加糖尿病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)16。因此，膳食結(jié)構(gòu)調(diào)整， 特別是低碳水化合物飲食在糖尿病防治的效應(yīng)研究中備受關(guān)注。研究發(fā)現(xiàn)，低碳水化合物飲食可有效改善糖尿病患者的血糖水平以及胰島素抵抗 17 ，然而其具體機(jī)制及合理干預(yù)方式還有待于進(jìn)一步評(píng)價(jià)。由于世界各地膳食結(jié)構(gòu)的差異，以往開(kāi)展的低碳水化合物 /高蛋白飲食干預(yù)研究所采用的碳水化合物、蛋白質(zhì)和脂肪的供能比例也存在明顯差異 18 。Nuttall 等研究發(fā)現(xiàn)，將碳水化合物供能比由 55%降到 40%，而膳食蛋白質(zhì)供能比由 15%上升到 30% 時(shí)，該類低碳水化合物 /高蛋白膳食可顯著降低糖尿病患者的糖化血紅蛋白及空腹血糖水平，且在五周以上的干預(yù)期內(nèi)對(duì)腎

7、功能無(wú)任何影響19 。2002 年中國(guó)居民營(yíng)養(yǎng)與健康狀況調(diào)查報(bào)告顯示，我國(guó)居民的碳水化合物、 蛋白質(zhì)與脂肪的20膳食供能比在58.6%： 11.8%：29.6%。因此，結(jié)合我國(guó)居民長(zhǎng)期以來(lái)谷類為主的飲食習(xí)慣， 兼顧糖尿病患者的膳食干預(yù)的有效性和安全性，在對(duì)受試人群健康狀況的定期監(jiān)測(cè)的基礎(chǔ)上， 將干預(yù)膳食的碳水化合物、 蛋白質(zhì)與脂肪的供能比設(shè)置為 40%：30%：30%，有望觀察到新發(fā)糖尿病人群的血糖改善效果。以上兩段論據(jù)提示，在采用n-3 PUFA 干預(yù)時(shí)，當(dāng)整體膳食結(jié)構(gòu)上實(shí)現(xiàn)了合理的n-6/n-3調(diào)控產(chǎn)生有益效應(yīng)。目前認(rèn)為， 2 型糖尿病是由于體內(nèi)慢性炎癥和營(yíng)養(yǎng)攝入不均衡引起的慢性疾病，而腸

8、道菌群在其中扮演著重要的地位。Qin 等發(fā)現(xiàn)， 2 型糖尿病患者體內(nèi)有中度以上的腸道微生態(tài)失調(diào)， 表現(xiàn)為厚壁菌群比例上升， 產(chǎn)丁酸細(xì)菌比例減少等特征 21。同時(shí)，腸道菌群本身也受膳食因素的直接影響。近期研究提示，長(zhǎng)期的高簡(jiǎn)單碳水化合物飲食以及低碳水化合物/ 高脂飲食均可使腸道內(nèi)雙歧桿菌比例減少而條件致病菌比例上升，從而誘發(fā)炎癥反應(yīng)及胰島素抵抗，而調(diào)整膳食中三大營(yíng)養(yǎng)素的攝入比例能有效改善厚壁/ 擬桿菌群的比例及腸道功能22。另外，Bomba 等研究發(fā)現(xiàn) n-3 PUFA 干預(yù)能夠顯著增加乳酸桿菌在動(dòng)物小腸粘膜上的粘附力，從而增強(qiáng)腸道抑制有害細(xì)菌、調(diào)節(jié)免疫功能的作用23 。以上結(jié)果提示，低碳水化合

9、物 /高蛋白膳食結(jié)構(gòu)和n-3 PUFA 可能以腸道菌群為作用靶點(diǎn)， 通過(guò)糾正腸道菌群的結(jié)構(gòu)及功能來(lái)發(fā)揮糖尿病的防治效應(yīng)。結(jié)合近年來(lái)我國(guó)居民膳食結(jié)構(gòu)改變以及糖尿病發(fā)生率持續(xù)增長(zhǎng)的趨勢(shì)，本項(xiàng)目圍繞膳食營(yíng)養(yǎng)、 腸道菌群以及糖尿病三者的關(guān)系，本研究在前期 2 型糖尿病干預(yù)研究的基礎(chǔ)上，通過(guò)開(kāi)展低碳水化合物/高 n-3 多不飽和脂肪酸膳食為核心的綜合營(yíng)養(yǎng)干預(yù)，運(yùn)用血糖動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)、胰島素敏感性評(píng)價(jià)、PCR-DGGE 圖譜分析、454 焦磷酸鹽測(cè)序以及系統(tǒng)生物學(xué)分析等技術(shù)，深入探討以腸道菌群調(diào)控為靶點(diǎn)的綜合營(yíng)養(yǎng)干預(yù)在糖尿病發(fā)生發(fā)展中的作用，并為進(jìn)一步認(rèn)識(shí)腸道菌群與疾病的關(guān)系，指導(dǎo)人們從膳食途徑防治糖尿病提供科

10、學(xué)依據(jù)。參考文獻(xiàn)1 Whiting DR, Guariguata L, Weil C, Shaw J. IDF diabetes atlas: global estimates of the prevalence ofdiabetes for 2011 and 2030. Diabetes Res Clin Pract. 2011. 94(3): 311-21.2 Guariguata L. By the numbers: new estimates from the IDF Diabetes Atlas Update for 2012. Diabetes ResClin Pract. 201

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22、. 116(7-8): 312-6.二、試驗(yàn)?zāi)康奶接懙吞妓衔?/高 n-3 多不飽和脂肪酸膳食對(duì) 2 型糖尿病患者的血糖調(diào)控及腸道菌群的影響，為指導(dǎo)人們從膳食途徑防治糖尿病提供科學(xué)依據(jù)。三、試驗(yàn)總體設(shè)計(jì)和安排（一）試驗(yàn)對(duì)象選擇在第三軍醫(yī)大學(xué)第一、 二附屬醫(yī)院體檢中心就診、 重慶主城區(qū)大型社區(qū)及通過(guò)網(wǎng)絡(luò)招募確診為 2 型糖尿病患者。1、診斷標(biāo)準(zhǔn)： 采用 2010 年 ADA 頒布的新標(biāo)準(zhǔn)：1) 糖化血紅蛋白 HbAlc 6.5%；2) 空腹血糖 FPG 7.0mmol/l(空腹的定義為 8 小時(shí)內(nèi)無(wú)熱量攝入 )；3) 75g 口服糖耐量實(shí)驗(yàn) 2 小時(shí)血糖值 2-hPG 11.1mmol/l；

23、4) 在伴有典型高血糖或高血糖危象癥狀的患者，隨機(jī)血糖 11.1mmol/l。2、納入標(biāo)準(zhǔn)1) 達(dá)到 2 型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)；2) 空腹血糖： >7.0 mmol/L ，HbA1c ：6.5%-7.5%；3) 血脂： TC<6.2 mmol/L ，LDL<3.3mmol/L ，HDL>1.3mmol/L ( 女)，HDL>1.03 mmol/L ( 男)，TG<2.3mmol/L ；4) 血壓： <90-120/60-90 mmHg；5)近 3 個(gè)月內(nèi)體重穩(wěn)定，身體質(zhì)量指數(shù)（BMI ）在 18.5-23.9 之間；6) 年齡在 40 60 歲之間；7)

24、重慶市區(qū)或行政轄區(qū)內(nèi)連續(xù)居住 5 年以上的輕體力活動(dòng)水平的居民。3、排除標(biāo)準(zhǔn)1) 有懷孕計(jì)劃或妊娠、哺乳期婦女；2) 患有 1 型糖尿病患者，肝臟疾病、腎病、血液系統(tǒng)疾病、蛋白尿、貧血、惡性腫瘤、甲狀腺相關(guān)疾病、充血性心理衰竭、心絞痛、增生性視網(wǎng)膜病變、糖尿病視網(wǎng)膜病變、外周血管病變和嚴(yán)重的心理障礙等；3) 近 3 個(gè)月內(nèi)及干預(yù)期間使用口服降糖藥、胰島素、降低體重、降血脂、抗生素或其它影響代謝的藥物或營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑 ;4) 低碳水化合物膳食結(jié)構(gòu)習(xí)慣；5) 依從性較差的人群；6) 干預(yù)期間出現(xiàn)不良反應(yīng)必須停止干預(yù)的人群。4、剔除標(biāo)準(zhǔn)1) 出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)或嚴(yán)重不良事件者，根據(jù)研究者判斷應(yīng)該停止臨床研究者

25、，即終止該臨床研究，不作療效評(píng)價(jià)，但納入安全性分析。2) 愿意繼續(xù)進(jìn)行臨床研究，向研究者提出退出研究要求的受試者。3) 研究期間違反方案的受試者。（二）基本情況和膳食調(diào)查1、基本情況、常規(guī)危險(xiǎn)因素和保護(hù)因素調(diào)查分析用調(diào)查表進(jìn)行調(diào)查。調(diào)查內(nèi)容包括個(gè)人基本情況、體格檢查資料、糖尿病患病情況、用藥情況、糖尿病家族史、其他疾病家族史及現(xiàn)病史、生活方式調(diào)查。2、2型糖尿病患者膳食情況調(diào)查選用修改后的針對(duì)重慶地區(qū)居民的半定量食物頻數(shù)問(wèn)卷 (SQFFQ)作為膳食評(píng)價(jià)工具，同時(shí)結(jié)合七天的 24小時(shí)膳食回顧法進(jìn)行膳食調(diào)查。 了解糖尿病患者自行控制飲食后， 各類食物的攝入量以及比例， 計(jì)算出能量、 三大產(chǎn)能營(yíng)養(yǎng)素供能比例等。比較血糖控制較好的