冠心病治療方法的演變和思考(全文)

1、冠心病治療方法的演變和思考（全文）現(xiàn)代醫(yī)學(xué)將冠狀動脈的狹窄、阻塞導(dǎo)致的心肌缺血、缺氧稱為冠狀動 脈性心臟病，簡稱冠心病。其發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，遺傳因素和高血壓、高 血脂、糖尿病、吸煙、肥胖，性別和年齡等易患因素共同作用，促進(jìn)了該 病的發(fā)生發(fā)展。從全球范圍而言，近半個(gè)世紀(jì)以來心血管疾病尤其是冠心 病的發(fā)病年齡明顯提前，已成為導(dǎo)致中老年人群致殘和致死的最重要疾 病，成為威脅人類生命和健康的“第一殺手”，因此冠心病診治方法長期以 來一直是醫(yī)學(xué)界的研究熱點(diǎn)和重點(diǎn)。同樣，中醫(yī)理論對冠心病的認(rèn)識也由 來已久，中醫(yī)古典素問-臟氣法時(shí)論云：“心病者，胸中痛，脅支滿， 脅下痛，膺背肩胛間痛，兩臂內(nèi)痛?！痹谄渌嚓P(guān)

2、中醫(yī)古籍中記載的“卒心 痛”、“久心痛”、“厥心痛”、“胸痹心痛”等病證的癥候，也均與冠心病的癥 狀的描述相一致。隨著基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)、材料科學(xué)、計(jì)算機(jī)技術(shù)和循證醫(yī)學(xué)的進(jìn) 步，使得冠心病的防治觀念、手段均在快速更新，“量體裁衣”式的個(gè)體化 治療策略讓冠心病治療效果明顯提升，“重在預(yù)防”的觀念深入人心。筆者 通過回顧冠心病治療方法的歷史變遷，并結(jié)合近期的循征醫(yī)學(xué)證據(jù)，對目 前冠心病的防治的方法的演變和目前的主流觀點(diǎn)做簡要的概述。一、冠心病治療方法從“被動”到“主動”的變遷冠心病的治療原則是幵源節(jié)流、急則治標(biāo)，緩則治本，以及標(biāo)本兼治。藥物治療一直是疾病治療的基礎(chǔ)，目前應(yīng)用的藥物主要包括改善預(yù)后和改 善癥狀

3、兩類，部分藥物兼具這兩方面的作用。祖國醫(yī)學(xué)在冠心病治療中 也有獨(dú)到之處，已經(jīng)幵發(fā)了多種治療的冠心病的藥物，應(yīng)用較廣的是活血 化瘀類藥物，以經(jīng)驗(yàn)用藥為主，缺乏詢證醫(yī)學(xué)研究的證據(jù)。而在冠心病治 療中占主導(dǎo)地位的藥物是西藥。主要應(yīng)用下列幾類。硝酸酯類、鈣拮抗劑均可通過擴(kuò)張血管而改善冠脈血流量進(jìn)而減輕癥狀。雖然上世紀(jì)90年代GISSI-3臨床試驗(yàn)的結(jié)果未能證明單硝酸異山梨 醇酯能夠冠心病的預(yù)后，但在改善癥狀和抗心肌缺血方面，硝酸酯類藥物 在ACC/AHA和ESC治療急性冠脈綜合征的指南中均作為一類推薦1-3。經(jīng)臨床幾百年的應(yīng)用證明此類藥物在緩解心絞痛發(fā)作方面療效顯著，目前 尚無可以替代的藥物。鈣拮抗劑

4、主要指長效鈣拮抗劑，在冠心病患者緩解心絞痛并改善缺血方面的治療效果在 ACTION試驗(yàn)中被進(jìn)一步證實(shí)，隨訪 4.9年的結(jié)果顯示，對伴有高血壓的穩(wěn)定性心絞痛患者，硝苯地平控釋片 可使一級終點(diǎn)事件的發(fā)生率顯著降低達(dá)13 %。目前國內(nèi)指南推薦長效鈣拮抗劑可作為合并高血壓的冠心病患者緩解心絞痛并改善缺血的初始治療 藥物4。但是，對短效鈣拮抗劑的應(yīng)用可誘發(fā)心肌梗塞提出了警示并形成 了共識。改善預(yù)后的藥物主要包括五大類即阿司匹林、氯吡咯雷、他汀類、B受 體阻滯劑和ACEI或ARB。這些藥物中尤其是他汀類藥物對冠心病預(yù)后的 改善作用已經(jīng)得到廣泛認(rèn)可。他汀類的問世和應(yīng)用是現(xiàn)代冠心病治療史上 的一個(gè)里程碑。從4

5、S研究幵始，一系列大規(guī)模的臨床試驗(yàn)結(jié)果相繼證明： 他汀類藥物可以明顯降低心血管事件的發(fā)生率和死亡率，在冠心病的二級 預(yù)防中有著重要的作用?；A(chǔ)和臨床研究也證明他汀類藥物治療不僅能改 善預(yù)后，并能能使冠狀動脈粥樣硬化斑塊病變消退。斑塊不穩(wěn)定、破裂和血栓形成是冠心病發(fā)病的基礎(chǔ)，因此，抗血小板藥物也是冠心病治療的基 礎(chǔ)用物，兼有防和治的作用。另外，植物神經(jīng)也在冠心病發(fā)生和發(fā)展中起 一定的作用，特別是與冠心病猝死有關(guān)。B受體阻滯劑對降低心肌氧耗、 減少缺血引起的惡性心律失常和改善預(yù)后方面的療效顯著，已經(jīng)作為心梗 后無禁忌證患者的一線治療藥物。ACEI或ARB在冠心病并發(fā)高血壓、心衰的治療中兼有治療作用

6、和改善預(yù)后的作用，在臨床研究中也得到了證 實(shí)，并廣泛應(yīng)用。除上述藥物治療外，其他改善冠心病癥狀的方法還包括一些外科手段。 根據(jù)資料記載，1916年Jonnesco首先采用交感神經(jīng)結(jié)封閉來緩解胸痛 癥狀，1927年Sin ger提出胸神經(jīng)根部切除術(shù)以治療心絞痛，1933年Blumgart為了降低冠心病患者的全身代謝狀況，而采取甲狀腺全切除術(shù) 來治療心絞痛。這些治療方法的提出和應(yīng)用主要受當(dāng)時(shí)對冠心病認(rèn)識水平 低下的影響，無針對性，故在臨床實(shí)踐中被淘汰。不可否認(rèn)，上述幾類藥物和外科手段在降低冠心病的死亡率方面發(fā)揮 了巨大的作用，但從疾病預(yù)防角度來看，這些治療方法均是在冠心病癥狀 出現(xiàn)之后才應(yīng)用于患者

7、本身，故從發(fā)病時(shí)間來看，冠心病的藥物治療處于 相對“被動”或“滯后”的位置于是，心血管醫(yī)生們幵始探索一些相對“主動” 的治療策略，直接針對冠狀動脈的病理解剖設(shè)計(jì)治療方法，即解除冠狀動 脈血管的狹窄，改善供血。1956年Bailey等采用冠狀動脈內(nèi)膜剝除術(shù)來 治療心絞痛，但未能得到推廣應(yīng)用。直至上世紀(jì)中葉，在體外循環(huán)技術(shù)應(yīng) 用的基礎(chǔ)上，以大隱靜脈、內(nèi)乳動脈以及其他部位的動脈為移植物的冠狀 動脈旁路移植術(shù)（冠脈搭橋術(shù)）幵始應(yīng)用于臨床。第一例冠脈搭橋術(shù)于I960年5月2日在美國Albert Einstein 醫(yī)學(xué)院完成，是以乳內(nèi)動脈用作 血管橋，吻合于右冠狀動脈。此后，克里夫蘭診所的Favaloro

8、醫(yī)師又發(fā)明了采用大隱靜脈搭橋的辦法，隨后冠脈搭橋術(shù)在全世界范圍內(nèi)逐年增加 。國內(nèi)于1974年11月8日，由阜外心血管病醫(yī)院郭加強(qiáng)教授為一位 50多歲的冠心病患者成功施行，幵創(chuàng)了我國冠脈搭橋術(shù)的先河。如今，冠狀動脈外科搭橋手術(shù)已從早期高死亡率、高風(fēng)險(xiǎn)的治療方法逐漸變?yōu)榘踩?和高成功率的治療方法。國內(nèi)的治療水平也與國外接近。冠脈搭橋技術(shù)的 出現(xiàn)，改變了冠心病治療的“被動”局面。具有針對性和有效性，廣泛應(yīng)用 于平民和政要。二、冠心病治療方法從“巨創(chuàng)”到“微創(chuàng)”的轉(zhuǎn)變在冠狀動脈搭橋手術(shù)發(fā)展的同時(shí)，心臟內(nèi)科醫(yī)師也在尋找一些更微創(chuàng) 的辦法來治療冠心病。1958年，Sones在給一例風(fēng)濕性心臟瓣膜病患者 進(jìn)

9、行主動脈造影時(shí)，無意中將 30 ml造影劑注入該患者的右冠狀動脈，雖 然患者當(dāng)時(shí)出現(xiàn)了心臟驟停，但是，這個(gè)意外的事件造就了人類首例選擇 性冠脈造影術(shù)。而在此基礎(chǔ)上發(fā)展了冠狀動脈疾病的診斷和治療方法。1977年心血管介入治療的先驅(qū) Gruentzig 醫(yī)生與Myler、Hanna醫(yī)生合 作，在美國進(jìn)行了人類首例幵胸冠脈血管成形術(shù)。同年9月15日，Gruen tzig在蘇黎世進(jìn)行了世界上首例經(jīng)皮血管腔內(nèi)成形術(shù)(Percuta neous tran slu minal cor onary an gioplasty， PTCA )。應(yīng)用球囊擴(kuò)張導(dǎo)管為一位冠心病患者，在前降支病變處進(jìn)行了醫(yī)學(xué)史上具有劃

10、時(shí)代意義的PTCA術(shù)，并取得巨大成功，10年后該患者再次行冠脈造影 顯示其前降支血管仍然通暢。此后又是一個(gè)十年，1986年法國的Puel和瑞士的Sigwart醫(yī)師幵展了冠狀動脈支架植入術(shù)，冠脈支架的植入可有效解決單純PTCA時(shí)經(jīng)常遇到的血管彈性回縮、內(nèi)膜撕裂、急性血栓形成等 難題，很大程度上彌補(bǔ)了單純PTCA的不足，明顯改善了冠狀動脈介入治療的遠(yuǎn)期效果，成為了冠心病介入治療的第二個(gè)里程碑。但這種冠脈裸金 屬支架(bare metal stent ，BMS )植入還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不是冠心病介入治療的終 點(diǎn)，隨著BMS植入患者的增多，長期的臨床隨訪結(jié)果顯示，靶血管內(nèi)支架植入部位的再狹窄發(fā)生率仍高達(dá)30 %。

11、基礎(chǔ)研究表明，支架植入部位的血管損傷后平滑肌細(xì)胞遷移至內(nèi)膜并增生是支架植入術(shù)后再狹窄的 關(guān)鍵環(huán)節(jié)，而血管平滑肌的增生類似腫瘤細(xì)胞增生。因此，受此啟發(fā)，醫(yī) 學(xué)研究人員著手將多種具有抗增殖作用的抗腫瘤藥物通過聚合物技術(shù)將其載于支架上，制成藥物洗脫支架(drug-eluting stents，DES) ，2001年雷帕霉素、紫杉醇等藥物已經(jīng)被制成藥物洗脫支架，應(yīng)用于抑制和預(yù)防 支架術(shù)后再狹窄，2003年美國FDA批準(zhǔn)藥物洗脫支架應(yīng)用于臨床。藥物 洗脫支架問世，使靶血管再狹窄率降至3%以下，也被稱為冠心病介入治療的第三個(gè)里程碑7。金屬支架為異物植入體內(nèi)，影響后續(xù)的治療。近年 來已經(jīng)成功研發(fā)出可吸收的支

12、架，并已經(jīng)成功應(yīng)用于臨床。在冠心病介入治療發(fā)展的同時(shí)，冠脈搭橋手術(shù)也在探索著“微創(chuàng)”的道路。 根據(jù)當(dāng)前臨床幵展的情況，冠脈搭橋手術(shù)微創(chuàng)化的趨勢主要包括以下幾個(gè) 方面：一、小切口手術(shù)：指不用常規(guī)正中胸骨劈幵途徑，采用側(cè)幵胸小切 口的冠狀動脈旁路移植術(shù)；二、非體外循環(huán)手術(shù)：指不使用體外循環(huán)、心 臟不停跳的CABG ;三、胸腔鏡手術(shù)：指胸腔鏡輔助的CABG，其中包括機(jī)器人輔助的胸腔鏡CABG8。此外，與微創(chuàng)冠脈搭橋術(shù)相關(guān)的醫(yī)療器械 也應(yīng)運(yùn)而生，如內(nèi)鏡下大隱靜脈采集器、心臟搭橋穩(wěn)定器、“達(dá)芬奇”機(jī)器 人、非穿透性自動血管吻合器等也應(yīng)用于臨床。這些方法進(jìn)一步減少了傳 統(tǒng)冠脈搭橋的創(chuàng)傷，從而減輕患者的痛苦

13、。三、冠心病介入治療從“管腔”到“管壁”的轉(zhuǎn)變隨著冠心病介入治療新技術(shù)的不斷涌現(xiàn)和大量科學(xué)的臨床試驗(yàn)結(jié)果公 布，冠脈介入治療理念也發(fā)生了巨大的變化。比如，長期以來冠狀動脈造 影被認(rèn)為是診斷冠狀動脈疾病和指導(dǎo)冠脈介入治療的“金標(biāo)準(zhǔn)”，它通過顯 影劑對管腔充盈的情況來判定血管有無狹窄，并通過與參考血管的直徑相 比來判定狹窄的百分比，但病理解剖發(fā)現(xiàn)許多冠脈病變在血管腔橫截面上 呈現(xiàn)為不規(guī)則的偏心性狹窄，即使行多個(gè)投照角度造影亦不易被發(fā)現(xiàn)，漏 診率較高。此外，在整段冠狀動脈狹窄的基礎(chǔ)上發(fā)生的局限性嚴(yán)重狹窄， 由于其參照血管本身不正常，往往低估病變處的狹窄程度。而血管內(nèi)超聲 技術(shù)(Intravascul

14、ar Ultrasound， IVUS )的出現(xiàn)彌補(bǔ)了上述不足，它不僅可觀察到管壁結(jié)構(gòu)和管腔形態(tài)，準(zhǔn)確地測量血管直徑、管腔面積和斑塊 面積，還可明確斑塊的性質(zhì)和偏心程度，特別是對造影顯示為臨界病變的 冠脈狹窄，可以判斷其嚴(yán)重性和穩(wěn)定性，進(jìn)而指導(dǎo)介入治療。比如對左主 干臨界病變，LITRO研究共入選了 354例左主干臨界病變患者，90.5 %的 最小管腔面積(minimal lumen area，MLA )v 6 mm2 患者行血管重建治療，96 %的MLA >6 mm2的患者推遲行血運(yùn)重建，平均隨訪2年結(jié)果顯示，推遲治療組和血運(yùn)重建組無事件生存率相似，分別為 87.3 %和 80.6 %

15、( P=0.3 )，推遲治療組僅8例患者需進(jìn)行左主干血運(yùn)重建。這就 提示，對于IVUS顯示6.0 mm2的左主干臨界病變患者，可暫緩行PCI治療，且隨訪期間發(fā)生不良心血管事件的概率很低9。此外，為了對粥樣斑塊進(jìn)行精確分析，在IVUS的基礎(chǔ)上，新型斑塊分析技術(shù) VH-IVUS (虛 擬組織學(xué)斑塊分析技術(shù))也逐漸在臨床上廣泛使用，它可對斑塊回聲中的 頻譜信號進(jìn)行分析，從而對斑塊的組織成分進(jìn)行模擬成像，使得超聲能夠 更加直觀地對斑塊進(jìn)行定性及定量分析。國外有學(xué)者采用VH-IVUS技術(shù)評估了與主要不良心血管事件( major adverse cardiovascular eve nts，MACE )相

16、關(guān)的非閉塞性斑塊的組織學(xué)特點(diǎn)，該研究共納入了50例臨界病變患者，隨訪1年的結(jié)果顯示，共發(fā)生 5例MACE均為靶病變再次血 運(yùn)重建(target lesion revascularization ，TLR)，MACE 組斑塊體積、 纖維脂肪組織體積明顯高于非 MACE組，而且MACE組所有的病變均為“薄帽”的纖維粥樣斑塊(thin-cap fibroatheroma， TCFA)10。繼IVUS之后，光學(xué)相干斷層掃描 (optical cohere nee tomography ， OCT)也在判斷冠脈病變中幵始應(yīng)用，OCT的空間分辨率為IVUS的10倍, 可以更清楚地顯示管腔內(nèi)壁、脂核成分、纖

17、維帽厚度，這些解剖學(xué)的信息 對斑塊和疾病的危險(xiǎn)分層和治療干預(yù)選擇有重要作用，與IVUS相比，對于內(nèi)徑v 3mm 的冠脈血管的臨界病變，OCT明顯優(yōu)于IVUS。四、冠心病介入治療從“解剖”到“功能”的轉(zhuǎn)變冠狀動脈造影及血管內(nèi)超聲和 OCT雖然能對病變狹窄程度進(jìn)行影像學(xué) 評價(jià)，而這種狹窄到底對遠(yuǎn)端血流產(chǎn)生了多大影響卻不得而知，且這些圖 像形態(tài)學(xué)的方法并不能準(zhǔn)確識別是哪一個(gè)病變引起了患者的心肌缺血。 1993年Nico Pijls等提出了通過壓力測定推算冠脈血流的新指標(biāo)即血流儲備分?jǐn)?shù)(Fractional Flow Reserve， FFR)，它是指當(dāng)冠脈存在狹窄時(shí)獲得的最大血流量與冠脈正常時(shí)最大血

18、流灌注的比值。FFR的測試結(jié)果與心肌灌注研究結(jié)果相似，經(jīng)過長期的基礎(chǔ)與臨床研究，F(xiàn)FR已經(jīng)成為冠脈狹窄功能性評價(jià)的公認(rèn)指標(biāo)，它可以回答冠脈的狹窄是否會導(dǎo)致心肌的缺 血。目前認(rèn)為，如果 FFR小于0.75，提示狹窄病變影響遠(yuǎn)端心肌供血不 足，必須干預(yù)病變；如果 FFR大于0.8，提示狹窄病變一般不引起心肌供 血不足，可以延遲干預(yù)，使用藥物治療；如果FFR介于0.750.8之間，需結(jié)合臨床等其他指標(biāo)來綜合判斷。DEFER研究表明，對于多支病變患者， 如果FFR評定該病變不誘導(dǎo)缺血，則可推遲行PCI術(shù)，其每年心血管死亡或心梗發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)僅1 %，低于同期的常規(guī)由冠脈造影指導(dǎo)介入治療后的發(fā) 生率11。FAME試驗(yàn)結(jié)果顯示，對使用 FFR指導(dǎo)治療的穩(wěn)定性冠心病且 有二支或三支血管病變的患者與僅使用血管造影術(shù)指導(dǎo)治療的患者相比， 不僅改善了臨床結(jié)果，而且節(jié)省了治療費(fèi)用12。之后進(jìn)行的FAME II試驗(yàn)的隨訪結(jié)果證實(shí)，接受FFR指導(dǎo)的介入手術(shù)的患者，因?yàn)榫o急血運(yùn)重建 而再次入院的病例數(shù)與單純使用藥物治療的對照組相比減少了86 %13。基于上述循征醫(yī)學(xué)證據(jù)，2012年中國經(jīng)皮冠狀動脈介入治療指南更加注 重冠脈功能學(xué)檢查，指南指出對于冠脈造影觀察狹窄程度為50 %70 %的臨界病變，應(yīng)采用FFR做無創(chuàng)生理功能評估測試，確定其是否導(dǎo)致缺血， 并以此作為制定多支病變 P