美國FDA仿制藥的法規(guī)及審批程序

1、美國FDA仿制藥的法規(guī)及審批程序作者：余熠強(qiáng)（LawrenceX.Yu）博士（FDA華人，美國FDA仿制藥審評(píng)部主管科學(xué)政策的部長(zhǎng)。在美國致力于仿制藥新審評(píng)政策的研究，并且是質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（QbD）理念的發(fā)起者、倡導(dǎo)者和執(zhí)行者。兼任美國藥學(xué)科學(xué)家協(xié)會(huì)（AAPS）物理藥學(xué)和生物藥劑學(xué)分會(huì)的主席，AAPS雜志副主編等職）美國財(cái)政部報(bào)告表達(dá)了對(duì)中國匯改速度的不滿。參議院金融委員會(huì)主席包克斯聯(lián)合三名議員提出一項(xiàng)懲罰”草案FDA鼓勵(lì)使用ICHCTD格式提交仿制藥申請(qǐng)文件。FDA對(duì)仿制藥的技術(shù)審評(píng)包括化學(xué)、生產(chǎn)、控制、生物等效性以及標(biāo)簽說明書。FDA仿制藥部（OGD）FDA隸屬于美國政府的衛(wèi)生和福利部。由9

2、個(gè)部門組成：藥物審評(píng)和研究中心（CDER）;生物制品審評(píng)和研究中心（CBER）;器械和輻射健康中心（CDRH）;食品安全和應(yīng)用營養(yǎng)中心（CFSAN）;獸藥中心（CVM）;國家毒理學(xué)研究中心（NCTR）;局長(zhǎng)辦公室（OC）;法律事務(wù)辦公室（OfficeofChiefCounsel）;藥政事務(wù)辦公室（ORA）。FDA通過確保人用藥品、動(dòng)物藥品、生物制品、醫(yī)療器械、食品、化妝品、放射用品的安全、有效，來行使其保護(hù)公共健康的職責(zé)。同時(shí)，F(xiàn)DA還肩負(fù)著促進(jìn)公共健康的使命。通過鼓勵(lì)創(chuàng)新，使藥品、食品更加安全、有效、可獲得。同時(shí)，F(xiàn)DA通過為大眾提供正確的、科學(xué)的信息，使他們可以選擇讓自己更健康的藥品和食物

3、。CDER負(fù)責(zé)審評(píng)藥品的安全性、有效性和質(zhì)量。負(fù)責(zé)新藥審評(píng)的部門包括：新藥審評(píng)部，臨床藥理部，生物統(tǒng)計(jì)部和新藥質(zhì)量部。仿制藥部（OGD）負(fù)責(zé)審評(píng)仿制藥，而非處方藥部負(fù)責(zé)審查OTC藥品?；觳控?fù)責(zé)cGMP的執(zhí)行情況，監(jiān)督和流行病部負(fù)責(zé)藥品的安全。CDER通過保證美國國人用藥的安全、有效，來完成其保護(hù)公共健康的使命。仿制藥部的雛形建于上世紀(jì)70年代初，當(dāng)時(shí)被稱為藥品專論部。1984年Hatch-Waxman法案頒布之后，藥品專論部就變成了藥品標(biāo)準(zhǔn)部。藥品標(biāo)準(zhǔn)部包括仿制藥室和生物等效性室。仿制藥部（OGD）于1990年成立。其使命是確保美國人能夠享受到安全有效的仿制藥。OGD通過執(zhí)法上的不斷進(jìn)取和追

4、求革新，來改善人類健康，從而更好的服務(wù)于社會(huì)。它的基本核心價(jià)值觀包括：有責(zé)任制、多元化、公正、追求卓越、職業(yè)操守并且公開透明。這些核心價(jià)值不但是其科學(xué)決策的基礎(chǔ)，也是OGD內(nèi)部或OGD同其服務(wù)對(duì)象間交流的一個(gè)基石。OGD現(xiàn)由6個(gè)室組成：3個(gè)化學(xué)審評(píng)室，2個(gè)生物等效性室，1個(gè)藥品說明書和項(xiàng)目支持室（圖1）。在不遠(yuǎn)的將來，還有兩個(gè)室會(huì)誕生：微生物室和第4化學(xué)審評(píng)室。每個(gè)化學(xué)或生物等效性室有4個(gè)審評(píng)小組，每個(gè)組有5或6個(gè)評(píng)審員?；瘜W(xué)或生物等效性評(píng)審員一般有化學(xué)、化工或者藥劑博士學(xué)位。藥品說明書和項(xiàng)目支持室有2個(gè)說明書管理小組、1個(gè)項(xiàng)目支持和幾個(gè)項(xiàng)目經(jīng)理。從事藥品說明書和項(xiàng)目支持工作一般要有藥學(xué)博士學(xué)

5、位。OGD現(xiàn)在有超過270名專業(yè)審評(píng)員和管理人員。遞交仿制藥申請(qǐng)應(yīng)注意的事項(xiàng)凡是要在美國上市的仿制藥都必須提交FDA仿制藥（ANDA）申請(qǐng)并獲得美國FDA的批準(zhǔn)。批準(zhǔn)后，只要不與原研藥的專利保護(hù)和獨(dú)享權(quán)沖突，申請(qǐng)者可以生產(chǎn)并上市該仿制藥。仿制藥的申請(qǐng)被稱作簡(jiǎn)化申請(qǐng)”，是因?yàn)樗鼈円话悴恍枰獑为?dú)提供臨床前（動(dòng)物）和臨床（人）上的數(shù)據(jù)，來證明其安全性和有效性。FDA在批準(zhǔn)原研藥的時(shí)候，安全性和有效性就已經(jīng)建立了。為了保證審評(píng)工作的高度有效，申請(qǐng)者必須提供充分的數(shù)據(jù)。OGD鼓勵(lì)申請(qǐng)人根據(jù)國際協(xié)調(diào)會(huì)議（ICH）對(duì)于人用藥物的注冊(cè)技術(shù)要求，即通用技術(shù)文件（CTD）的格式，提交ADNA。ICHCTD在歐盟、

6、日本、美國已被認(rèn)可。它有5個(gè)模塊，見表1。模塊1包含了管理和處方信息，這個(gè)是區(qū)域特異的。在美國的ANDA,模塊1應(yīng)該包括以下信息：申請(qǐng)書3674;專利認(rèn)證信息，見仿制藥的規(guī)章概述；原研藥信息，包括NDA號(hào)、藥名和生產(chǎn)商；仿制藥和原研藥的對(duì)比，包括使用條件、有效成分、非有效成分、給藥途徑、劑型和劑量；環(huán)境影響分析；藥品說明書（草稿）。模塊2為概論。它包括藥理作用分類，作用模式以及臨床適應(yīng)證。模塊2的ANDA應(yīng)該包含藥品質(zhì)量的高度總結(jié)和生物等效性表格。質(zhì)量總結(jié)部分應(yīng)是模塊3內(nèi)容的綜述，它對(duì)提高以問題為導(dǎo)向”的審評(píng)模式的效率非常有用。仿制藥的總體質(zhì)量總結(jié)樣例可以在/

7、cder/OGD/QbR上看到。生物等效性數(shù)據(jù)表的說明也可以在/cder/ogd/Summary_BioTables_CTD.htm.上找到。模塊3應(yīng)該包含原料藥和制劑相關(guān)的化學(xué)、生產(chǎn)和質(zhì)量控制信息。原料藥信息包括：基本信息：包括命名、結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)生產(chǎn)信息：如生產(chǎn)工藝描述、工藝開發(fā)和控制、原料控制、工藝驗(yàn)證和評(píng)估特性，包括結(jié)構(gòu)和雜質(zhì)解釋原料藥的質(zhì)量控制：如質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定依據(jù)、和分析方法驗(yàn)證原料藥的穩(wěn)定性制劑產(chǎn)品信息包括：制劑產(chǎn)品描述及組份說明；藥品開發(fā)：包括確定產(chǎn)品質(zhì)量框架、仿制藥的設(shè)計(jì)開發(fā)、確定關(guān)鍵工藝參數(shù)、以及工藝的控制和改進(jìn)；生產(chǎn)信息：包括生

8、產(chǎn)商、批配方、工藝描述和控制、以及工藝驗(yàn)證和評(píng)估；輔料控制，包括質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和分析方法；制劑控制：包括質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、分析方法以及批檢驗(yàn)。尤其要注意雜質(zhì)的數(shù)量和種類；穩(wěn)定性信息以及包裝密封系統(tǒng)說明。模塊4是關(guān)于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的信息，并不是ANDA要求的。所以，仿制藥申請(qǐng)一般不包含模塊4。模塊5是臨床研究報(bào)告。對(duì)于ADNA,生物等效性信息應(yīng)該在這個(gè)部分體現(xiàn)，包括：生物等效性研究；體外-體內(nèi)相關(guān)性研究；生物分析方法開發(fā)。案例報(bào)告，包括不良反應(yīng)事件報(bào)告也應(yīng)包括在此。仿制藥的審批過程圖2顯示了FDA對(duì)仿制藥的審批過程。收到申請(qǐng)后，仿制藥審評(píng)部法規(guī)支持小組的項(xiàng)目經(jīng)理將會(huì)進(jìn)行一個(gè)立卷審查，來確定申請(qǐng)文件內(nèi)容的完整性和可接

9、受性，從而保證其包含有所需的信息以利于技術(shù)審評(píng)。評(píng)審員會(huì)把申請(qǐng)文件的每一個(gè)部分的內(nèi)容與FDA的法規(guī)要求清單相比較。如果申請(qǐng)文件有嚴(yán)重的缺陷，那么申請(qǐng)人可能會(huì)收到拒絕接受”的信件，例如，在相同用藥途徑的情況下，如果某種非有效成分超出了已被批準(zhǔn)藥品中的水平，就屬于嚴(yán)重缺陷的情況。其它一些常見的嚴(yán)重缺陷的例子包括但不限于：產(chǎn)品設(shè)計(jì)不合理，生物等效性研究不完整、穩(wěn)定性數(shù)據(jù)不完整、包裝的不完整，或申請(qǐng)文件的要素不正確。法規(guī)支持小組還要確認(rèn)所有申請(qǐng)文件都包括了有關(guān)專利和獨(dú)占權(quán)的聲明。該聲明必須包括橘皮書”中列出的原研藥所有的專利和獨(dú)占權(quán)。因?yàn)樾碌膶＠酮?dú)占權(quán)在審評(píng)過程中還會(huì)出現(xiàn)在橘皮書”中，對(duì)專利和獨(dú)占權(quán)

10、的審評(píng)是一個(gè)動(dòng)態(tài)的持續(xù)過程。申請(qǐng)人必須對(duì)其尋求上市的仿制藥有關(guān)的專利提出其聲明。法規(guī)支持小組在完成了立卷審查后，如果確認(rèn)申請(qǐng)文件包含了所有需要的內(nèi)容，申請(qǐng)就被接受了，隨即就會(huì)分配到技術(shù)評(píng)審員，開始技術(shù)審評(píng)。同時(shí)，項(xiàng)目經(jīng)理向稽查部提出要求進(jìn)行生產(chǎn)廠商評(píng)估”的申請(qǐng)?；椴繒?huì)確定制劑的生產(chǎn)商，原料藥的生產(chǎn)商和外部檢測(cè)單位的運(yùn)行是否符合cGMP的要求?；椴繉?duì)申請(qǐng)上列舉的每一個(gè)廠商都會(huì)分別進(jìn)行評(píng)估，發(fā)表一個(gè)總體意見。為保證所提供數(shù)據(jù)的可靠性，稽查部可能安排批準(zhǔn)前檢查?；瘜W(xué)和微生物學(xué)的審評(píng)重點(diǎn)在于保證仿制藥的設(shè)計(jì)合理并且生產(chǎn)質(zhì)量可控。原料藥和制劑都必須符合USP（如果有的話）和適當(dāng)?shù)腇DA標(biāo)準(zhǔn)。申請(qǐng)人必

11、須證明仿制藥在上市前其穩(wěn)定性與其說明書一致。上市后，申請(qǐng)人必須繼續(xù)監(jiān)測(cè)藥品的穩(wěn)定性。同時(shí)，申請(qǐng)人還必須用數(shù)據(jù)證明，包裝系統(tǒng)不會(huì)和藥品相互作用。如果生產(chǎn)的是無菌藥，必須提交相關(guān)的數(shù)據(jù)，以保證無菌的要求。技術(shù)審評(píng)還包括制劑工藝，生產(chǎn)流程、原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)控、無菌處理、包裝系統(tǒng)，以及在加速和室溫情況下的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，以保證藥品的可接受狀態(tài)。生物等效性的審評(píng)目的是保證仿制藥和與其相關(guān)的原研藥是生物等效的。這也就是指仿制藥中有效藥用成分在體內(nèi)吸收的速率和程度與原研藥的差別不大于某個(gè)確定的范圍。對(duì)于固體口服的品種，生物等效性研究通常在2436歲的健康志愿者身上進(jìn)行。試驗(yàn)設(shè)計(jì)一般采用單劑量?jī)纱谓o藥，雙組交叉

12、設(shè)計(jì)。試驗(yàn)組試驗(yàn)結(jié)果的幾何平均值一定要在參照藥品值的80%125%生物等效性區(qū)間里。否則，這個(gè)試驗(yàn)就是失敗的，就要重新做。簽說明書的審評(píng)是確保了仿制藥標(biāo)識(shí)（包裝說明書，容器和包裝標(biāo)簽和其它提供給病人的信息）同原研藥的內(nèi)容一樣。當(dāng)然，生產(chǎn)商、分銷商的名字，或者其它和仿制藥品獨(dú)特特征（如藥片大小，形狀或者顏色等等）可以有所不同。另外，標(biāo)簽說明書審評(píng)目的還包括發(fā)現(xiàn)那些可以引起藥療錯(cuò)誤的因素，比如，聽上去或看上去相似的藥名，或藥名或劑量的清楚明顯程度不夠。最終批準(zhǔn)前，稽查部的檢查結(jié)果非常重要。這個(gè)核查不僅決定是否符合現(xiàn)行cGMPs的要求，同時(shí)也對(duì)該產(chǎn)品生產(chǎn)過程進(jìn)行確認(rèn)。如果沒有通過稽查部的檢查，那申請(qǐng)

13、人就可能會(huì)收到一封不批準(zhǔn)的信。在這種情況下，仿制藥產(chǎn)品的批準(zhǔn)就可能被延遲，一直到通過稽查部的再次核查。如果在生物等效性審評(píng)過程中，發(fā)現(xiàn)生物等效性的試驗(yàn)存在問題，那么生物等效性審品室就會(huì)發(fā)出一封要求補(bǔ)充說明的信件，要求申請(qǐng)人提供進(jìn)一步的數(shù)據(jù)以解決這些問題。如果審評(píng)員認(rèn)為申請(qǐng)者的生物等效性研究沒有問題，生物等效性審評(píng)室也會(huì)發(fā)出一封初審信件，說明現(xiàn)在沒有進(jìn)一步的問題。如果化學(xué)、生產(chǎn)、質(zhì)控、微生物學(xué)或者標(biāo)簽說明書的審評(píng)有問題，那么審評(píng)部門也會(huì)要求申請(qǐng)人提供進(jìn)一步的數(shù)據(jù)以解決這些問題，并為申請(qǐng)人提供如何提交補(bǔ)充資料的法規(guī)指導(dǎo)。如果上述項(xiàng)目的審評(píng)符合要求、并且批準(zhǔn)前檢查及生物等效性審評(píng)都完成并沒有進(jìn)一步的問題，申請(qǐng)書就呈遞上報(bào)進(jìn)行批準(zhǔn)。在申請(qǐng)的所有部分都符合要求后，申請(qǐng)人就會(huì)得到一份OGD批準(zhǔn)書或臨時(shí)批準(zhǔn)書。批準(zhǔn)書只許申請(qǐng)人上市銷售已被批準(zhǔn)的仿制藥。如果批準(zhǔn)發(fā)生在專利或獨(dú)占權(quán)過期之前，OGD會(huì)發(fā)給申請(qǐng)人一個(gè)臨時(shí)批準(zhǔn)書。最終批準(zhǔn)要等到所有的專利、獨(dú)占權(quán)過期或者法庭判定原研藥專利無效或侵權(quán)不在。臨時(shí)批準(zhǔn)不允許申請(qǐng)者把仿制藥上市銷售。總結(jié)仿制藥是原研藥的一個(gè)復(fù)制品，要求在劑型、安全性、濃度、給藥途