國內(nèi)發(fā)生的嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)事例

1、 國外發(fā)生的重大藥害事件百余年來，世界上屢屢發(fā)生致死、致殘的藥害事件?；仡欉@些歷史，可時(shí)時(shí)提醒我們密切關(guān)注藥品的安全問題，最大限度地減少藥品給人類健康帶來的危害，使這些悲劇不再重演。1. 含汞藥物與肢端疼痛病國外用汞和汞化合物作為藥物已有1000多年的歷史，在阿拉伯國家應(yīng)用含汞的軟膏治療慢性皮膚病、麻風(fēng)等。哥倫布遠(yuǎn)航歸來后，歐洲流行梅毒，汞劑成為治療梅毒的唯一有效藥物。在英聯(lián)邦，嬰兒用的牙粉、尿布漂洗粉中含有汞和汞化合物，并曾經(jīng)廣泛用甘汞（氯化亞汞）作為幼兒的輕瀉藥和驅(qū)蟲藥。1890年以后，首先在英國，然后在其它國家不斷發(fā)現(xiàn)一些兒童發(fā)生肢端疼痛病，同時(shí)還有口腔發(fā)炎、牙齦腫脹、流涎、脫發(fā)、牙齒脫

2、落等臨床癥狀和體征。經(jīng)過長期的流行病學(xué)調(diào)查，證明許多病人是由于使用含汞藥物所致。僅在英格蘭和威爾士地區(qū)，在19391948年間死于含汞藥物中毒的兒童就有585人，其中多數(shù)是3歲以下的兒童。2. 磺胺酏劑與腎功能衰竭磺胺類藥于20世紀(jì)30年代問世。1937年秋天，美國田納西州Massengill公司用工業(yè)溶劑二甘醇代替乙醇和糖來生產(chǎn)一種磺胺酏劑，供應(yīng)該國南方的幾個(gè)州，用于治療感染性疾病。到這一年910月間，這些地方忽然發(fā)現(xiàn)腎功能衰竭的病人大量增加。經(jīng)調(diào)查，由于服用這種磺胺酏劑而發(fā)生腎功能衰竭的有358人，死亡107人。尸檢表明腎臟嚴(yán)重?fù)p害，死于尿毒癥，究其原因，主要是二甘醇在體經(jīng)氧化代成草酸致腎

3、損害所致。3. 氨基比林與白細(xì)胞減少癥氨基比林是1893年合成的一種解熱鎮(zhèn)痛藥，1897年開始在歐洲上市，約1909年進(jìn)入美國市場。1922年以后，德國、英國、丹麥、瑞士、比利時(shí)和美國等國家逐漸發(fā)現(xiàn)，許多服用過此藥的病人出現(xiàn)口腔炎，發(fā)熱咽喉痛等癥狀。臨床檢驗(yàn)結(jié)果為白細(xì)胞減少癥、粒細(xì)胞減少癥，調(diào)查證明二者有因果關(guān)系。最終證實(shí)，氨基比林可導(dǎo)致粒細(xì)胞缺乏。從1931年到1934年，僅美國一個(gè)國家死于氨基比林引起白細(xì)胞減少癥的就有1981人，歐洲死亡200余人。1938年，美國決定把氨基比林從合法藥品目錄中取消，1940年以后，該國這種病人迅速減少。在丹麥，從30年代起就完全禁用該藥，在1951195

4、7年間調(diào)查時(shí)，沒有再發(fā)生由氨基比林引起的粒細(xì)胞減少癥、白細(xì)胞減少癥。1982年衛(wèi)生部以（82）衛(wèi)藥字第21號文公布淘汰氨基比林針劑、氨基比林片劑與復(fù)方氨基比林（含烏拉坦）針劑和復(fù)方氨基比林片劑（凡拉蒙）。4.二碘二乙基錫與中毒性腦炎綜合癥1954年，巴黎附近一個(gè)小鎮(zhèn)的藥房，自己研制生產(chǎn)一種含二碘二乙基錫的抗感染藥物，治療化膿性感染，結(jié)果發(fā)現(xiàn)有270多人出現(xiàn)頭痛、嘔吐、痙攣、虛脫、視力喪失等中毒性腦炎的癥狀，死亡110多人。這是一起未經(jīng)毒理試驗(yàn)評價(jià)所帶來的嚴(yán)重教訓(xùn)，錫本身無毒，但當(dāng)與有機(jī)碘結(jié)合后，就會(huì)變成劇毒物質(zhì)。5.三苯乙醇與白障三苯乙醇是20世紀(jì)50年代后期，美國默利爾公司生產(chǎn)的一種降膽固醇

5、藥物。1961年，著名的Mayo醫(yī)院報(bào)告，在服用此藥的16例病人中，有6人出現(xiàn)皮膚干燥、頭發(fā)脫落、白障等癥狀，以后其他醫(yī)院也有類似報(bào)告。在強(qiáng)大的輿論壓力下，該公司于1962年被迫宣布停止該藥的生產(chǎn)并從市場上撤回產(chǎn)品。由于該藥品的不良反應(yīng)潛伏期長，有些病人在停藥一年后還會(huì)發(fā)病，估計(jì)在幾十萬服藥者中，發(fā)生白障的約有l(wèi)000多人。6.氯碘羥喹(Clioquinol)與SMON病氯碘羥喹是1933年上市的抗阿米巴藥物，后來發(fā)現(xiàn)它能防治旅行者腹瀉，迅速風(fēng)行許多國家，包括日本。50年代后期，日本醫(yī)生發(fā)現(xiàn)有許多病人患亞急性脊髓視神經(jīng)病(簡稱SMON病)，患者可有雙足麻木、刺痛、無力、癱瘓、失明等癥狀。由于各

6、地報(bào)告的類似病例越來越多，日本厚生省于1967年撥出專款，成立專門委員會(huì)對該病的病因進(jìn)行流行病學(xué)調(diào)查。委員會(huì)里包括微生物學(xué)、藥理學(xué)、神經(jīng)病學(xué)、神經(jīng)病理學(xué)、流行病學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)與其它臨床學(xué)科等方面的專家64人。4年以后，到1971年，才查清氯碘羥喹與SMON病的因果關(guān)系。據(jù)統(tǒng)計(jì)，日本各地因服用此藥而患SMON病的有11000多人，死亡幾百人。到1972年，日本各地都有受害者向法院提起訴訟，據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，受理此案的有32個(gè)地方法院，7個(gè)高等法院。到1979年，各地法院先后作出判決，盡管這是在質(zhì)量檢驗(yàn)合格、正常用法用量情況下的藥品不良反應(yīng)，有關(guān)制藥企業(yè)仍要適當(dāng)進(jìn)行賠償。由于這個(gè)事件有關(guān)企業(yè)共賠償患者l1

7、95億日元，按當(dāng)時(shí)匯率計(jì)算約7億多元人民幣。7. 孕激素與女嬰外生殖器男性化許多地方曾廣泛應(yīng)用孕激素來防治流產(chǎn)。1950年，美國霍普金斯大學(xué)醫(yī)院的醫(yī)生發(fā)現(xiàn)，一些女性患兒的外生殖器像男孩，但化驗(yàn)?zāi)蛑袥]有男性激素，手術(shù)探查時(shí)腹腔卻是女性的生殖器。這個(gè)現(xiàn)象報(bào)告以后，別的醫(yī)院也發(fā)現(xiàn)類似情況。經(jīng)過流行病學(xué)調(diào)查證明，這是由于患兒母親懷孕期間曾應(yīng)用孕激素保胎。1939年1950年在美國發(fā)現(xiàn)這樣的病人達(dá)600多例。8. 己烯雌酚與少女陰道癌己烯雌酚也是一種廣泛用于治療先兆流產(chǎn)的藥物。l9661969年間，美國波士頓市婦科醫(yī)院在短時(shí)間里遇到8個(gè)十多歲的女病人患陰道癌，比同齡組二十世紀(jì)以來報(bào)道的陰道癌總數(shù)還多。通

8、過流行病學(xué)調(diào)查，證明這種情況與患者的母親在懷孕期服用己烯雌酚保胎有關(guān)，服藥婦女所生的女兒患此癌的危險(xiǎn)性比不服此藥的大132倍。在這8個(gè)病例以后，其它醫(yī)院也陸續(xù)有所報(bào)道。到1972年，各地共收集到91名825歲的陰道癌患者，其中49名患者的母親在懷孕期間肯定服用過己烯雌酚。這個(gè)案例說明，己烯雌酚的這種不良反應(yīng)要在幾年、十幾年甚至二十年后在下一代身上才暴露出來。9. 黃熱病疫苗與病毒性肝炎1942年，美國軍隊(duì)里曾普遍接種黃熱病疫苗，結(jié)果在接受預(yù)防注射的300萬軍人中，有28000多人發(fā)生傳染性肝炎，死亡62人。調(diào)查發(fā)現(xiàn)，在177批黃熱病疫苗中有9批疫苗的血清中混進(jìn)了患傳染性肝炎已痊愈的志愿者的血清

9、。10. 沙利度胺（反應(yīng)停）與海豹肢畸形反應(yīng)停是1957年首先在德國上市的，因它能治療孕婦的妊娠嘔吐，上市后不久就被推廣到十幾個(gè)國家。1961年10月，三位德國醫(yī)生在當(dāng)時(shí)西德的婦產(chǎn)學(xué)科會(huì)議上報(bào)告了一些海豹肢畸形兒的病例，引起了大家的重視，以后其它地方也有報(bào)告。通過長時(shí)間的流行病學(xué)調(diào)查，證明這種畸形與患者的母親在懷孕期間服用反應(yīng)停有關(guān)。調(diào)查發(fā)現(xiàn)，該藥在17個(gè)國家里共引起海豹肢畸形1萬多人，僅當(dāng)時(shí)的西德就有6000多人，日本在1981年前發(fā)現(xiàn)309人。此外，該藥還引起有時(shí)能威脅生命的多發(fā)性神經(jīng)炎1300多例。11. 二硝基酚致眼與骨髓損害20世紀(jì)30年代初期美國流行“藥物減肥”，在美國、歐洲部分國

10、家、巴西等國許多婦女使用二硝基酚做為減肥藥。到1937年，人們發(fā)現(xiàn)這些國家的白障患者大量增加，調(diào)查發(fā)現(xiàn)這些患者均使用過二硝基酚。二硝基酚致白障失明占總用藥人數(shù)的1，致骨髓抑制177人，死亡9人。12. 醋酸鉈中毒20世紀(jì)20年代，兒童頭癬特別多，當(dāng)時(shí)尚無抗真菌藥物。皮膚科醫(yī)生使用醋酸鉈治療。鉈是最毒的金屬之一，服用后可引起脫發(fā)，嘔吐、痙攣、癱瘓、昏迷甚至死亡。19301960年在各國一些患者用藥后近半數(shù)慢性中毒，死亡萬余人。13. 非那西丁致嚴(yán)重腎損害非那西丁系解熱鎮(zhèn)痛藥，1953年以后歐洲許多國家，特別是瑞士、當(dāng)時(shí)的西德和捷克、斯堪的納維亞國家忽然發(fā)現(xiàn)腎臟病人大量增加，經(jīng)過調(diào)查證實(shí)主要是由于

11、服用非那西丁所致。這種病例歐洲報(bào)告了2000例，美國報(bào)告了100例，加拿大報(bào)告了45例，有幾百人死于慢性腎功能衰竭。有關(guān)國家政府采取緊急措施，限制含非那西丁的藥物出售。此后，這類腎臟損害病人的數(shù)目就明顯下降。但是也有證據(jù)表明，有的病人即使停用非那西丁長達(dá)8年以后，還可因腎功能衰竭而死亡。14. 心得寧事件心得寧為抗心律失常藥。19681979年在美國至少有2257人因服用心得寧而出現(xiàn)毒性反應(yīng)，致眼-皮膚-粘膜綜合征。1974年Helix等人在英國醫(yī)學(xué)雜志上發(fā)表關(guān)于心得寧可引起眼-皮膚-粘膜綜合病變的報(bào)道，隨后不久，各地陸續(xù)報(bào)道類似的病例，在明確了因果關(guān)系后，終于在1975年停止出售心得寧。這是

12、在100萬/年病人的世界圍廣泛用藥多年后才發(fā)現(xiàn)，給人類帶來了深刻的教訓(xùn)。15. 替馬沙星事件替馬沙星是第三代喹喏酮類藥物，由美國Abbott公司生產(chǎn)，經(jīng)過大量研究認(rèn)為無嚴(yán)重不良反應(yīng)，于1991年首次在瑞典上市，1992年在美國上市。截止1992年6月FDA收到了318例不良反應(yīng)報(bào)告，包括：溶血性貧血、彌漫性血管凝血、急性腎衰、肝損傷、低血糖等。這些嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生率相當(dāng)于其它喹喏酮類藥物的4倍。該品種在美國上市僅4個(gè)月，收到8例肝肝損傷、低血糖休克報(bào)告，死亡3人，即迅速從市場上撤除該品種。藥廠被迫在1996年6月宣布停止銷售替馬沙星。該事件暴露出該藥開發(fā)時(shí)受試的人群樣本太少，許多嚴(yán)重的不良反

13、應(yīng)難以發(fā)現(xiàn)；同系物的開發(fā)放寬了安全性試驗(yàn)；管理過程不嚴(yán)的問題等。16. 拜斯亭事件2001年8月8日，拜耳公司宣布：即日起從全球醫(yī)藥市場（除日本外）主動(dòng)撤出其降膽固醇藥物拜斯亭（西立伐他?。?。拜耳公司做出這一決定的主要原因是因?yàn)橛性絹碓蕉嗟膱?bào)告證實(shí)，拜斯亭單用與和吉非羅齊聯(lián)合使用時(shí)，出現(xiàn)了肌肉無力和致死性橫紋肌溶解的副反應(yīng)。橫紋肌溶解是一種罕見的潛在威脅生命的不良反應(yīng)，開始的癥狀為肌肉無力、疼痛，嚴(yán)重的可能引起腎臟損害。拜斯亭于1997年上市，1999年進(jìn)入中國市場。自拜斯亭推入市場后，全世界80多個(gè)國家有超過600萬患者使用該藥，美國FDA收到31例因拜斯亭引起橫紋肌溶解導(dǎo)致死亡的報(bào)告，其中

14、在12例報(bào)告中患者聯(lián)合使用了吉非羅齊。全球共有52例因服用拜斯亭產(chǎn)生橫紋肌溶解所致的死亡報(bào)告。據(jù)FDA資料記錄，拜斯亭引起致死性橫紋肌溶解反應(yīng)顯著多于已經(jīng)上市的其它同類產(chǎn)品，且多發(fā)生在大劑量與和吉非羅齊等其它降脂藥物的聯(lián)合使用中。國發(fā)生的嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)事例我國是藥品不良反應(yīng)的重災(zāi)區(qū)，每年約有5001000萬住院病人發(fā)生藥品不良反應(yīng)，其中嚴(yán)重的事件可達(dá)2550萬件，約19.2萬人死于藥品不良反應(yīng)。以下是幾例發(fā)生在我國的影響較大的事件。1四咪唑（TMS）引發(fā)遲發(fā)性腦病20世紀(jì)70年代以后，全國各地相繼出現(xiàn)一種病因未明腦炎。至80年代，該腦炎發(fā)病數(shù)猛增，人群發(fā)病率達(dá)11.35/10萬(市，1981

15、年)，遍布全國(見圖1)。至1986年全國報(bào)告病例已逾2萬，但僅市1981年發(fā)病率就達(dá)11.35/10萬，可見實(shí)際發(fā)病數(shù)遠(yuǎn)超出報(bào)告病例數(shù)，估計(jì)受害人數(shù)上百萬，并一度成為神經(jīng)科的主要危重癥，僅次于中風(fēng)。1976年該病被命名為“散發(fā)性腦炎”（散腦）。1982年全國“腦炎”座談會(huì)認(rèn)為該病可能為一組多病因的腦炎綜合征，涉與原發(fā)性病毒性腦炎和過敏反應(yīng)性脫髓鞘腦炎。但由于缺乏流行病學(xué)群體性研究的論證，既難以肯定，又無切實(shí)有效的預(yù)防對策。為查明“原因不明脫髓鞘腦炎”的病因， 醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院神經(jīng)科榮遠(yuǎn)領(lǐng)導(dǎo)的“腦炎研究組”， 運(yùn)用流行病學(xué)方法，開展了市該腦炎的病因研究；歷時(shí)十多年時(shí)間，在較大規(guī)模的人群中，實(shí)

16、施了多項(xiàng)目的系列流行病學(xué)研究，最終確認(rèn)服用驅(qū)蟲藥TMS和LMS（左旋咪唑）是該腦炎的病因，為該病的預(yù)防與控制找到了對策。2. 藥物性耳聾據(jù)二年三月第一次全國“愛耳日”宣傳材料，我國有聽力語言殘疾人1770萬，占全國人口的16.77%，其中七歲以下聾兒達(dá)80萬，老年性耳聾有949萬， 每年新生聾兒3萬余名。聽力障礙嚴(yán)重影響著這一人群的社會(huì)交往和生活質(zhì)量。據(jù)調(diào)查，在全國1770萬聽力語言殘疾人聾啞人中，由于用藥不當(dāng)造成的約占據(jù)20%，并以每年24萬人的速度遞增。目前已發(fā)現(xiàn)能引起聽神經(jīng)損害、導(dǎo)致耳聾的藥物有百多種，藥品的不良反應(yīng)和耳毒性藥物致聾問題已引起全社會(huì)的重視。耳毒性藥物致聾不僅威脅著成年人的

17、健康和生活，而且威脅著成千上萬的兒童，危害著祖國的下一代和國家的未來。3. 乙雙嗎啉誘發(fā)白血病乙雙嗎啉通過抑制人體細(xì)胞的分裂繁殖，從而達(dá)到治療牛皮癬的目的。自20世紀(jì)80年代初批準(zhǔn)生產(chǎn)以來，由于治療牛皮癬見效很快，價(jià)格也便宜，有不少廠家在生產(chǎn)。乙雙嗎啉是一種免疫抑制劑，能抑制DNA的合成，很容易引發(fā)白血病，是一種極強(qiáng)烈的致白血病的細(xì)胞毒藥物。它在治療牛皮癬的同時(shí)，除了對表皮細(xì)胞具有抑制作用外，對骨髓的造血細(xì)胞等也有抑制作用，常見的毒副作用為：白血球減少、血小板下降和肝腎功能損害。但它的潛伏期較長，一般為3個(gè)月到15年，所以患者一般察覺不到它的危害，等真的得了白血病時(shí)，為時(shí)已晚。我國牛皮癬患者數(shù)

18、千萬，每年都有部分患者因使用乙雙嗎啉導(dǎo)致白血病，這是一個(gè)數(shù)量驚人的群體。大學(xué)齊魯醫(yī)院腫瘤中心的茂宏教授曾聯(lián)合省18家醫(yī)院建立協(xié)作組，總結(jié)了自1984年到1992年3月間，因乙雙嗎啉治療銀屑病引起的相關(guān)性白血病病例。令他們吃驚的是，最終統(tǒng)計(jì)結(jié)果竟然有140例之多，其中男性90例、女性50例，患者以20至50歲之間最多。乙雙嗎啉早在1985年就被世界衛(wèi)生組織宣布為禁用藥物。國家衛(wèi)生部從上世紀(jì)80年代初開始收集不良反應(yīng)報(bào)告，乙雙嗎啉是近20年來報(bào)告例數(shù)最多的5種藥品之一。從1999年開始，國家藥監(jiān)局每半年就對列入“黑”的藥物組織專家進(jìn)行審核，由于乙雙嗎啉等藥物因上報(bào)資料不全故在此前未被列入禁藥。20

19、01年12月，乙雙嗎啉被列入國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心第一期通報(bào)。由于使用乙雙嗎啉治療銀屑病可能會(huì)引起白血病的信息被通報(bào)后，經(jīng)專家們進(jìn)一步評價(jià)，SFDA于2002年10月正式發(fā)文，決定停止使用該品種。4. 龍膽瀉肝丸導(dǎo)致腎損害龍膽瀉肝丸中的關(guān)木通含馬兜鈴酸，馬兜鈴酸造成的腎損害，醫(yī)學(xué)上最初報(bào)道于1964年，因其只是個(gè)例，所以未引起醫(yī)務(wù)界的重視。1993年，比利時(shí)醫(yī)學(xué)界發(fā)現(xiàn)馬兜鈴酸導(dǎo)致腎病，國外將其稱為“中草藥腎病”。中日友好醫(yī)院腎科1998年10月收治第一例馬兜鈴酸腎病病人，此后共有100多例此類患者入院，其中最多的就是服用龍膽瀉肝丸導(dǎo)致的腎損害病人；協(xié)和醫(yī)院、醫(yī)院等亦多次有此類病例報(bào)告。針對此

20、情況，國家食品藥品監(jiān)督管理局下發(fā)通知，自2003年3月1日起對含關(guān)木通的“龍膽瀉肝丸”嚴(yán)格按處方藥管理，后于4月2日取消了關(guān)木通的藥用標(biāo)準(zhǔn)，要求將含關(guān)木通的藥品采用木通代替。5. 酮康唑引發(fā)中毒性肝損害酮康唑又稱里素勞，為廣譜抗真菌藥之一，但可明顯引發(fā)中毒性肝損害：口服后出現(xiàn)惡心、乏力、食欲不振，皮膚與鞏膜黃染；外用部位呈現(xiàn)皮膚紅腫、瘙癢加劇，特別是以往有肝炎病史或飲酒者，可加重病情。發(fā)生此現(xiàn)象者以大于40歲的女性居多，療程越長發(fā)病率越高，病死率也很高。19861992年酮康唑治療甲癬、腳癬，引起肝損害22例，死亡3例。6. 20世紀(jì)80年代乙亞胺治療腫瘤，誘發(fā)白血病66例。7上世紀(jì)8090年代，蝮蛇抗栓酶臨床應(yīng)用后引起過敏反應(yīng)、頭暈、肢體疼痛和急性腎衰竭等500余例。819891991年，環(huán)孢霉素引起肝臟毒性30余例。990年代，感冒通治療感冒引起血尿60余例，大部分病例為兒童。藥害歷史事件的啟示國外類似的藥品不良反應(yīng)危害事件還有不少。限于當(dāng)時(shí)的歷史條件，這些事件的產(chǎn)生，有的是因?yàn)榉ㄒ?guī)不