凍干工藝培訓(xùn)教材第二章真空冷凍干燥原理

1、第二章 冷凍干燥基礎(chǔ)理論第一節(jié) 冷凍干燥的原理一、凍干的概念、目的及應(yīng)用冷凍干燥就是把含有大量水分的物質(zhì)，預(yù)先進行降溫凍結(jié)成固體。然后在真空的條件下使水蒸汽直接從固體中升華出來，而物質(zhì)本身留在凍結(jié)的冰架子中，從而使得干燥制品不失原有的固體骨架結(jié)構(gòu)，保持物料原有的形態(tài),且制品復(fù)水性極好。利用冷凍干燥目的是為了貯存潮濕的物質(zhì)，通常是含有微生物組織的水溶液，或不含微生物組織的水溶液。產(chǎn)品在凍結(jié)之后置于一個低水氣壓下，這時包含冰的升華，直接由固態(tài)在不發(fā)生熔化的情況下變成汽態(tài)。與其他干燥方式相比避免了化學、物理和酶的變化，從而確保了制品物性在保存時不易改變。實際需要的低水汽壓是靠真空的狀況下達到的。真空

2、冷凍干燥技術(shù)主要應(yīng)用于：(1) 熱穩(wěn)定性差的生物制品，生化類制品，血液制品，基因工程類制品等藥物凍干；(2) 為保持生物組織結(jié)構(gòu)和活性，外科手術(shù)用的皮層、骨骼、角膜、心瓣膜等生物組織的處理；(3) 以保持食物色、香、味和營養(yǎng)成分以及能迅速復(fù)水的咖啡、調(diào)料、肉類、海產(chǎn)品、果蔬的凍干；(4) 在微膠囊制備、藥品控釋材料等方面的應(yīng)用。 以保持生鮮物質(zhì)不變性的人參、蜂皇漿、龜鱉等保健品及中草藥制劑的加工；(5) 超微細粉末功能材料如：光導(dǎo)纖維、超導(dǎo)材料、微波介質(zhì)材料、磁粉以及能加速反應(yīng)工程的催化劑的處理等。二、冷凍干燥的原理及優(yōu)點1、 水的狀態(tài)平衡圖物質(zhì)有固、液、汽三態(tài)，物質(zhì)的狀態(tài)與其溫度和壓力有關(guān)。

3、圖1-1示出水（H2O）的狀態(tài)平衡圖。圖中OA、OB、OC三條曲線分別表示冰和水、水和水蒸汽、冰和水蒸汽兩相共存時其壓力和溫度之間的關(guān)系。分別稱為溶化線、沸騰線和升華線。此三條曲線將圖面分為、三個區(qū)域，分別稱為固相區(qū)、液相區(qū)和氣相區(qū)。箭頭1、2、3分別表示冰溶化成水，水汽化成水蒸汽和冰升華成水蒸汽的過程。曲線OB的頂端有一點K，其溫度為374，稱為臨界點。若水蒸汽的溫度高于其臨界溫度374時，無論怎樣加大壓力，水蒸汽也不能變成水。三曲線的交點O，為固、液、汽三相其存的狀態(tài)，稱為三相點，其溫度為0.01，壓力為610Pa。在三相點以下，不存在液相。 若將冰面的壓力保持低于610Pa，且給冰加熱，

4、冰就會不經(jīng)液相直接變成汽相，這一過程稱為升華。 圖2-1水的三相平衡圖 真空冷凍干燥是先將濕料凍結(jié)到共晶點溫度以下,使水分變成固態(tài)的冰,然后在較高的真空度下,使冰直接升華為水蒸氣,再用真空系統(tǒng)中的水汽凝結(jié)器將水蒸氣冷凝,從而獲得干燥制品的技術(shù)。干燥過程是水的物態(tài)變化和移動的過程。這種變化和移動發(fā)生在低溫低壓下。因此，真空冷凍干燥的基本原理就是低溫低壓下傳質(zhì)傳熱的機理。2、 冷凍干燥的優(yōu)點冷凍干燥與常規(guī)的曬干、烘干、煮干、噴霧干燥及真空干燥相比，有許多突出的優(yōu)點：（1） 冷凍干燥在低溫下進行，因此在對于許多熱敏性的物質(zhì)特別適用。如蛋白質(zhì)、微生物之類，不會發(fā)生變性或失去生物活力。（2） 在凍干過程

5、中，微生物的生長和酶的作用無法進行。因此能保持原來的性狀。（3） 在低溫下干燥時，物質(zhì)中的一些揮發(fā)性成份和受熱變性的營養(yǎng)成分損失很小，適合一些化學制品、藥品和食品的干燥。（4） 由于在凍結(jié)的狀態(tài)下進行干燥，因此制品的體積、形狀幾乎不變，保持了原來的結(jié)構(gòu)，不會發(fā)生濃縮現(xiàn)象。干燥后的物質(zhì)疏松多孔，呈海綿狀，加水后溶解迅速而完全，幾乎立即恢復(fù)原來的性狀。（5） 在真空下進行干燥，物料處于高度缺氧狀態(tài)下，容易氧化的物質(zhì)得到了保護。（6） 干燥能排除95-99%以上的水份，使干燥后產(chǎn)品能長期保存而不變質(zhì)。 第二節(jié) 冷凍干燥的一般過程需要凍干的物品需配制成一定濃度的液體，為了能保證干燥后有一定的形狀，一般

6、凍干產(chǎn)品應(yīng)配制成含固體物質(zhì)濃度在4%25%之間的稀溶液，以濃度為10%15%最佳。這種溶液中的水，大部分是以分子的形式存在于溶液中的自由水；少部分是以分子吸附在固體物質(zhì)晶格間隙中或以氫鍵方式結(jié)合在一些極性基團上的結(jié)合水。固定于生物體和細胞中的水，大部分是可以凍結(jié)和升華的自由水，還有一部分不能凍結(jié)、很難除去的結(jié)合水。凍干就是在低溫、真空環(huán)境中除卻物質(zhì)中的自由水和一部分的吸附于固體晶格間隙中的結(jié)合水。因此，冷凍干燥過程一般分三步進行，即預(yù)凍結(jié)、升華干燥（或稱第一階段干燥）、解析干燥（或稱第二階段干燥）。一、預(yù)凍結(jié)預(yù)凍就是將溶液中的自由水固化，賦予干后產(chǎn)品與干燥前相同的形態(tài)，防止抽空干燥時起泡、濃縮

7、和溶質(zhì)移動等不可逆變化發(fā)生，盡量減少由溫度引起的物質(zhì)可溶性減少和生命特性的變化。1、 預(yù)凍的方法溶液的預(yù)凍方法有兩種：凍干箱內(nèi)預(yù)凍法和箱外預(yù)凍法。箱內(nèi)預(yù)凍法是直接把產(chǎn)品放置在凍干機內(nèi)的多層擱板上，由凍干機的冷凍機來進行冷凍，大量的小瓶和安瓶進行凍干時為了進箱和出箱方便，一般把小瓶或安瓶分放在若干金屬盤內(nèi)，再裝進箱子，為了改善熱傳遞。有些金屬盤制成可抽活底式，進箱時把底抽走，讓小瓶直接與凍干箱的金屬板接觸；對于不可抽底的盤子，要求盤底平整，以獲得產(chǎn)品的均一性。采用旋凍法的大血漿瓶要事先凍好后加上導(dǎo)熱用的金屬架后再進箱進行冷凍。箱外預(yù)凍法有二種方法。有些小型凍干機沒有進行預(yù)凍產(chǎn)品的裝置，只能利用低

8、溫冰箱或酒精加干冰來進行預(yù)凍。另一種是專用的旋凍器，它可把大瓶的產(chǎn)品邊旋轉(zhuǎn)邊冷凍成殼狀結(jié)構(gòu)，然后再進入凍干箱內(nèi)。 圖2-2旋轉(zhuǎn)型冷凍還有一種特殊的離心式預(yù)凍法，離心式凍干機就采用此法。利用在真空下液體迅速蒸發(fā)，吸收本身的熱量而凍結(jié)。旋轉(zhuǎn)的離心力防止產(chǎn)品的氣體逸出，使產(chǎn)品能“平靜地”凍結(jié)成一定的形狀。轉(zhuǎn)速一般為800轉(zhuǎn)/分左右。 圖23 靠離心或旋轉(zhuǎn)液體形成楔狀或殼狀2、 預(yù)凍的過程：水溶液溫度降到一定時，根據(jù)溶液共晶濃度，濃度淡溶液里開始結(jié)冰，這個溫度就叫結(jié)冰點。一般來說結(jié)冰點受濃度的支配與濃度一起下降。溶液溫度低于結(jié)冰點時，溶液中的一部分會結(jié)晶析出，剩下的溶液濃度將會上升，就這樣結(jié)冰點下降，

9、接著繼續(xù)冷卻，冰結(jié)晶隨著冷卻而增加，剩下的溶液濃度隨之而增大?？墒菧囟冉档侥骋稽c時剩下的溶液就全部凍結(jié)，這時的凍結(jié)物里混雜著冰晶體，這時的溫度就是共晶點。 溶液需過冷到冰點以后，其內(nèi)產(chǎn)生晶核以后，自由水才會開始以冰的形式結(jié)晶，同時放出結(jié)晶熱使其溫度上升到冰點，隨著晶體的生長，溶液濃度的增加，當濃度達到共晶濃度，溫度下降到共晶點以下時，溶液就會全部凍結(jié)。溶液結(jié)晶的晶粒數(shù)量和大小除了與溶液本身的性質(zhì)有關(guān)以外，還與晶核生成速率和晶體生長速率有關(guān)。而晶核生成速率和晶體生長速率這兩個因素又是隨溫度和壓強的變化而變化的，因此，我們可以通過控制溫度和壓強來控制溶液結(jié)晶的晶粒數(shù)量和大小。一般來說，冷卻速度越快

10、，過冷溫度越低，所形成的晶核數(shù)量越多，晶體來不及生長就被凍結(jié)，此時所形成的晶粒數(shù)量越多，晶粒越細；反之晶粒數(shù)量越少，晶粒越大。晶體的形狀也與凍結(jié)溫度有關(guān)。在0oC附近開始凍結(jié)時，冰晶呈六角對稱形，在六個主軸方向向前生長，同時，還會出現(xiàn)若干副軸，所有冰晶連接起來，在溶液中形成一個網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。隨著過冷度的增加，冰晶將逐漸喪失容量辨認的六角對稱形式，加之成核數(shù)多，凍結(jié)速度快,可能形成一種不規(guī)則的樹枝型，它們有任意數(shù)目的軸向柱狀體，而不象六方晶型那樣只有六條。圖2-4冷凍干燥碎片，表示冰升華后空隙（無比例） 生物體液（如血液血漿、肌肉漿液、玻璃體液等）結(jié)冰形成的結(jié)晶單元，往往與單一成分的水溶液形成的冰晶

11、類型相似。結(jié)晶類型主要取決于冷卻速度和體液濃度，例如血漿、肌肉漿液等在正常濃度下結(jié)冰時，在較高零下溫度、慢冷卻速度下形成六方結(jié)晶單元，快速冷卻至低溫時形成不規(guī)則樹枝狀晶體。細胞懸浮液（如紅血球、白血球、精子、細菌等懸浮于蒸餾水、血漿或其他懸浮介質(zhì)中），在高零下溫度緩慢結(jié)冰時，懸浮液中大量的冰生長，將細胞擠在兩冰柱之間的狹窄管道中，管道內(nèi)的懸浮介質(zhì)因水析出結(jié)冰而溶質(zhì)濃縮，細胞內(nèi)的水通過細胞膜滲透出細胞，又造成細胞內(nèi)溶質(zhì)的濃縮。與此同時，胞外冰的生長，還將迫使細胞物質(zhì)體積縮小、變形。但此時細胞內(nèi)不結(jié)冰。當在低溫下快速結(jié)冰時，則細胞內(nèi)將形成胞內(nèi)冰。冰的大小、形狀和分布與冷卻速度、保護劑的存在與否、保

12、護劑的性質(zhì)以及細胞內(nèi)水的含量有關(guān)，一般說來，冷卻速度越快、溫度越低，細胞內(nèi)形成的冰越多。懸浮液中添加非滲透性保護劑，可以使快速結(jié)冰時細胞內(nèi)形成的冰數(shù)目減少。 溶液結(jié)晶的形式對凍干速率有直接的影響。冰晶升華后留下的空隙是后續(xù)冰晶升華時水蒸氣的逸出通道，大而連續(xù)的六方晶體升華后形成的空隙通道大，水蒸汽逸出的阻力小，因而制品干燥速度快，反之樹枝形和不連續(xù)的球狀冰晶通道小或不連續(xù)，水蒸汽靠擴散或滲透才能逸出，因而干燥速度慢。因此僅從干燥速率來考慮，慢凍為好。此外，凍結(jié)的速率還與凍結(jié)設(shè)備的種類、能力和傳熱介質(zhì)等有關(guān)。預(yù)凍會對細胞和生命產(chǎn)生一定的破壞作用，其機理是非常復(fù)雜的，一般認為，預(yù)凍過程中水結(jié)冰所產(chǎn)

13、生的機械效應(yīng)和溶質(zhì)效應(yīng)是引起生化藥品在凍干過程中失活或變性的重要因素。機械效應(yīng)是指水結(jié)冰時體積增大，致使活性物質(zhì)活性部位中一些弱分子力鍵受到破壞，從而使活性損失；溶質(zhì)效應(yīng)是指水結(jié)冰以后引起溶質(zhì)濃度上升以及由于各種溶質(zhì)在各種溫度條件下溶解度變化不一致引起pH值的變化，導(dǎo)致活性物質(zhì)所處的環(huán)境發(fā)生變化而造成失活或變性。對這種現(xiàn)象可采用下列措施解決：預(yù)凍采用速凍法，先將擱板溫度降至45OC，再放入產(chǎn)品急速冷凍，形成細微冰晶，使其來不及產(chǎn)生機械效應(yīng)。選用緩沖劑時要選用溶解度相當?shù)木彌_配對鹽。加入產(chǎn)品保護劑。升華階段時間的長短與下列因素有關(guān)： 產(chǎn)品的品種：共熔點溫度較高的產(chǎn)品容易干燥，升華的時間短些； 每

14、瓶內(nèi)的裝量（正常的干燥速率大約為1mm/h）、總裝量、玻璃容器的形狀、規(guī)格； 升華時提供的熱量； 凍干機本身的性能。二、升華干燥（第一階段干燥）升華干燥也稱為第一階段干燥。將凍結(jié)后的產(chǎn)品置于密封的真空容器中加熱，其冰晶就會升華成水蒸汽逸出而使產(chǎn)品脫水干燥。干燥是從外表面開始逐步向內(nèi)推移的，冰晶升華后殘留下的空隙變成爾后升華水蒸汽的逸出通道。已干燥層和凍結(jié)部分的分界面稱為升華界面。在生物制品干燥中，升華界面約為每小時1mm的速度向下推進。當全部冰晶除去時，第一階段干燥就完成了，此時約除去全部水分的90%左右。產(chǎn)品在升華干燥時要吸收熱量，一克冰全部變成水蒸汽大約需要吸收670卡左右的熱量。因此升華

15、階段必須對產(chǎn)品進行加熱。當凍干箱內(nèi)的真空度降至10Pa（可根據(jù)制品要求而定）以下，就可以開始給制品加熱，為產(chǎn)品升華提供能量，且凍干箱內(nèi)的真空度應(yīng)控制在10-30Pa之間最有利于熱量的傳遞，利于升華的進行。第一階段升華干燥是冷凍干燥的關(guān)鍵階段，大部分的水在這一階段被升華。若控制不好，會直接影響產(chǎn)品的外觀質(zhì)量和凍干時間。若擱板的溫度過高，擱板向產(chǎn)品提供的熱量大于水分升華所吸收的熱量，則產(chǎn)品溫度持續(xù)上升，當產(chǎn)品溫度超過其共熔點時，則產(chǎn)生噴瓶或瓶底變空的現(xiàn)象，影響產(chǎn)品的外觀質(zhì)量。賦形劑的選擇和用量對凍干生化藥品的外觀影響很大。由于各個產(chǎn)品的性質(zhì)不相同、配方各不同、離子濃度各不相同，對賦形劑選擇和用量要

16、求各不一樣，若控制不好，凍干后的產(chǎn)品外觀成為不易溶解的蜂窩狀或粉狀，而不能成為結(jié)構(gòu)疏松、易于溶解的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，影響藥品的外觀質(zhì)量。但由于產(chǎn)品升華時，升華面不是固定的。而是在不斷的變化，并且隨著升華的進行，凍結(jié)產(chǎn)品越來越少。因此造成對產(chǎn)品溫度測量的困難，利用溫度計來測量均會有一定的誤差?？梢岳脷鈮簻y量法來確定升華時產(chǎn)品的溫度，把凍干箱和冷凝器之間的閥門迅速地關(guān)閉12秒的時間（切不可太長）。然后又迅速打開，在關(guān)閉的瞬間觀察凍干箱內(nèi)的壓強升高情況，計下壓強升高到某一點的最高數(shù)值。從冰的不同溫度的飽和蒸汽壓曲線或表上可以查出相應(yīng)數(shù)值，這個溫度值就是升華時產(chǎn)品的溫度。產(chǎn)品的溫度也能通過對升華產(chǎn)品的電阻的

17、測量來推斷。如果測得產(chǎn)品的電阻大于共熔點時的電阻數(shù)值，則說明產(chǎn)品的溫度低于共熔點的溫度；如果測得的電阻接近共熔點時的電阻數(shù)值，則說明產(chǎn)品溫度已接近或達到共熔點的溫度。第一階段干燥結(jié)束可以通過以下現(xiàn)象判斷：a. 干燥層和凍結(jié)層的交界面到達瓶底并消失。b. 產(chǎn)品溫度上升到接近產(chǎn)品共溶點的溫度。c. 凍干箱的壓力和冷凝器的壓力接近，且兩者間壓力差維持不變d. 當關(guān)閉干燥室與冷凝器之間的閥門時，壓強上升速率與滲漏相壓器近（需要預(yù)先檢查滲漏的速率）。e. 當在多歧管上干燥時，容器表面上的冰或水珠消失，其溫度達到環(huán)境溫度。通常在此基礎(chǔ)上還要延長30分鐘到1小時的時間再轉(zhuǎn)到第二步干燥，以保證沒有殘留的冰。三

18、、解析干燥（第二階段干燥）解析干燥也稱第二階段干燥。在第一階段干燥結(jié)束后，產(chǎn)品內(nèi)還存在10%左右的水分吸附在干燥物質(zhì)的毛細管壁和極性基團上，這一部分的水是未被凍結(jié)的。當它們達到一定含量，就為微生物的生長繁殖和某些化學反應(yīng)提供了條件。實驗證明：即使是單分子層吸附以下的低含水量，也可以成為某些化合物的溶液，產(chǎn)生與水溶液相同的移動性和反應(yīng)性。因此為了改善產(chǎn)品的貯存穩(wěn)定性，延長其保存期，需要除去這些水分。這就是解析干燥的目的。 由于這一部分水分是通過范德華力、氫鍵等弱分子力吸附在藥品上的結(jié)合水，因此要除去這部分水，需要克服分子間的力，需要更多的能量。此時可以把制品溫度加熱到其允許的最高溫度以下（產(chǎn)品的

19、允許溫度視產(chǎn)品的品種而定，一般為25-40左右。病毒性產(chǎn)品為25，細菌性產(chǎn)品為30，血清、抗菌素等可高達40），維持一定的時間（由制品特點而定），使殘余水分含量達到預(yù)定值，整個凍干過程結(jié)束。如果制品共晶點較高，系統(tǒng)的真空度也能保持良好，凝結(jié)器的制冷能力充裕，則也可采用一定的升溫速度，將擱板溫度升高至允許的最高溫度，直至凍干結(jié)束，但也需保證制品在大量升華時的溫度不得超過共晶點。 在解析干燥階段由于產(chǎn)品內(nèi)逸出水份的減少，冷凝器溫度的下降又引起系統(tǒng)內(nèi)水蒸氣壓力的下降，這樣往往使凍干箱的總壓力下降到低于10Pa，這就使凍干箱內(nèi)對流的熱傳遞幾乎消失。為了改進凍干箱傳熱，使產(chǎn)品溫度較快地達到最高允許溫度，

20、以縮短解析干燥階段時間，要對凍干箱內(nèi)的壓強進行控制，控制的壓強范圍在1530Pa之間。產(chǎn)品溫度到達許可溫度之后，為了進一步降低產(chǎn)品內(nèi)的殘余水份含量，需要恢復(fù)高真空度，同時，冷凝器由于負荷減少也達到了極限低溫，這樣凍干箱和冷凝器之間水蒸氣壓力差達到了最大值。這種狀況非常有利于產(chǎn)品內(nèi)殘余水份的逸出。由于凍干藥品中的殘留水分對凍干生化藥品的影響很大，殘留水分過多，生化活性物質(zhì)容易失活，大大降低了穩(wěn)定性。控制凍干藥品中的殘留水分，關(guān)鍵在于第二階段再干燥的控制。在這一階段中，溫度要選擇能允許的最高溫度；真空度的控制盡可能提高，有利于殘留水分的逸出；持續(xù)的時間越長越好，一般過程需要4-6小時；對自動化程度

21、較高的凍干機可采取壓力升高試驗對殘留水分進行控制，保證凍干藥品的水分含量少于3%。第三節(jié) 凍干曲線的制定生物制品的冷凍干燥產(chǎn)品，需要有一定的物理形態(tài)、均一的顏色、合格的殘余水份含量、良好的溶解性、高的存活率或效價，長的保存期。因此，不僅要對配制過程和凍干后的密封保存進行控制。更重要的是對冷凍干燥過程的每一階段的各參數(shù)進行全面的控制，才能得到優(yōu)質(zhì)的產(chǎn)品。凍干曲線和時序就是進行冷凍干燥過程控制的基本依據(jù)。凍干曲線就是表示凍干過程中產(chǎn)品的溫度、壓力隨時間變化的關(guān)系曲線；凍干時序是在凍干過程中不同時間，各種設(shè)備的啟閉運行情況。凍干加工中最重要的過程參數(shù)是制品的溫度和干燥箱內(nèi)的壓力。對于某一具體的凍干機

22、，由于制品的溫度與擱板溫度或箱內(nèi)空間溫度有一定依從關(guān)系，許多設(shè)備又不能控制產(chǎn)品表面的壓力，所以實踐中凍干曲線往往用擱板溫度（或箱內(nèi)空間溫度）與時間的關(guān)系曲線來表示。為了監(jiān)測凍干過程的主要參數(shù)，配自動記錄儀的凍干機一般均自動記錄下擱板的溫度、制品溫度、水汽凝結(jié)器溫度、凍干箱壓力等四個參數(shù)和時間的曲線。這些曲線均為凍干曲線。 圖2-5典型的冷凍曲線比較典型的凍干曲線將擱板升溫分為兩個階段，在大量升華時擱板溫度保持較低，根據(jù)實際情況，一般可控制在-10+10之間。第二階段則根據(jù)制品性質(zhì)將擱板溫度適當調(diào)高，此法適用于其熔點較低的制品。若對制品的性能尚不清楚，機器性能較差或其工作不夠穩(wěn)定時，用此法也比較

23、穩(wěn)妥。 圖2-6凍干過程中各設(shè)備的運行程序?qū)嶋H上，凍干曲線的形狀與產(chǎn)品的性能、裝量的多少、分裝容量的種類、設(shè)備條件等許多因素有關(guān)。制定凍干曲線要考慮下列因素： 產(chǎn)品的品種：有些產(chǎn)品受冷凍的影響較大，有些產(chǎn)品則影響較??；一般細菌性的產(chǎn)品受冷凍的影響較大，病毒性的產(chǎn)品受冷凍的影響較小。共熔點低的產(chǎn)品要求預(yù)凍的溫度低，加熱時板層的溫度亦相應(yīng)要低些；為了長期保存產(chǎn)品，殘余水份含量要求低的產(chǎn)品，凍干時間需長些。殘余水份含量要求高的產(chǎn)品，凍干時間可縮短； 裝液量：總裝液量和每一容器內(nèi)產(chǎn)品裝液量的多少，裝液量多則凍干時間長； 容器的品種：底部平整則傳熱較好。底部不平或玻璃較厚則傳熱較差，后者顯然凍干時間較長

24、； 凍干機性能：生產(chǎn)廠家不同，凍干曲線也不完全一樣。生產(chǎn)中應(yīng)根據(jù)各自的具體條件，從試驗中制定出最佳的凍干曲線。制定凍干曲線和凍干時序主要確定下列數(shù)據(jù):預(yù)凍速率預(yù)凍速率的快慢，對產(chǎn)品凍結(jié)中晶粒的大小、活菌的存活率和升華的速率均有直接的影響。一般來說，慢凍晶粒大，產(chǎn)品外觀粗糙、不容易損傷活菌，但升華速率快，而速凍則與此相反。通常凍干機是不能調(diào)節(jié)凍結(jié)速率的。如需凍結(jié)得快一些，則先將干燥室（箱）預(yù)冷至較低溫度，再將制品入箱凍結(jié)。若使干燥箱與制品一起降溫，其凍結(jié)速率較慢。預(yù)凍溫度 根據(jù)預(yù)凍方法不同而略有差異。一般來說，擱板溫度應(yīng)低于制品共熔點510oC。預(yù)凍時間預(yù)凍所需的時間要根據(jù)不同的具體條件而定，總

25、的原則是應(yīng)使產(chǎn)品的各部分完全凍牢。一般來說，制品裝量多，分裝的容器底不平，托盤與擱板接觸傳熱不良，凍干機制冷能力小，產(chǎn)品的過冷度小，擱板間的溫差大等均應(yīng)延長預(yù)凍時間。反之預(yù)凍時間可以縮短。通常擱板式凍干機，干燥箱的擱板從室溫30oC降到-40oC約需24個小時，在制品樣品溫度降到預(yù)定的最低溫度后，還需在此溫度下保持12小時，才能升華。水汽凝結(jié)器的降溫時間與溫度在產(chǎn)品預(yù)凍結(jié)束前30-50分鐘（視其制冷能力決定時間長短）就應(yīng)使水汽凝結(jié)器降溫。溫度降到-40oC左右，起動真空泵抽真空，當產(chǎn)品表面壓力降至10-20Pa以下，起動加熱循環(huán)泵，給產(chǎn)品供熱升華。 抽真空時間預(yù)凍結(jié)束就是開始抽真空，要求在0.

26、5h左右的時間真空度能達到10Pa；預(yù)凍結(jié)束就是停止凍干箱冷凍機的運轉(zhuǎn)，通常在抽真空的同時或真空抽到規(guī)定要求時停止冷凍機的運轉(zhuǎn)。預(yù)凍結(jié)束的時間預(yù)凍結(jié)束就是停止凍干箱板層的降溫，通常在抽真空的同時或真空抽到規(guī)定要求時停止板層的降溫。開始加熱時間 一般認為開始加熱的時間始于抽真空（實際上抽真空開始，升華即已開始）。開始加熱是在真空度達到10Pa之后，有些凍干機利用真空繼電器自動接通加熱，即真空度達到10Pa時，加熱便自動開始；有些凍干機是在抽真空之后半小時開始加熱，這時真空度已達到10Pa甚至更高。真空報警工作時間 由于真空度對于升華是極其重要的，因此新式的凍干機均設(shè)有真空報警裝置。真空報警裝置的

27、工作時間在加熱開始之時到校正漏孔使用之前，或從開始一直到凍干結(jié)束。一旦在升華過程中真空度下降而發(fā)生真空報警時，一方面發(fā)出報警信號，一方面自動切斷凍干箱的加熱。同時還啟動凍干箱的冷凍機對產(chǎn)品進行降溫，以保護產(chǎn)品不致發(fā)生熔化。真空控制的工作時間真空控制的目的是為了改進凍干箱內(nèi)的熱量傳遞，通常在第二階段干燥時使用，待產(chǎn)品溫度達到最高許可溫度之后即可停止，繼續(xù)恢復(fù)真空狀態(tài)，使用時間的長短由產(chǎn)品的品種、裝量和真空度的數(shù)值所決定。也可第一階段干燥時使用。產(chǎn)品加熱的最高許可溫度 板層加熱的最高許可溫度根據(jù)產(chǎn)品來決定，在升華時板層的加熱溫度可以超過產(chǎn)品的最高許可溫度因為這時產(chǎn)品仍停留在低溫階段，提高板層溫度可

28、促進升華；但凍干后期板層溫度需下降到與產(chǎn)品的最高許可溫度相一致。由于傳熱的溫差，板層的溫度可比產(chǎn)品的最高許可溫度略高少許。凍干的總時間凍干的總時間是預(yù)凍時間，加上升華時間和第二階段工作的時間?？倳r間確定，凍干結(jié)束時間也確定。凍干總時間根據(jù)產(chǎn)品的品種、瓶子的品種、裝箱方式、裝量、機器性能等來決定，一般冷凍工作的時間較長，在1824h左右，有些產(chǎn)品需要幾天的時間。第四節(jié) 凍干過程中主要參數(shù)的控制凍干機影響干燥過程的主要因素是升華界面的溫度（或供熱量）和水蒸汽逸出制品的能力。前者主要由擱板的溫度和干燥箱的壓力（真空度）所決定，而后者主要由升華界面的溫度（對應(yīng)的水蒸汽飽和壓力）和箱內(nèi)的水蒸汽分壓所決定

29、。因此，要使干燥過程具有“再現(xiàn)性”，擱板的溫度、干燥箱的壓力（真空度）和其水蒸汽分壓這三個參數(shù)進行“過程控制”，才能使批與批間的制品具有相同的凍干條件和同樣的質(zhì)量。下面從“過程再現(xiàn)”的角度分別介紹目前所采用的擱板溫度，干燥箱內(nèi)壓力（真空度）和水蒸汽分壓的控制。一、擱板溫度的控制生物醫(yī)藥冷凍干燥機均用電加熱，利用控制電加熱的通斷，可以方便地控制加熱量和溫度。一般采用兩種方式。1、 階梯式升溫即將升溫階段分成若干區(qū)段，在每區(qū)段開始時接通加熱器升溫。當擱板（介質(zhì)）溫度達到該段值上限時，切斷加熱器，保溫到該段時間結(jié)束，再轉(zhuǎn)入下區(qū)段的升溫。此種方式中每區(qū)段擱板的升溫速率不進行控制，但因制品升溫滯后于擱板

30、的升溫，因此制品的升溫速率與預(yù)定的接近。2、 跟蹤式升溫根據(jù)制品要求的升溫速率，制定出擱板升溫速率曲線，將實測的擱板升溫速率與對應(yīng)時刻要求的升溫速率曲線相比較，確定加熱器的通斷時間比例，并不斷修正這個比例使實際升溫曲線跟蹤要求的升溫曲線，這種方式能較準確的進行過程控制。二、箱內(nèi)壓力（真空度）的控制 過去人們調(diào)控箱內(nèi)壓力的目的，主要在于提高箱內(nèi)壓力，可以提高升華界面允許的最高溫度和供熱量，從而可加快干燥的速度。引入“過程再現(xiàn)性”的觀點以后，人們還要用能否獲得“相同的凍干條件”來重新審視這些方法的優(yōu)劣。箱內(nèi)壓力調(diào)控的方法主要有：1、 校下漏孔法 這是目前多數(shù)生物、醫(yī)藥凍干機所采用的方法，它是基于提

31、高干燥塔速率而提出來的。其方法是將無菌空氣（或氣體，下同）引入干燥箱和冷阱，在冷阱的冷凝表面上形成一層空氣膜，因而水蒸汽的凝結(jié)阻力增大，冷阱壓力提高，同時使干燥箱的壓力也相應(yīng)提高。 圖2-7外部摻氣控制的模式圖 這種方法提高了干燥箱的全壓，改善了傳熱條件和提高了升華界面的最高允許溫度，而水蒸汽分壓稍低，有得水蒸汽的逸出，因此可以提高升華速率。但是：熱傳導(dǎo)真空計的標度與氣體成份有關(guān)，空氣進入箱內(nèi)后，其氣體成分不斷變化，特別是解吸干燥階段與升華階段箱內(nèi)氣體成分差別較大，引起較大的測量誤差。此種方法是利用降低冷阱的冷凝效率來提高箱內(nèi)壓力的，在開始升華階段有大量的水蒸汽需要捕捉，冷阱效率的降低無疑阻礙了升華速率的進一步提高，因此實際使用中多用于升華后期和解吸干燥初期。 此外這種方法在冷阱入口若氣流速度大，冷凝面上聚集的空氣膜不斷被沖走，因而水蒸汽容易被捕捉凝結(jié)：而在氣流后段空氣比例越來越多，凝結(jié)阻力越來越大，因而結(jié)冰較少。這種凝結(jié)表面結(jié)冰的不均勻，甚至可能造成冷阱入口處的氣道阻塞。2. 調(diào)節(jié)真空泵能力法它也是基于提高干燥速率而采用的。其辦法是降低真空泵的抽氣能力或關(guān)閉真空泵，使漏入的和從制品中揮發(fā)出來的不凝性氣體逐步聚集在冷阱中，以降低冷凝效率，從而提高了冷阱的壓力和干燥箱的壓力。這種方法提高了箱