學(xué)習(xí)記憶障礙性疾病-2014

1、2學(xué)習(xí)、記憶的概念學(xué)習(xí)、記憶的分類學(xué)習(xí)、記憶的神經(jīng)機(jī)制學(xué)習(xí)、記憶的分子機(jī)制學(xué)習(xí)、記憶學(xué)習(xí)、記憶3 行為學(xué): 學(xué)習(xí)：是引起個(gè)體對(duì)特殊環(huán)境條件所產(chǎn)生的適應(yīng)性行 為的全部過程 記憶：是對(duì)過去經(jīng)驗(yàn)的儲(chǔ)存和回憶神經(jīng)生理學(xué): 學(xué)習(xí)：是指人或動(dòng)物通過神經(jīng)系統(tǒng)接受外界環(huán)境信息 而影響自身行為的過程 記憶：是指將獲得的經(jīng)驗(yàn)或信息在腦內(nèi)編碼、鞏固、 儲(chǔ)存和提取再現(xiàn)的神經(jīng)活動(dòng)過程獲得（Acquisition/registration） 感知外界事物或接受外界信息的階段，通過感覺系統(tǒng)向腦內(nèi)輸入信號(hào)，即學(xué)習(xí)階段-獲得采樣鞏固（Consolidation） 將獲得的信息在腦內(nèi)編碼儲(chǔ)存和保持的階段-鞏固儲(chǔ)存再現(xiàn)（Retri

2、eval） 將儲(chǔ)存于腦內(nèi)的信息提取出來使之再現(xiàn)于意識(shí)中的過程，即回憶過程-再現(xiàn)重放(一)、關(guān)于腦功能與學(xué)習(xí)記憶的早期研究(二)、巴甫洛夫條件反射理論和實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型(三)、Hebb的突觸修飾理論是推動(dòng)學(xué)習(xí)記憶研究 的強(qiáng)大動(dòng)力(四)、學(xué)習(xí)與記憶的電生理指標(biāo)-LTP, LTD(五)、海兔等低等動(dòng)物模型在學(xué)習(xí)記憶研究中的貢獻(xiàn)(六)、學(xué)習(xí)與記憶的神經(jīng)化學(xué)研究(七)、分子生物學(xué)等新興學(xué)科的參與學(xué)習(xí)與記憶研究的發(fā)展沿革陳述性記憶陳述性記憶 declarative memory; explicit memory 對(duì)事實(shí)、事件、情景以及它們之間相互關(guān)系的記憶，能夠用語言來描述，它進(jìn)入意識(shí)系統(tǒng)。非陳述性記憶非陳述

3、性記憶 non-declarative memory; implicit memory 形成或讀出不依賴于意識(shí)或認(rèn)知過程，沒有意識(shí)成分的參與，無法用語言來描述。Squire對(duì)記憶的分類對(duì)記憶的分類-根據(jù)信息儲(chǔ)存與再現(xiàn)的方式，分為陳述根據(jù)信息儲(chǔ)存與再現(xiàn)的方式，分為陳述 與非陳述性記憶與非陳述性記憶67按記憶時(shí)程的長短按記憶時(shí)程的長短-由Gibbs 根據(jù)雛雞的一次 性被動(dòng)回避模型提出短時(shí)記憶短時(shí)記憶 一般持續(xù)數(shù)秒至數(shù)分鐘的記憶，容量有限。可能與神經(jīng)可塑性有關(guān)。 如陌生人的手機(jī)號(hào)碼長時(shí)記憶長時(shí)記憶 持續(xù)數(shù)小時(shí)甚至維持終生，其容量幾乎沒有限度?？赡苌婕澳X內(nèi)新蛋白質(zhì)的合成， 并且與突觸傳遞效能和突觸結(jié)構(gòu)

4、的改變有關(guān)。 如名字，生日8外界信息輸入 瞬時(shí)記憶短時(shí)記憶長時(shí)記憶永久記憶注意重復(fù)遺忘遺忘；信息丟失可能遺忘終生不忘再現(xiàn)不重復(fù)91011121、海兔Aplysia的縮鰓反射-防御性反射，躲避危害機(jī)體的刺激物。用于研究習(xí)慣化和敏感化。2、金魚防御條件反射實(shí)驗(yàn)3、雛雞一次性（味覺厭惡）回避反應(yīng)實(shí)驗(yàn) 4、各類迷宮作業(yè) ：T形、Y形及Morris水迷宮實(shí)驗(yàn)5、靈長類動(dòng)物的記憶實(shí)驗(yàn)：延緩反應(yīng)作業(yè)；延緩交替作業(yè) 燈亮后，金魚須穿梭到對(duì)側(cè)，否則將遭到電擊陳述性記憶需要邊緣系統(tǒng)的參與陳述性記憶需要邊緣系統(tǒng)的參與非陳述性記憶以基底神經(jīng)節(jié)為主要環(huán)節(jié)非陳述性記憶以基底神經(jīng)節(jié)為主要環(huán)節(jié) 13Papez環(huán)路環(huán)路：由帕帕

5、茲（1937）提出在邊緣系統(tǒng)結(jié)構(gòu)中，從海馬經(jīng)穹窿、乳頭體、丘腦前核和扣帶回，再回到海馬的環(huán)路，對(duì)情緒產(chǎn)生具有重要作用。經(jīng)典的Papez環(huán)路由下丘腦、丘腦前核、扣帶回及海馬等結(jié)構(gòu)之間的聯(lián)系組成 1.內(nèi)側(cè)顳葉（包括嗅皮層、杏仁復(fù)合體、海馬結(jié)構(gòu)） 2.內(nèi)側(cè)丘腦（包括背內(nèi)側(cè)核和前部核團(tuán)的巨細(xì)胞部） 3.額葉腹內(nèi)側(cè)部（包括眶回、內(nèi)側(cè)前額葉和扣帶回）蒼蒼 白球白球運(yùn)運(yùn) 動(dòng)系統(tǒng)動(dòng)系統(tǒng)GLuGABAGABADA非陳述性記憶的神經(jīng)回路非陳述性記憶的神經(jīng)回路- 信號(hào)刺激信號(hào)刺激 皮層感覺皮層感覺- -顳葉系統(tǒng)興奮顳葉系統(tǒng)興奮 激活尾核新紋狀體系統(tǒng)激活尾核新紋狀體系統(tǒng) 使新紋狀體使新紋狀體- -顳葉前區(qū)回路協(xié)助錐體

6、運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)，進(jìn)而引發(fā)已學(xué)會(huì)的運(yùn)動(dòng)反應(yīng)。顳葉前區(qū)回路協(xié)助錐體運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)，進(jìn)而引發(fā)已學(xué)會(huì)的運(yùn)動(dòng)反應(yīng)。 14 （二）學(xué)習(xí)記憶與突觸可塑性（二）學(xué)習(xí)記憶與突觸可塑性突觸可塑性：突觸可塑性：指突觸在一定條件下調(diào)整功能、改變形態(tài)及增減數(shù)目 的能力，包括傳遞效能和形態(tài)結(jié)構(gòu)的變化。是構(gòu)成 記憶和學(xué)習(xí)的重要神經(jīng)化學(xué)基礎(chǔ)1. LTP（long-term potention）-突觸傳遞效應(yīng)的長時(shí)程易化突觸傳遞效應(yīng)的長時(shí)程易化特定的頻率和強(qiáng)度刺激，可誘導(dǎo)繼后的單個(gè)測(cè)試刺激引起突觸傳遞效應(yīng)的增強(qiáng)，表現(xiàn)為電位振幅增大和潛伏期縮短，可持續(xù)較長時(shí)間。2. LTD（long-term depression）-突觸傳遞效應(yīng)的長時(shí)程抑

7、制突觸傳遞效應(yīng)的長時(shí)程抑制突觸可塑性的電生理現(xiàn)象：突觸可塑性的電生理現(xiàn)象：151973年，年， Bliss和和Lomo首先在兔海馬齒狀回的顆粒細(xì)胞記錄細(xì)胞外場(chǎng)電位，首先在兔海馬齒狀回的顆粒細(xì)胞記錄細(xì)胞外場(chǎng)電位， 觀察群觀察群體體EPSP、群體峰電位、群體峰電位PS的幅值及斜率、潛伏期、持續(xù)時(shí)間的幅值及斜率、潛伏期、持續(xù)時(shí)間16海馬通路海馬通路- -三突觸聯(lián)系的環(huán)路三突觸聯(lián)系的環(huán)路1，內(nèi)嗅皮層表層細(xì)胞經(jīng)穿通纖維投射至齒狀回顆粒細(xì)胞層2，齒狀回顆粒細(xì)胞層經(jīng)苔狀纖維投射至CA3區(qū)錐體細(xì)胞層3，CA3區(qū)錐體細(xì)胞層經(jīng)Schaffer側(cè)枝投射至CA1區(qū)錐體細(xì)胞層Schaffer側(cè)側(cè)支纖維通路支纖維通路通電

8、流通電流記錄記錄前穿質(zhì)纖維通路前穿質(zhì)纖維通路齒狀回齒狀回苔狀纖維通路苔狀纖維通路17海海 馬馬 部部 位位 的的 LTPCA1區(qū)錐體細(xì)胞層齒狀回顆粒細(xì)胞層CA3區(qū)錐體細(xì)胞層內(nèi)嗅皮層18小腦小腦LTD主要與小腦的運(yùn)動(dòng)性學(xué)習(xí)過程有關(guān)，起糾正錯(cuò)誤的作用主要與小腦的運(yùn)動(dòng)性學(xué)習(xí)過程有關(guān)，起糾正錯(cuò)誤的作用平行纖維平行纖維 (blue)浦肯野細(xì)胞主要輸入來自小腦顆粒細(xì)胞的平行纖維。爬行纖維通過調(diào)節(jié)平行浦肯野細(xì)胞主要輸入來自小腦顆粒細(xì)胞的平行纖維。爬行纖維通過調(diào)節(jié)平行纖維向浦肯野細(xì)胞輸入的強(qiáng)度，而修正誤差信號(hào)纖維向浦肯野細(xì)胞輸入的強(qiáng)度，而修正誤差信號(hào)顆粒細(xì)胞顆粒細(xì)胞爬行纖維爬行纖維 (red)苔狀纖維苔狀纖維

9、 (green)浦肯野細(xì)胞浦肯野細(xì)胞 (black)19刺激平行纖維刺激平行纖維刺激爬行纖維刺激爬行纖維記錄浦肯野細(xì)胞對(duì)刺激平行纖維的反應(yīng)記錄浦肯野細(xì)胞對(duì)刺激平行纖維的反應(yīng)配對(duì)刺激爬行和平行纖維前后的時(shí)間配對(duì)刺激爬行和平行纖維前后的時(shí)間20短時(shí)記憶與長時(shí)記憶是記憶過程的不同階段短時(shí)記憶與長時(shí)記憶是記憶過程的不同階段, ,具有不同的神經(jīng)機(jī)制具有不同的神經(jīng)機(jī)制短時(shí)記憶的形成短時(shí)記憶的形成-對(duì)已經(jīng)存在的前體蛋白進(jìn)行修飾使突 觸的傳遞效能發(fā)生改變-神經(jīng)可塑性長時(shí)記憶的形成長時(shí)記憶的形成-新基因的表達(dá)和蛋白質(zhì)的合成引起突觸 結(jié)構(gòu)或數(shù)目的改變，從而使突觸的傳遞 效能發(fā)生長時(shí)程的改變。六、記憶的分子機(jī)制六、

10、記憶的分子機(jī)制21Kandel 海兔海兔Aplysia縮腮模式縮腮模式 2000年，埃里克坎德爾(Eric R Kandel)因在人類腦神經(jīng)細(xì)胞間信號(hào)的相互傳遞方面獲得的重要發(fā)現(xiàn)，獲得諾貝爾醫(yī)學(xué)及生理學(xué)獎(jiǎng)。 成功揭示習(xí)慣化和敏感化這一簡(jiǎn)單的學(xué)習(xí)形式的突觸機(jī)制，首次從細(xì)胞和分子水平闡明學(xué)習(xí)和記憶的神經(jīng)機(jī)制2223感覺神經(jīng)元感受來自虹管皮膚的刺激，并直接與運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元形成突觸，產(chǎn)生縮腮反射皮膚感覺神經(jīng)末梢皮膚感覺神經(jīng)末梢感覺與運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元之間的突觸感覺與運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元之間的突觸肌肉的反應(yīng)減弱肌肉的反應(yīng)減弱24習(xí)慣化：習(xí)慣化：刺激刺激突觸前神經(jīng)元突觸前神經(jīng)元突觸后神經(jīng)元突觸后神經(jīng)元刺激數(shù)目刺激數(shù)目1 1）感

11、覺細(xì)胞水平）感覺細(xì)胞水平2 2）突觸水平）突觸水平 確定習(xí)慣化是發(fā)生在確定習(xí)慣化是發(fā)生在突觸水平突觸水平，導(dǎo)致突觸前神經(jīng)遞質(zhì)釋放降低，導(dǎo)致突觸前神經(jīng)遞質(zhì)釋放降低3 3）運(yùn)動(dòng)細(xì)胞水平）運(yùn)動(dòng)細(xì)胞水平海海 兔兔 細(xì)細(xì) 胞胞 水水 平平 的的 習(xí)習(xí) 慣慣 化化突觸前感覺神經(jīng)元末梢遞質(zhì)釋放量減少突觸前感覺神經(jīng)元末梢遞質(zhì)釋放量減少 可動(dòng)員的突觸囊泡數(shù)目減少可動(dòng)員的突觸囊泡數(shù)目減少 突觸前膜突觸前膜N型型Ca2+通道失活通道失活26對(duì)海兔頭部的敏感化刺激間接激活中間神經(jīng)元L29，L29與感覺神經(jīng)元末梢形成軸-軸突觸L29神經(jīng)元釋放神經(jīng)遞質(zhì)，導(dǎo)致感覺神神經(jīng)元釋放神經(jīng)遞質(zhì)，導(dǎo)致感覺神經(jīng)元釋放更多的神經(jīng)遞質(zhì)。經(jīng)元

12、釋放更多的神經(jīng)遞質(zhì)。 5-HT27海海 兔兔 細(xì)細(xì) 胞胞 水水 平平 的的 敏敏 感感 化化 感覺神經(jīng)元突觸前活化區(qū)數(shù)目、范圍和囊泡數(shù)目增加感覺神經(jīng)元突觸前活化區(qū)數(shù)目、范圍和囊泡數(shù)目增加5-羥色胺（羥色胺（5-HT） 感覺神經(jīng)元突觸前的曲張?bào)w數(shù)目增加，軸突的樹狀突感覺神經(jīng)元突觸前的曲張?bào)w數(shù)目增加，軸突的樹狀突 起增加起增加28 習(xí)慣化和敏感化過程中cAMP的作用是關(guān)鍵性的cAMP信號(hào)通路在LTP的蛋白合成依賴性時(shí)相中起關(guān)鍵性作用 CaMKII的持續(xù)活化對(duì)LTP的誘導(dǎo)及維持起重要作用PKA在長時(shí)敏化中起重要作用:cAMP應(yīng)答元件結(jié)合蛋白，調(diào)控基因的轉(zhuǎn)錄影響長時(shí)記憶 29 CREB-P DNA-易

13、化易化CRE相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄 突觸發(fā)生結(jié)構(gòu)改變突觸發(fā)生結(jié)構(gòu)改變 形成新的穩(wěn)定突觸連接形成新的穩(wěn)定突觸連接cAMP與與PKA調(diào)節(jié)亞基上調(diào)節(jié)亞基上cAMP位點(diǎn)結(jié)合，位點(diǎn)結(jié)合，釋放釋放PKA催化亞基催化亞基cAMP水平升高水平升高 PKACREB-CBP (CREB binding protein)例：例：cAMP如何介導(dǎo)蛋白合成的長時(shí)記憶的形成？如何介導(dǎo)蛋白合成的長時(shí)記憶的形成？入核入核30Alzheimers Disease（AD, 阿爾茨海默?。┌柎暮Ｄ。?高錕 光纖之父 里根 美國總統(tǒng) 撒切爾夫人 前英國首相32癡呆（癡呆（dementia)癡呆癡呆 是用來描述疾病引起腦損傷

14、后的一組臨床癥狀,主要表 現(xiàn)為持續(xù)性的認(rèn)知功能障礙，精神行為異常（抑郁、焦 慮不安、幻覺、妄想和失眠），當(dāng)上述功能障礙導(dǎo)致患 者日常生活、工作及社交能力嚴(yán)重?fù)p害時(shí)稱之為癡呆。 癡呆是由于大腦器質(zhì)性病變?cè)斐傻倪M(jìn)行性智能衰退老年癡呆老年癡呆:是指發(fā)生在中老年人群中的癡呆性疾病 常見的包括： 阿爾茨海默病(Alzheimer disease, AD) 血管性癡呆（Vascular Dementia, VD ）33癡呆是由于大腦病變引起的進(jìn)行性智能衰退癡呆是由于大腦病變引起的進(jìn)行性智能衰退Alzheimer diseaseVascular DementiaOthersCreutzfeldt-Jakob

15、Lewy bodyKuruParkinson，PDHuntington, HDWilsonBinswanger 抑郁癥 心衰 腎衰 低血糖、高血糖 甲狀腺功能異常 結(jié)核 腦腫瘤 酗酒 電解質(zhì)紊亂 3435癡呆的病因癡呆的病因變變 性性 疾疾 病病非非 變變 性性 疾疾 病病阿爾茨海默病阿爾茨海默病路易體癡呆路易體癡呆Pick病病額顳葉癡呆等額顳葉癡呆等血管性癡呆血管性癡呆感染性癡呆：感染性癡呆：(AIDS； 朊蛋白?。╇玫鞍撞。┲卸拘阅X病中毒性腦病代謝性障礙代謝性障礙(血糖，甲狀腺等血糖，甲狀腺等)1906年德國神經(jīng)病理學(xué)家阿爾茨海默(Alois Alzheimer)首次報(bào)告了一例具有進(jìn)行性癡

16、呆表現(xiàn) 的51歲女性患者，1910年這種病被命名為阿爾茨 海默病。進(jìn)行性記憶和語言能力喪失和識(shí)別能力障礙， 患者病情逐漸惡化，4年半后死亡病解發(fā)現(xiàn)腦萎縮、老年斑和神經(jīng)原纖維改變 阿爾茨海默?。ˋlzheimers disease） 是一種以腦組織選擇性損害和以神經(jīng)原纖維纏結(jié)和老年斑為腦內(nèi)病理特征的癡呆性疾病。36AD的發(fā)病率和病理的發(fā)病率和病理二二. AD的分子病理學(xué)的分子病理學(xué) 三三.早老素與早老素與AD四四. ApoE與與AD五五.影響影響AD病理進(jìn)展的其他因素病理進(jìn)展的其他因素六六. AD的治療的治療37內(nèi)內(nèi) 容容按有無家族發(fā)?。喊从袩o家族發(fā)?。?SAD: Sporadic AD 散發(fā)性

17、AD FAD: Familial AD；1% ；常染色體顯性遺傳按發(fā)病年齡：按發(fā)病年齡： 早發(fā)型AD: Early-onset Alzheimer disease 65歲 遲發(fā)型AD: Late-onset Alzheimer disease 65歲AD的分類的分類:38AD與年齡有相關(guān)性與年齡有相關(guān)性39據(jù)國際老年癡呆協(xié)會(huì)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)：據(jù)國際老年癡呆協(xié)會(huì)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)：全球全球每每7 7秒鐘秒鐘就有一個(gè)人被確診為老就有一個(gè)人被確診為老年癡呆，年癡呆，每每4 4個(gè)人個(gè)人中就有一個(gè)中國人。中就有一個(gè)中國人。目前，我國目前，我國6060歲以上老年人群患病率歲以上老年人群患病率達(dá)達(dá)5 5，8080歲以上人群患

18、病率高達(dá)歲以上人群患病率高達(dá)2020。我國現(xiàn)有。我國現(xiàn)有600600多萬老年癡呆患者，多萬老年癡呆患者，且每年有且每年有3030萬新發(fā)病例萬新發(fā)病例老年性癡呆老年性癡呆女性的發(fā)病率女性的發(fā)病率是男性的是男性的1.5-3.01.5-3.0倍倍 （一）（一） 腦形態(tài)學(xué)改變腦形態(tài)學(xué)改變 肉眼: 可見腦組織明顯萎縮、重量減輕、 腦回變薄、腦溝變寬、變深、腦室擴(kuò)大。Normal AD40AD特征性病理變化特征性病理變化:在顯微鏡下可見到大量老年斑老年斑 (senile plaque, SP) 和神經(jīng)原纖維纏結(jié)神經(jīng)原纖維纏結(jié) (Neurofibrillary tangle,NFT） ，體視學(xué)方法可發(fā)現(xiàn)一些

19、部位有大量的神經(jīng)神經(jīng)元減少元減少(neuronal loss)41AD-transgenic miceSPNFT老年斑: 是一種腦內(nèi)細(xì)胞外的病理改變 (-amyloid)神經(jīng)原纖維纏結(jié):是神經(jīng)元內(nèi)的病理變化 (Tau)剛果紅 硫代黃素S染色42（二）（二）SP和和NFT病理改變病理改變43Braak and Braak 1991A-Stage AA -Stage BA -Stage CNeuropathological staging of AD I43NFT-Stages I-II (Entorhinal stages)NFT-Stages III-IV(Limbic stages)NFT-

20、Stages V-VI (Neocortical stages)Braak and Braak 1991Neurofibrillary tangles = NFTNeuropathological staging of AD II4445Meynert基底核、內(nèi)嗅區(qū)皮質(zhì)、海馬CA1區(qū)，杏仁核等神經(jīng)元的喪失。輕度輕度AD：內(nèi)嗅區(qū)皮質(zhì)的第II層已有50% 的神經(jīng)元喪失。嚴(yán)重的嚴(yán)重的AD：病人，內(nèi)嗅區(qū)皮質(zhì)第II層細(xì) 胞的喪失可達(dá)90%。( (三三) )神經(jīng)細(xì)胞的缺失與突觸改變神經(jīng)細(xì)胞的缺失與突觸改變體視學(xué)觀察體視學(xué)觀察：一些腦區(qū)的神經(jīng)元總數(shù)減少Basal Nucleus of Meynert 45E

21、ntorhinal cortexStratum pyramidale of CA1Temporal cortex Frontal cortex46Granulovacuolar bodies（粒狀空泡小體）（粒狀空泡小體） 形態(tài)：小的空泡組成： tubulin and neurofilament proteinsHirano bodies（平野小體）（平野小體）組成： actin, actinin and vinculin（四）其它病理結(jié)構(gòu)（四）其它病理結(jié)構(gòu)47二二. AD的分子病理學(xué)的分子病理學(xué)三三.早老素與早老素與AD四四. ApoE與與AD五五.影響阿爾茨海默病病理進(jìn)展的其他因素影響阿爾

22、茨海默病病理進(jìn)展的其他因素六六. AD診斷的研究診斷的研究七七. AD治療治療48二二. AD的分子病理學(xué)的分子病理學(xué) -淀粉樣蛋白和老年斑 Tau和神經(jīng)原纖維纏結(jié)及其病理機(jī)制49-淀粉樣蛋白淀粉樣蛋白老年斑的主要成分是淀粉樣物質(zhì)。它由一種被稱為-淀粉樣蛋白(-amyloid protein, A)的多肽構(gòu)成，該多肽長度為39-43個(gè)氨基酸殘基不等，呈疏水性。50一一) -淀粉樣蛋白淀粉樣蛋白1. A形成形成2. A聚集聚集 3. A降解途徑降解途徑 4. 腦內(nèi)腦內(nèi)A增加的增加的原因原因5. A的神經(jīng)毒性的神經(jīng)毒性6. A毒性作用的機(jī)制毒性作用的機(jī)制51APP位于21號(hào)染色體，AD腦內(nèi)APP表

23、達(dá)增加 1. A形成形成A來源于其前體蛋白(-amyloid precursor protein，APP)52酶剪切APP代謝53產(chǎn)生產(chǎn)生A途徑途徑: -分泌酶（-secretase)和-分泌酶(-secretase)將APP從A序列的兩側(cè)切開，產(chǎn)生的A分泌到細(xì)胞外。不產(chǎn)生不產(chǎn)生A途徑途徑: -分泌酶(-secretase)將APP從A序列的中間切開，形成約100kD的長的N-端片斷，分泌到細(xì)胞外，稱為分泌性APP-secretase APP-secretase -APPsC99A AICD 671 711/713-分泌酶途徑分泌酶途徑Lumen orextracellularCytoplas

24、m產(chǎn)生A途徑54-secretase-APPsP3-secretaseC83 AICDAPP 687-分泌酶途徑分泌酶途徑Lumen orextracellularCytoplasm不產(chǎn)生A途徑55PKC -secretase分泌酶不是單一的蛋白酶，而是一類膜結(jié)合蛋白一類屬于解聚素和金屬蛋白酶(a disintegrin and metalloproteinase，ADAM)家族成員的蛋白質(zhì)(ADAM10，ADAM17，和ADAM9)，被認(rèn)為具有分泌酶的生物學(xué)功能.PKC、PKA和MAPK活性的上調(diào)可促進(jìn)酶切的作用56 -secretase：beta-site APP-cleaving enz

25、yme-BACEA形成的先決條件形成的先決條件 分泌酶位于11號(hào)染色體，是A生成的限速酶57BACE1：神經(jīng)元表達(dá)：神經(jīng)元表達(dá)BACE2：膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)：膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá) -secretase分泌酶復(fù)合體組成分泌酶復(fù)合體組成: PS(Presenilin) 異二聚體、單過性跨膜蛋白Nicastrin (NCSTN) 和另外兩個(gè)整膜蛋白APH1、PEN2 。Presenilin 是-secretase的主要組成成分58- and -secretases: profound changes in ADBBRC 299 (2002) 37337659纖維狀纖維狀A(yù) 2. A聚集聚集A在水溶液中以螺旋、隨機(jī)

26、螺旋和片層結(jié)構(gòu)三種形式存在片層結(jié)構(gòu)：是形成A聚合物必需的中間狀態(tài)。片層結(jié)構(gòu)形成：具有溫度、時(shí)間和濃度依賴性60A:電鏡B：原子力顯微鏡3. A降解途徑降解途徑 Neprilysin：中性內(nèi)肽酶中性內(nèi)肽酶Insulin-degrading enzyme (IDE)：胰島素：胰島素降解酶降解酶Plasmin：纖維蛋白溶酶纖維蛋白溶酶膠質(zhì)細(xì)胞膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)吞內(nèi)吞向外周轉(zhuǎn)運(yùn)向外周轉(zhuǎn)運(yùn) Thiorphan：中性內(nèi)肽酶抑制劑614. 腦內(nèi)腦內(nèi)A增加的增加的原因原因?1) -secretase?2) -secretase?3) -secretase?4) APP表達(dá)增加表達(dá)增加?5) APP突變突變?6) A

27、fibrillisation ?7) A degradation?625. A的神經(jīng)毒性的神經(jīng)毒性A的神經(jīng)毒性與其聚集狀態(tài)有關(guān)的神經(jīng)毒性與其聚集狀態(tài)有關(guān)： A1-40、A1-42/43聚集后有細(xì)胞毒性作用；而A1-42/43的聚集毒性更強(qiáng)A誘導(dǎo)神經(jīng)元凋亡破壞神經(jīng)通路,突觸功能3. Tau蛋白磷酸化4. 破壞細(xì)胞內(nèi)鈣平衡5. 加重興奮性氨基酸和自由基的毒性6. 活化膠質(zhì)細(xì)胞 細(xì)胞表面?進(jìn)入細(xì)胞?在神經(jīng)元內(nèi)形成?63-amyloid fibrils induce tau phosphorylation and loss of microtubule binding. Neuron. 1995,14

28、(4):879-88.641. A可誘導(dǎo)tau磷酸化2. Tau介導(dǎo)A誘導(dǎo)的神經(jīng)退行性變5. A的神經(jīng)毒性的神經(jīng)毒性-1PHF-1 和AT8：磷酸化tauTau-1：非磷酸化tauCerebral A Induces Aberrant Axonal Sprouting and Ectopic Terminal Formation in AD Transgenic Mice The Journal of Neuroscience, 1999, 19(19)A -Neurite dystrophy 神經(jīng)纖維異常膨大、畏縮、神經(jīng)纖維異常膨大、畏縮、 扭曲；出芽扭曲；出芽655. A的神經(jīng)毒性的神經(jīng)毒

29、性-2神經(jīng)元內(nèi)堆積神經(jīng)元內(nèi)堆積 A與學(xué)習(xí)記憶障礙關(guān)聯(lián)與學(xué)習(xí)記憶障礙關(guān)聯(lián)Neuron, Vol. 45, 675688, 2005665. A的神經(jīng)毒性的神經(jīng)毒性Aglia reaction, inflammation675. A的神經(jīng)毒性的神經(jīng)毒性-36. A毒性作用的機(jī)制毒性作用的機(jī)制 2 受體中介假說受體中介假說 3 小膠質(zhì)細(xì)胞中介假說小膠質(zhì)細(xì)胞中介假說 4 神經(jīng)細(xì)胞軸漿轉(zhuǎn)運(yùn)障礙假說神經(jīng)細(xì)胞軸漿轉(zhuǎn)運(yùn)障礙假說 5 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)蛋白內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)蛋白-A復(fù)合物毒性假說復(fù)合物毒性假說 6 鈣離子通道假說鈣離子通道假說 1 A纖絲聚合假說纖絲聚合假說7 氧化應(yīng)激假說氧化應(yīng)激假說 68二二. AD的分子病

30、理學(xué)的分子病理學(xué) Tau和神經(jīng)原纖維纏結(jié)及其病理機(jī)制和神經(jīng)原纖維纏結(jié)及其病理機(jī)制-淀粉樣蛋白和老年斑淀粉樣蛋白和老年斑 69 二）二）Tau蛋白與神經(jīng)原纖維纏結(jié)蛋白與神經(jīng)原纖維纏結(jié)Tau geneTau mRNATau 蛋白基因位于蛋白基因位于17 號(hào)染色體號(hào)染色體 , 由由17 個(gè)外顯子和個(gè)外顯子和16 個(gè)內(nèi)含子組成，成人腦中有個(gè)內(nèi)含子組成，成人腦中有5-6種異構(gòu)體種異構(gòu)體70生理功能：生理功能： 1.誘導(dǎo)并促進(jìn)微管蛋白聚合成微管誘導(dǎo)并促進(jìn)微管蛋白聚合成微管 2.防止微管解聚，維持其結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性防止微管解聚，維持其結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性 3.參與細(xì)胞內(nèi)信使系統(tǒng)參與細(xì)胞內(nèi)信使系統(tǒng)Tau蛋白是一種微管關(guān)聯(lián)蛋白

31、蛋白是一種微管關(guān)聯(lián)蛋白 微管蛋白微管蛋白 Tau蛋白蛋白71神經(jīng)原纖維纏結(jié)的形成神經(jīng)原纖維纏結(jié)的形成72PHF：雙螺旋細(xì)絲AD腦中分離到的變性神經(jīng)原纖維根據(jù)理化特性可分為兩種形式: 1.可溶于強(qiáng)的變性劑，能被蛋白酶水解。 2.在強(qiáng)的變性劑中也極難溶解，其核心部 分不被蛋白水解酶降解電鏡下：NFT由雙股螺旋纖維(paired helical filament, PHF)組成，它們是成束密集排列的纖維結(jié)構(gòu)。神 經(jīng) 纖 維 纏 結(jié)（一）（一）Tau蛋白異常磷酸化機(jī)制及細(xì)胞毒性作用蛋白異常磷酸化機(jī)制及細(xì)胞毒性作用（二）（二）Tau蛋白異常糖基化機(jī)制及其細(xì)胞毒性蛋白異常糖基化機(jī)制及其細(xì)胞毒性（三）（三）

32、Tau蛋白基因異常及構(gòu)象改變蛋白基因異常及構(gòu)象改變Tau蛋白的異常修飾蛋白的異常修飾74磷酸化-去磷酸化的失平衡導(dǎo)致的tau蛋白磷酸化，與tau蛋白功能異常和聚集有關(guān)（一）Tau蛋白異常磷酸化機(jī)制蛋白異常磷酸化機(jī)制AT100 is specific for phosphorylated tau in AD.751蛋白激酶在蛋白激酶在AD 樣樣tau蛋白異常磷酸化中的作用蛋白異常磷酸化中的作用 根據(jù)蛋白激酶催化底物磷酸化反應(yīng)的序列特點(diǎn)，絲氨酰/蘇氨酰蛋白激酶分為兩大類：（1）脯氨酸指導(dǎo)的蛋白激酶（proline-directed protein kinase，PDPK） a. extracell

33、ular signal related protein kinase，ERKs b. cyclin-dependent kinase-2，cdk-2 c. cyclin-dependent kinase-5，cdk-5 d. GSK-3（2）非脯氨酸指導(dǎo)的蛋白激酶（non-PDPK） a. cAMP-dependent protein kinase， PKA b. protein kinase C，PKC c. calcium/calmodulin-dependent protein kinase II，CaM KII）、 d. 酪蛋白激酶（casein kinase） CK-1,-2762

34、磷酸酯酶在磷酸酯酶在tau蛋白異常磷酸化蛋白異常磷酸化 中作用中作用 AD中，PHF/NFT的空間位阻效應(yīng)不利于蛋白磷酸酶對(duì)tau的去磷 酸化作用 五類蛋白磷酸酯酶（protein phosphatases，PP）: PP-1、PP-2A、PP-2B、PP-2C和PP-5 77PP1PP2APP2BCdk5 GSK3PP5PKATau蛋白磷酸化導(dǎo)致微管系統(tǒng)失穩(wěn)蛋白磷酸化導(dǎo)致微管系統(tǒng)失穩(wěn)Tau蛋白過度磷酸化與蛋白過度磷酸化與Tau聚集有關(guān)聚集有關(guān)3. 磷酸化磷酸化Tau蛋白本生具有神經(jīng)毒性作用蛋白本生具有神經(jīng)毒性作用（二）（二） Tau蛋白磷酸化的病理意義蛋白磷酸化的病理意義78（二）（二）Ta

35、u蛋白異常糖基化機(jī)制及其細(xì)胞毒性蛋白異常糖基化機(jī)制及其細(xì)胞毒性（三）（三）Tau蛋白基因異常及構(gòu)象改變蛋白基因異常及構(gòu)象改變79（四）（四）Tau蛋白其他修飾：糖化；異常泛素化；蛋白其他修飾：糖化；異常泛素化； 異常截?cái)嘧饔?；異常硝基化；異常截?cái)嘧饔?；異常硝基化?多胺化多胺化（二）Tau蛋白異常糖基化機(jī)制及其細(xì)胞毒性蛋白異常糖基化機(jī)制及其細(xì)胞毒性 1. 糖基化（糖基化（glycosylation） 指在糖基轉(zhuǎn)移酶的作用下，將糖基以共價(jià)鍵形式連接到蛋白質(zhì)分子形成糖蛋白（glycoprotein）的過程。 AD中tau蛋白被異常糖基化修飾以N-糖苷鍵糖苷鍵為主。2異常糖基化的細(xì)胞毒性異常糖基化的

36、細(xì)胞毒性 tau蛋白的糖基化可引起分子間的廣 泛交聯(lián)（cross-linking），并 產(chǎn)生細(xì)胞毒性。3異常糖基化與磷酸化的關(guān)系異常糖基化與磷酸化的關(guān)系 tau蛋白的異常磷酸化可促進(jìn)其異常糖基化，tau的 糖基化可促進(jìn)其磷酸化。80Tau基因突變基因突變（三）Tau蛋白基因異常及構(gòu)象改變蛋白基因異常及構(gòu)象改變基因編碼區(qū)突變基因編碼區(qū)突變-可影響tau蛋白與微管結(jié)合功能并使其更容易聚積，使患者腦中出現(xiàn)典型的AD樣PHF/NFT病理改變。在非編碼區(qū)突變?cè)诜蔷幋a區(qū)突變-引起外顯子10異常剪切，使患者腦內(nèi)3R-tau和4R-tau組成比率改變。 4R-tau比3R-tau更易被腦內(nèi)的蛋白激酶磷酸化并聚

37、積成細(xì)絲，4R-tau/3R-tau比率增高可引起神經(jīng)變性。8182總結(jié)：總結(jié)：Tau蛋白異常學(xué)說蛋白異常學(xué)說蛋白激酶/磷酸酯酶生物學(xué)活性微管破壞軸突運(yùn)輸障礙神經(jīng)細(xì)胞退化癡呆PHF異常泛素化結(jié)合正常tau與正常HMW-MAPTau聚積NFTTau硝基化，多胺化Tau基因突變其他蛋白質(zhì)異常磷酸化Tau異常磷酸化Tau異常糖基化Tau異常糖化一一. AD的發(fā)病率和病理的發(fā)病率和病理二二. AD的分子病理學(xué)的分子病理學(xué)AD的分子遺傳學(xué)：的分子遺傳學(xué)： APP 、早老素與早老素與ApoE 四四. 影響阿爾茨海默病病理進(jìn)展的其他因素影響阿爾茨海默病病理進(jìn)展的其他因素五五. AD診斷的研究診斷的研究六六.

38、 AD治療治療83 三三. 阿爾茨海默病的分子遺傳學(xué)阿爾茨海默病的分子遺傳學(xué)AD病因很復(fù)雜，目前肯定的因素只有兩個(gè)，即增齡與遺傳。 部分AD的發(fā)病呈家族性，屬常染色體顯性遺傳，已知的FAD病例絕大多數(shù)都與此相關(guān)。目前至少已知目前至少已知4個(gè)遺傳學(xué)位點(diǎn)：個(gè)遺傳學(xué)位點(diǎn)： 84淀粉樣前體蛋白（amyloid precursor protein，APP）基因：21號(hào)染色體早老素1（presenilin 1，PS1）基因：14號(hào)染色體早老素2（presenilin 2，PS2）基因：1號(hào)染色體載脂蛋白E（ApoE）基因：19號(hào)染色體前三者與早發(fā)FAD有關(guān)，后者與晚發(fā)FAD及SAD有關(guān)。一）APP基因：定

39、位于21號(hào)染色體上，1991年 Goate等發(fā)現(xiàn)APP的點(diǎn)突變。APP基因突變的可能致病機(jī)理：基因突變的可能致病機(jī)理：1.減少了減少了“非非-A-產(chǎn)生通路產(chǎn)生通路”的酶切，使的酶切，使位位酶切更為容易，酶切更為容易， A的的 產(chǎn)生相應(yīng)增加。產(chǎn)生相應(yīng)增加。2.破壞了翻譯調(diào)節(jié)機(jī)制，使破壞了翻譯調(diào)節(jié)機(jī)制，使APP翻譯過量，進(jìn)而翻譯過量，進(jìn)而A產(chǎn)生過量產(chǎn)生過量3.通過細(xì)胞內(nèi)的通過細(xì)胞內(nèi)的C-terminal參與凋亡參與凋亡 85involved in cell cycle regulationThe presumptive adaptor G proteinAPP 蛋白結(jié)構(gòu)蛋白結(jié)構(gòu)生理配體生理配體?A

40、PP氨基端剪切片段？氨基端剪切片段？N-terminal：C-terminal:86二）早老素早老素(presenilin PS)的基因突變的基因突變PS包括PS-1和PS-2， PS是-分泌酶的活性中心PS突變的病理機(jī)制突變的病理機(jī)制： 1、增加A42/A40比例，即具有高毒性作用的A42產(chǎn)生增多 2、 PS通過影響轉(zhuǎn)運(yùn)過程而促進(jìn)APP的代謝 。 3. PS對(duì)Tau異常磷酸化的影響 4. PS突變參與細(xì)胞凋亡機(jī)制 87三）載脂蛋白E(apolipoprotein E，ApoE) 4等位基因 ApoE 有3種亞型（ApoE2、ApoE3和ApoE4），參與遲發(fā)型家族性AD，是AD發(fā)生的危險(xiǎn)因子

41、。 ApoE可積聚于老年斑和神經(jīng)原纖維纏結(jié)內(nèi)。88四四. 影響影響AD病理進(jìn)展的其他因素病理進(jìn)展的其他因素 一) 炎癥反應(yīng) 二) 金屬三) 細(xì)胞周期失調(diào) 四) 膽固醇和酯類代謝五) 吸煙 六) 激素七) 腦創(chuàng)傷八) 氧化代謝性應(yīng)激、線粒體、自由基與鈣離子九) 精神衛(wèi)生因素十) 飲食習(xí)慣十一) 腦老化多因素會(huì)聚導(dǎo)致阿爾茨海默病89二）金屬與AD不利：不利：有益：有益：2 、 Cu 2+ / Fe3+ + A +O2 H2O21 、 Cu 2+ f A1、Zn 2+ ( 中性）中性） Cu 2+ （偏酸性）（偏酸性）A沉積沉積4 、 Zn 2+ 為為BACE(金屬蛋白酶）所需金屬蛋白酶）所需2 、

42、 Zn 2+為為A降解酶所需降解酶所需3 、 Zn 2+ / Cu 2+ ApoE, -2M+ A90精神病學(xué)研究人員發(fā)現(xiàn)：約束的生活方式（精神病學(xué)研究人員發(fā)現(xiàn)：約束的生活方式（lifestyle）可導(dǎo)致認(rèn)知能力下降）可導(dǎo)致認(rèn)知能力下降 -廢用性假說廢用性假說社會(huì)學(xué)研究人員發(fā)現(xiàn)：社會(huì)網(wǎng)絡(luò)是否豐富與認(rèn)知能力水平有關(guān)聯(lián)。社會(huì)學(xué)研究人員發(fā)現(xiàn)：社會(huì)網(wǎng)絡(luò)是否豐富與認(rèn)知能力水平有關(guān)聯(lián)。 與社會(huì)隔離可加速老年人的認(rèn)知能力的下降，而豐富與社會(huì)隔離可加速老年人的認(rèn)知能力的下降，而豐富 環(huán)境可緩解環(huán)境可緩解AD的發(fā)生。的發(fā)生。 九) 精神衛(wèi)生因素Environmental Enrichment Reduces A Levels and Amyloid Deposition in Transgenic Mice. Cell 120: 701, 2005 NEP 、IDE:皆為皆為A降解酶降解酶91A-IM十）飲食習(xí)慣十）飲食習(xí)慣金屬離子脂質(zhì)含量植物雌激素：對(duì)抗A的神經(jīng)毒性，神經(jīng)保護(hù)能量維生素： 補(bǔ)充-胡蘿卜素、維生素E、C，可改善老年 人認(rèn)知92AD治療策略治療策略1.AD的一般護(hù)理、經(jīng)濟(jì)、法律2.西醫(yī)藥治療 膽堿酯酶抑制劑療法 抗炎: 消炎痛 NSAIDs (Nons