質(zhì)子耦合電子轉(zhuǎn)移

1、Robert R. Knowles教授可謂是美國(guó)普林斯頓大學(xué) 化學(xué)系的新星，從2011年至今5年時(shí)間已經(jīng)斬獲7篇JACS,另有Angew、Chem. Sci.、 ACS Catal.各一篇，數(shù)量不可謂多，但是每一篇都是質(zhì)量上乘、獨(dú)具特 色，將“質(zhì)子耦合電子轉(zhuǎn)移(Proton-Coupled Electron Transfer, PCET) ”成熟地應(yīng)用于有機(jī)合成方法學(xué)中。近年來(lái)，光催化成為了有 機(jī)合成方法學(xué)的一大熱門，Acc. Chem. Res.也適時(shí)的推出了“光催化 專輯”，其中就包括 Knowles 教授的大作(Synthetic Applications of Proton-Coupl

2、ed Electron Transfer. Acc. Chem. Res. , 2016 , 49, 1546 -556, DOI: 10.1021/acs.accounts.6b00272)，該文完整的闡述了該研究小組發(fā)展PCET的歷程，今天就讓我們一起來(lái)解讀一下吧qxidative料"R-H J PCETH* New strategy far challering hornolytic bond activatioriE* Unique opportunit)r fbr selective radiul ratalysiSi氫原子轉(zhuǎn)移(Hydrogen atom transfer

3、, HAT )是一種直接生成自由基中間體的基元反應(yīng)。催化的HAT過(guò)程可以分為還原性HAT (底物為H受體)和氧化性HAT (底物為H供體)。目前的報(bào)道的方法大多 局限于C-H鍵的直接均裂，其他的如0-H鍵、N-H鍵以及n-體系(如酮和亞胺）等的HAT過(guò)程，因受到熱化學(xué)因素限制（thermochemicalconstraints ），仍缺少有效的活化方法。Reductive HAT co Jt-bonds: M-H too strong to form weak E-H bondsHM-H BDFE>50 kcal/mclAG hat 藝 +34 kcal/molO-H BDFE *16

4、kcal/molOxidadve HAT from o*bonds: R too weak to break strong E-H bondsFt*N*H BDFE110 kcal/molAGhat 2： +12 kcal/molRH BDFE<98 kcal/molFigure 1. 傳統(tǒng)HAT反應(yīng)的挑戰(zhàn)。圖片來(lái)源： Acc. Chem. Res如Figure 1所示，對(duì)于還原性 HAT過(guò)程，常見(jiàn)H供體Mn-H的鍵離自由能（Bond Dissociation Free Energy，BDFE，該數(shù)值反映了化 學(xué)鍵均裂的難易程度）均大于 50 kcal/mol ，HAT目標(biāo)產(chǎn)物的O-H鍵

5、 離自由能僅16 kcal/mol ，這說(shuō)明產(chǎn)物相對(duì)于原料更容易反應(yīng)；對(duì)于氧化性HAT過(guò)程，如酰胺的N-H鍵BDFE為110 kcal/mol作用，而HAT目標(biāo)產(chǎn)物的BDFE要小于98 kcal/mol ，整個(gè)過(guò)程的吉布斯自由能是升 高的（約12 kcal/mol ），因此屬于熱力學(xué)禁阻。自然界存在的大量氧化還原反應(yīng)（如光合作用、呼吸作用等）中，電子的轉(zhuǎn)移經(jīng)常伴隨著質(zhì)子的同步遷移，這種現(xiàn)象稱為質(zhì)子耦合電子轉(zhuǎn)移(Proton-Coupled Electron transfer, PCET)。PCET 與傳統(tǒng)的氧化還原反應(yīng)最大的不同在于：電子和質(zhì)子可以來(lái)自相同或不同的供體，流向相同或不同的受體。從

6、熱力學(xué)角度分析，HAT的難易程度取決于BDFE的大小，后者與H原子供體的pKa大小及其共軛堿的還原性密 切相關(guān)，然后事實(shí)上這兩種因素往往呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)(Figure 2A );對(duì)于多位點(diǎn)的PCETs，北卡羅萊納大學(xué)教堂山分校的 James M. Mayer教 授提出了新的適用于PCET的熱力學(xué)圖形公式(Figure 2B )，并引入 “有效鍵離自由能”(effective BDFE，常標(biāo)記為“ BDFE”)的概念。在這個(gè)過(guò)程中，pKa和還原電勢(shì)沒(méi)有直接的相關(guān)性，可以分別調(diào)節(jié)，使得“ BDFE”的可變范圍增大，從而實(shí)現(xiàn)化學(xué)鍵的選擇性活化， 如在強(qiáng)、 弱C-H鍵同時(shí)存在的情況下，可以選擇性的活化較強(qiáng)的

7、 C-H鍵(Figure 2C)。ETPTp rotor-eo upl cd齊 RHPdtccrort t片吭班盧* General caulytic strategy far challenging homolytic bond acdvaiions* H-bonding provides a means for selective free mdiCAl catalysisD)PTPTETconcertedPCETreaction coordinateFigure 2. (A)決定BDFE的熱力學(xué)循環(huán)圖示；(B) PCET過(guò)程的“有效鍵離自由能”:(C) PCET機(jī)理；(D)PCET的動(dòng)力

8、學(xué)優(yōu)勢(shì)。圖片來(lái)源：Acc. Chem. Res.PCET比分步的質(zhì)子遷移/電子轉(zhuǎn)移過(guò)程更具有動(dòng)力學(xué)優(yōu)勢(shì)，反應(yīng)的 能壘更低(Figure 2D )，因此溫和條件下的HAT可能性大大提高。事 實(shí)上，生物體內(nèi)的酶正是利用了這種動(dòng)力學(xué)優(yōu)勢(shì)，才得以在水相、溫和 條件下發(fā)揮高效催化活性，從而保障生物體的新陳代謝。還原性PCET催化苯乙酮的還原電勢(shì)約為-2.48V (vs Fc)，且羰自由基的0-H鍵的 BDFE僅為26 kcal/mol ，這說(shuō)明了傳統(tǒng)的H自由基對(duì)羰基的加成反應(yīng) 幾乎不可行。Knowles教授設(shè)想利用光催化劑/布朗斯特酸的組合來(lái)實(shí) 現(xiàn)還原性PCET，生成羰自由基(ketyl radical

9、 )，進(jìn)而發(fā)生分子內(nèi)羰 基和a,性不飽和酯的還原偶聯(lián)反應(yīng)，其中二氫吡啶(Hantzch Ester )為最終的H原子供體(Figure 3 )。Figure 3.羰基-烯烴的還原偶聯(lián)反應(yīng)機(jī)理。圖片來(lái)源：Acc. Chem. Res.Knowles研究小組首先利用Mayer公式計(jì)算了系列還原態(tài)光催化 劑/酸組合的“ BDFE”，并在實(shí)驗(yàn)中驗(yàn)證了 ：（ 1）當(dāng)“ BDFE”明顯高 于羰自由基 O-H 的 BDFE （26 kcal/mol ）時(shí)（33 kcal/mol ），沒(méi)有 產(chǎn)物生成：（2）當(dāng)“ BDFE”接近或小于26 kcal/mol時(shí)，反應(yīng)可以得到較高的收率（Table 1 ）。接下來(lái)的

10、底物適用性考察也取得了不錯(cuò)的結(jié)果，收率普遍在70%，甚至80%以上0Z -5 mol% acid1.5 equiv HEH 0,05M THF 26WCFUix4hH4-cisMeOG匚Ph4<trofiracid catredox cat"BDFE："% yieldnone:Ru(bpy)J(BArpb0BzdHRu(bp7)a(BArF)20Et5N HBF4；Rubpy)3(BArF)2斗10lutidineHBF4Rufbpy)3(BArF)2350(PhO),卩 O：HRu(bpy)J(BArr)23378lutidinejHBF4】lr(ppyb®

11、;bbpy) (PF317斗(PhO)2PO:Hlr(ppy)2(dtbbpyj J (PF J2993PTSAku(bpy)3(BAiF)22792（Ph皿Hh(PPy)32474the thermodynamicvalues vere calculated ire"Effective BDFE"cycle illustrated in Figure 2A using pKt and potential data in MeCN. fields detennined by GC analysis uf crude reacliun jnixtures relative t

12、o internal standard* Isomeric ratios arc 5:1 in all cases favoring the stereoisomer which spontanEously lactonizes to form product 4啟.Table 1.反應(yīng)效率與“ BDFE ”的相關(guān)性。圖片來(lái)源：Acc. Chem. Res.基于布朗斯特酸在上述反應(yīng)中的重要作用，Knowles小組嘗試將手性磷酸引入到類似的羰基-亞胺的還原偶聯(lián)反應(yīng)中，成功實(shí)現(xiàn)了不對(duì)稱Figure 4.基于還原性PCET的不對(duì)稱氮雜-頻哪醇環(huán)化反應(yīng)。圖片來(lái)源：Acc. Chem.Res.氧化性PC

13、ET催化酰胺氮自由基在有機(jī)合成中應(yīng)用廣泛， 一般通過(guò)N-X鍵(如N-Cl、 N-O鍵等)的均裂或者強(qiáng)氧化劑對(duì)酰胺 N-H鍵的單電子氧化來(lái)實(shí)現(xiàn)， 因?yàn)轷０種-H鍵具有過(guò)高的BDFE (100-110 kcal/mol )，目前尚 未實(shí)現(xiàn)其直接 HAT( Figure 5 )。Genrl Methods to Access Amidyl RadicalsPhH. visible hv. 55 °CCsCO3 I cuivjClAIBN5 mel%)BuSnH (L2 equiv)FhHt 65 *CIBX (4 eqchf)THROMSO (10:1),90 XVI t?B)Oxidat

14、ive PCET for Cata!/tic Generation of Amidol RadicalsETphoiocatalytic cxidant miH Bronsted bscAN0=(Figure 5.酰胺氮自由基的生成途徑。圖片來(lái)源：Acc. Chem. Res.Knowles研究小組設(shè)計(jì)了如Figure 6所示的烯烴分子內(nèi)碳胺化：利 用光催化劑（即氧化劑）/布朗斯特堿的組合來(lái)調(diào)節(jié)“ BDFE”，實(shí)現(xiàn)對(duì) 酰胺N-H鍵的均裂活化，生成的氮自由基優(yōu)先發(fā)生分子內(nèi)的加成反應(yīng)， 生成穩(wěn)定的叔碳自由基，再進(jìn)一步與貧電子烯烴發(fā)生加成反應(yīng)，得到的 羰基a-自由基11，可以被還原態(tài)的光催化劑還原為

15、負(fù)離子中間體，經(jīng) 過(guò)質(zhì)子化得到產(chǎn)物12。0Figure 6.分子內(nèi)烯烴碳胺化反應(yīng)機(jī)理。圖片來(lái)源：Acc. Chem. Res.研究小組在實(shí)驗(yàn)中驗(yàn)證了 PCET對(duì)該反應(yīng)具有適用性：(1)當(dāng)“BDFE” 遠(yuǎn)小于酰胺N-H鍵的BDFE (98 kcal/mol )時(shí)，反應(yīng)基本不發(fā)生；(2)當(dāng)“ BDFE”大于98 kcal/mol時(shí)，反應(yīng)可以穩(wěn)定的得到烯烴碳胺化產(chǎn)物。最佳條件下的底物適用性考察也顯示了氧化性PCET對(duì)不同酰胺N-H鍵活化的強(qiáng)大之處，均能以優(yōu)異的收率得到目標(biāo)產(chǎn)物(Figure 7 )。OANIH80% yield2% yield心龍 /dd&l dr86% yield8:1 d

16、r刊 /ield63% /ield >20:1 drCOjMa3 mora IrtdFfCFjJppyJjtbpyJHPFJ25 mol% NBu4OBu)iPOolefin acceptor0.4M CHjCIjh blue LECX rtFigure 7.分子內(nèi)烯烴碳胺化反應(yīng)的底物適用性。圖片來(lái)源：Acc. Chem. Res.接下來(lái)研究小組考慮發(fā)展烯烴氫胺化反應(yīng)的可行性。理論上，在生 成如Figure 6所示的烷基自由基中間體10后，需要額外的H原子供 體才能完成催化循環(huán)。然而，通常H原子供體的BDFE較小，因此能否 選擇性的活化酰胺N-H鍵而非H原子供體成了最大的挑戰(zhàn)。Knowl

17、es 研究小組篩選了系列常用的 H原子供體，最后發(fā)現(xiàn)20 mol%的苯硫酚 可以很好的促進(jìn)氫胺化產(chǎn)物的生成（Figure 8）2 mol% lr(dF(CF3)ppy)2(bpy)(PFe)20 mgl% NBuOBuJiPO!0.3M CHiClbluc LEDsfrivia J l-atom transfer to nucleophille 扣kyl ridical92% >ield>20J drH IMe87% yield5:1 drpnfldd>20:1 drO36% yieldO68%刃創(chuàng)d>201 dr20 irol% thio phenolAcc. Che

18、m. Res.Figure 8.分子內(nèi)烯烴氫胺化反應(yīng)的底物適用性。圖片來(lái)源:苯硫酚S-H鍵的BDFE僅79 kcal/cal ，且已有報(bào)道其可以參與的氧 化性PCET過(guò)程，研究小組進(jìn)行了不同濃度組分(酰胺底物、磷酸銨和 苯硫酚)對(duì)lr催化劑的發(fā)光淬滅實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)苯硫酚的存在與否對(duì)淬滅實(shí) 驗(yàn)沒(méi)有影響。進(jìn)一步的 DFT理論計(jì)算結(jié)果表明，在 CH2CI2中，酰胺- 磷酸根復(fù)合物的BDFE要比苯硫酚-磷酸根復(fù)合物的BDFE低5.2 kcal/mol，因而N-H 鍵優(yōu)先被活化(Figure 9 )。Stronger H-bonding provides selective homolysis of N-H

19、 bondsN-HBDFE -100 kcal/cil*79 kcal/calN-H hydrogen bondirbg S.2 kcal/mcl mt>rc favorably (in CHCIJCampcdJvc luminescence quenchingreveal; frstrdpr in m匚etanrlide zew onderic thiophenolFigure 9.氫胺化反應(yīng)選擇性的起源。圖片來(lái)源：Acc. Chem. Res.鍵弱化催化具有氧化還原性質(zhì)的金屬配合物往往對(duì)不同的化學(xué)鍵(C-H鍵、O-H鍵、N-H鍵等)具有一定的弱化作用(Figure 10A )。西班牙

20、格拉納 達(dá)大學(xué)(University of Granada)的 Juan. M. Cuerva 教授和德國(guó)波恩大學(xué)的Gansauer教授等報(bào)道，Cp2TiCI可以極大的弱化水分子的 O-H鍵(鍵能降低約60 kcal/mol )，Knowles研究小組受此啟發(fā)， 設(shè)想將門川配合物的弱化作用引入酰胺 N-H的活化，以期實(shí)現(xiàn)其“溫 和均裂”(Figure 10B )，同時(shí)生成TiIV-氮雜烯醇化物，可以作為親 核試劑與親電試劑(如貧電子烯烴)發(fā)生反應(yīng)，得到氫胺化產(chǎn)物(Figure 11 )。A) Homo lyric Bond Wcikcning in Redox-Active McqI C ample xc&SiFA?jN-H &DFE <63 kcal/m