常用的降脂藥知識分享

1、常用的降脂藥局脂血癥是常見的代謝異常，進(jìn)入新世紀(jì)以來，我國的局血脂癥的發(fā)病率一直呈上升趨勢，極大地危害廣大人民群眾的身體健康。高脂血癥因發(fā)生異常改變的血脂成分的不同，可分為以下四種：1. 單純性高膽固醇血癥（正常人的血總膽固醇應(yīng)低于5.2mmol/L,如超過5.7mmol/L,即可診斷為高膽固醇血癥）。2. 單純性高甘油三酯血癥（指血甘油三酯超過1.7mmol/L）。3. 混合型高脂血癥（指既有血漿膽固醇水平升高，又有血漿甘油三酯水平升高）。4. 低高密度脂蛋白血癥（高密度脂蛋白小于40mg/dl）。目前，在臨床上常用的降脂藥物有許多，歸納起來大體上可分為以下幾大類。1他汀類三甲基戊二酰輔酶A

2、（HMG-CoA）還原酶抑制劑，即膽固醇生物合成酶抑制劑（他汀類藥物），是細(xì)胞內(nèi)膽固醇合成限速酶，即HMG-CoA還原酶的抑制劑，為目前臨床上應(yīng)用最廣泛的一類調(diào)脂藥物。由于這類藥物的英文名稱均含有“statin”，故常簡稱為他汀類。現(xiàn)已有5種他汀類藥物可供臨床選用：（1）洛伐他?。╨ovastatin）,常見藥物有美降之、羅華寧、洛特、洛之特等，血脂康的主要成分也是洛伐他汀。（2）辛伐他?。╯imvastatin），常見藥物為舒降之、理舒達(dá)、京必舒新、澤之浩、蘇之、辛可等。（3）普伐他汀（pravastatin），常用藥有普拉固、美百樂鎮(zhèn)。（4）氟伐他汀（fluvastatin）,常見藥有來適

3、可。（5）阿托伐他?。╝torvastatin），常見藥為立普妥、阿樂。他汀類藥物是目前治療高膽固醇血癥的主要藥物。該類藥物最常見的不良反應(yīng)主要是輕度胃腸反應(yīng)、頭痛。與其他降脂藥物合用時(shí)可能出現(xiàn)肌肉毒性。2貝特類貝特類藥物的主要適應(yīng)癥為：高甘油三酯血癥或以甘油三酯升高為主的混合型高脂血癥。目前臨床應(yīng)用的貝特類藥物，主要有環(huán)丙貝特、苯扎貝特、非諾貝特及吉非貝齊。據(jù)臨床實(shí)踐，這些藥物可有效降低甘油三酯22%43%,而降低TC僅為6%15%,且有不同程度升高高密度脂蛋白的作用。該藥常見的不良反應(yīng)為胃腸反應(yīng)、惡心、腹瀉，嚴(yán)重者可導(dǎo)致肝損害。3煙酸類煙酸類藥物屬B族維生素，當(dāng)用量超過其作為維生素作用的劑

4、量時(shí)，可有明顯的降脂作用。該類藥物的適用范圍較廣，可用于除純合子型家族性高膽固醇血癥，及I型高脂蛋白血癥以外的任何類型高脂血癥。但是，該藥的速釋制劑不良反應(yīng)大，我們一般不單獨(dú)應(yīng)用。對于煙酸的降脂作用機(jī)制，目前醫(yī)學(xué)界尚不十分明確。緩釋制劑大大減少，主要為顏面潮紅。4膽酸螯合劑這類藥物也稱為膽酸隔置劑。有考來烯胺（Cholestyramine）,常用藥物有降膽寧。該藥常見的不良反應(yīng)為胃腸反應(yīng)、惡心、便秘或腹瀉，腸梗阻或頭痛等。5膽固醇吸收抑制劑此類藥物主要通過抑制腸道內(nèi)飲食和膽汁中膽固醇的吸收，來達(dá)到降低血脂的目的。目前，該類藥物上市很少?？傊{(diào)脂治療應(yīng)在非藥物治療基礎(chǔ)上，根據(jù)血脂異常類型、藥物

5、的作用機(jī)制以及調(diào)脂治療的目標(biāo)來選擇調(diào)脂藥物。在治療中應(yīng)充分發(fā)揮他汀類的作用，做到早期、足量、合理使用。盡早使用調(diào)脂藥，起始劑量應(yīng)充分。對于介入術(shù)后或搭橋患者，強(qiáng)化降低膽固醇治療，比常規(guī)劑量有更大獲益。在治療達(dá)標(biāo)后，還應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下制定一個(gè)長久的治療計(jì)劃，有效地長期控制血脂，使其維持在較低的水平。達(dá)標(biāo)后，只要沒有特殊情況，就應(yīng)繼續(xù)使用他汀類藥物。只要LDLC不低于50mg/dl（1.30mmol/L）,可不必減量。貝特類降脂藥物抗動脈粥樣硬化機(jī)制研究進(jìn)展貝特類（纖維酸衍生物）作為一類常用的調(diào)脂藥，能顯著降低甘油三酯，中度降低總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-。，并能升高高密度脂蛋白膽固醇(H

6、DL-Q。目前，因大量臨床試驗(yàn)證據(jù)的支持，貝特類在臨床上逐漸得到了人們的重視。這類藥物的抗動脈粥樣硬化機(jī)制與過氧化物酶體增生物激活受體a(PPARa)的激活密切相關(guān)。試驗(yàn)結(jié)果表明，貝特類的抗動脈粥樣硬化機(jī)制，不僅與調(diào)脂作用有關(guān)，還在于其能改善非脂質(zhì)性危險(xiǎn)因素。本文將對其抗動脈粥樣硬化的機(jī)制作一綜述。1貝特類藥物對血脂代謝的作用1.1增強(qiáng)脂蛋白脂酶活性貝特類可通過激活PPARa從轉(zhuǎn)錄水平誘導(dǎo)脂蛋白脂酶表達(dá)，促進(jìn)富含甘油三酯的脂蛋白(極低密度脂蛋白、乳糜微粒和中間密度脂蛋白等)顆粒中甘油三酯成分的水解1。此外，激活的PPARa可抑制肝細(xì)胞載脂蛋白C(Apo-Cm)基因的轉(zhuǎn)錄2，但不影響載脂蛋白E(

7、ApoE)的合成，從而使富含甘油三酯的脂蛋白中的Apo-Cm/ApoE比率下降，促進(jìn)富含甘油三酯脂蛋白的有效清除。1.2促進(jìn)肝臟攝取脂肪酸和抑制肝臟合成甘油三酯在動物實(shí)驗(yàn)中，貝特類可誘導(dǎo)肝臟特異性脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和乙酰輔酶A合成酶，促進(jìn)肝臟攝取脂肪酸并轉(zhuǎn)化為乙酰輔酶A,提高脂肪酸經(jīng)3-氧化途徑的代謝分解率，同時(shí)減少乙酰輔酶A愈化酶的合成，使游離脂肪酸的代謝方向從合成甘油三酯轉(zhuǎn)為脂肪酸分解。貝特類尚可以通過人類的線粒體6-氧化途徑影響脂肪酸的攝取、轉(zhuǎn)化以及分解代謝過程。此外，貝特類還抑制脂肪組織的激素敏感性脂酶以減少脂肪酸的生成，進(jìn)一步抑制肝臟合成甘油三酯3。1.3升高高密度脂蛋白膽固醇和促進(jìn)膽固

8、醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)PPAF可激活與HDL代謝相關(guān)的5個(gè)關(guān)鍵基因，其通過調(diào)控這些基因的表達(dá)調(diào)節(jié)HDL的代謝：一方面，通過影響Apo-AI,Apo-AII和脂蛋白脂肪酶基因的表達(dá)，促進(jìn)HDL合成；另一方面，增加三種HDL受體一一三磷酸腺昔結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)體A1、CD-36及B族I型清道夫受體的表達(dá)，從而加速肝外細(xì)胞膽固醇的流出和被肝細(xì)胞所攝取，促進(jìn)膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)4。1.4減少中性脂質(zhì)在VLDL和HDL之間的交換貝特類通過有效降低血漿中的甘油三酯水平，抑制膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白的活性，減少VLDL和HDL之間的中性脂質(zhì)(甘油三酯和膽固醇)交換，避免形成含有較多甘油三酯的HDL,減慢HDL和Apo-AI的清除速率3。此外，貝

9、特類尚可通過增強(qiáng)LDL與LDL受體之間的親和力，促進(jìn)LDL的清除。2貝特類藥物抗炎作用核因子eB(NF-eB)是調(diào)節(jié)免疫炎癥相關(guān)基因的重要轉(zhuǎn)錄因子，對多種炎癥因子(IL-2、IL-6)、黏附分子(VCAM-1、ICAM-1)、趨化因子(MCP-1)等起關(guān)鍵性的調(diào)控作用。貝特類藥物可通過上調(diào)I-eB(NF-eB的抑制蛋白家族)表達(dá)，加速細(xì)胞核內(nèi)的NF-eB滅活，從而抑制由NF-eB驅(qū)動的炎性因子基因的轉(zhuǎn)錄活性，縮短炎癥反應(yīng)的持續(xù)時(shí)間。此外，貝特類藥物還通過生理性干擾c-Jun氨基末端區(qū)域，降低轉(zhuǎn)錄因子活化蛋白1與DNA的結(jié)合活性，從而調(diào)控炎性因子的轉(zhuǎn)錄活性，抑制炎癥反應(yīng)5。此外，貝特類還可抑制C

10、反應(yīng)蛋白(CRR)的表達(dá)，且該作用獨(dú)立于其降脂作用。有研究表明，非諾貝特可顯著降低高甘油三酯血癥病人高敏CRP水平6。腫瘤壞死因子-a(TNF-a)是一種多功能細(xì)胞因子，具有廣泛的生物學(xué)特性，可由內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞分泌。PPARa激動劑可呈劑量依賴性地抑制大鼠心肌細(xì)胞內(nèi)脂多糖介導(dǎo)的TNF-a表達(dá)7。有臨床試驗(yàn)證實(shí)，非諾貝特可顯著降低高甘油三酯血癥病人的TNF-a血漿水平8。白細(xì)胞介素-6(IL-6)是一種具有多重免疫調(diào)節(jié)功能的細(xì)胞因子。PPARa激動劑可抑制人主動脈平滑肌細(xì)胞的IL-6表達(dá)，降低高脂血癥病人的血漿IL-6濃度9。此外，有報(bào)道稱，非諾貝特可顯著抑制單核細(xì)胞分泌IL

11、-13，降低IIb型高脂蛋白血癥病人的IL-16水平10。CD40-CD40L系統(tǒng)作為免疫炎癥反應(yīng)中細(xì)胞信息通道的關(guān)鍵因子，在動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮著重要作用。體外試驗(yàn)表明，非諾貝特可降低人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞中由CRP所誘導(dǎo)的CD40、CD40L表達(dá)11。同時(shí)，也有臨床研究證實(shí)，非諾貝特可降低混合性高脂血癥病人的可溶性CD40L和IL-1a水平12。3貝特類藥物對凝血-纖溶系統(tǒng)的作用高脂血癥時(shí)常伴凝血-纖溶系統(tǒng)異常，甘油三酯水平升高是凝血及纖溶活性改變的重要原因之一。越來越多的研究表明貝特類藥物對凝血紹溶系統(tǒng)有積極影響，其能降低促凝血因子，如vn因子-磷脂復(fù)合物、凝血因子n、片段F1+2

12、和血小板的活性，減少纖溶酶原激活物抑制物的產(chǎn)生5,13,14。此外，貝特類尚可降低基礎(chǔ)狀態(tài)下和IL-6刺激下人肝細(xì)胞纖維蛋白原6基因的表達(dá)。同時(shí)，有臨床資料表明，非諾貝特可降低纖維蛋白原及部分凝血因子水平。姜妮等5發(fā)現(xiàn)，苯扎貝特可降低年輕心梗存活患者血漿纖維蛋白原濃度，減少冠脈事件發(fā)生率。Branchi等15對比研究了數(shù)種貝特類和他汀類調(diào)脂藥對血漿纖維蛋白原水平的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，用藥4個(gè)月后，非諾貝特和苯扎貝特可使血漿纖維蛋白原水平降低10%15%,而辛伐他汀和普伐他汀對血漿纖維蛋白原水平無影響。4貝特類藥物對脂聯(lián)素表達(dá)和胰島素抵抗的影響脂聯(lián)素是脂肪細(xì)胞分泌的一種內(nèi)源性生物活性多肽或蛋白質(zhì)。脂

13、聯(lián)素作為一種胰島素增敏激素，可以促進(jìn)骨骼肌細(xì)胞的脂肪酸氧化和糖吸收，明顯增強(qiáng)胰島素的糖異生作用，抑制肝糖元合成，是機(jī)體脂質(zhì)代謝和血糖穩(wěn)態(tài)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中的重要調(diào)節(jié)因子。通過升高血漿脂聯(lián)素水平或增強(qiáng)其作用部位敏感性，可預(yù)防或治療伴胰島素抵抗的相關(guān)性疾病，例如代謝綜合癥、糖尿病和動脈粥樣硬化13。在胰島素抵抗動物模型中，PPAR激動劑可改善其胰島素敏感性，減少體脂含量16。其機(jī)制在于，貝特類可減少脂肪酸介導(dǎo)、胰島素刺激的血糖在骨骼肌的分布，降低血漿甘油三酯水平進(jìn)而減少骨骼肌甘油三酯含量從而改善胰島素敏感性。此外，貝特類尚可通過延長胰島素反應(yīng)，直接刺激胰島6細(xì)胞致胰島素分泌增加和誘導(dǎo)細(xì)胞表面脂聯(lián)素受體表達(dá)

14、等作用而改善胰島素抵抗5,17,18。一系列臨床試驗(yàn)也表明，貝特類對脂聯(lián)素表達(dá)和胰島素抵抗有積極影響。非諾貝特可改善代謝綜合癥病人的胰島素抵抗19。對于原發(fā)性高甘油三酯血癥病人，非諾貝特在未降低體重時(shí)，仍可降低其血漿甘油三酯，升高HDL-C,并顯著升高脂聯(lián)素水平，改善胰島素抵抗。這提示，非諾貝特升高脂聯(lián)素水平的作用獨(dú)立于其減少體脂含量的作用6。另一項(xiàng)研究也表明，非諾貝特單藥或與阿托伐他汀合用2月治療混合型高脂血癥病人，均可升高血漿脂聯(lián)素水平，改善胰島素抵抗，而阿托伐他汀單藥治療無此作用20。5貝特類藥物對內(nèi)皮功能的作用內(nèi)皮細(xì)胞的遷移是促使動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的重要機(jī)制之一。在動脈粥樣硬化晚期，

15、內(nèi)皮細(xì)胞的遷移參與粥樣斑塊中新生血管的形成，從而增加斑塊破裂、出血的風(fēng)險(xiǎn)。新生血管的形成還為炎性因子進(jìn)入斑塊提供了重要通道。PPAR%激動劑可通過抑制大血管及微血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移，對與代謝紊亂有關(guān)的血管病理改變起到保護(hù)作用。非諾貝特在10amol/L即有抗遷移作用，20mol/L時(shí)則顯著抑制血管內(nèi)皮生長因子誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞遷移5。目前認(rèn)為內(nèi)皮功能不全是冠心病發(fā)病的關(guān)鍵機(jī)制之一。內(nèi)皮功能不全時(shí)，血管壁可繼發(fā)炎性細(xì)胞粘附并釋放炎癥因子，甚至激活凝血機(jī)制形成血栓。因此，保護(hù)和改善內(nèi)皮功能成為動脈粥樣硬化防治的重要措施。研究表明，環(huán)丙貝特、苯扎貝特和非諾貝特均可明顯改善血流介導(dǎo)的內(nèi)皮擴(kuò)張功能，而吉非貝齊則

16、無此作用13。該作用的機(jī)制可能在于以下兩方面：首先，血流介導(dǎo)的內(nèi)皮擴(kuò)張功能被證明與血漿總膽固醇、LDL-C和非HDL-C顯著相關(guān)，故認(rèn)為貝特類改善內(nèi)皮依賴性舒張功能與其降脂作用有關(guān)；其次，PPAR激動劑可刺激一氧化氮合酶生成，降低血管壁氧化應(yīng)激，增加一氧化氮的生物活性，從而改善內(nèi)皮功能13,21,22。總之，貝特類藥物是一類多效性降脂藥，但其臨床益處在多大程度上歸功于其非調(diào)脂作用，目前尚無定論。貝特類有潛力作為在臨床用量上僅次于他汀類產(chǎn)品的貝特類降脂藥，在全球約占了4億多美元的份額，我國的貝特類約占調(diào)節(jié)血脂藥品市場份額的13%15%,其中進(jìn)口藥品約占了一半，主要是德國寶靈曼的必調(diào)脂（苯扎貝特）

17、、法國利博福尼的立平脂（非諾貝特）和德國史達(dá)德藥業(yè)的脂康平（苯扎貝特）等。貝特類藥物是廣譜的全身性脂質(zhì)調(diào)節(jié)劑，降低甘油三酯水平最有效，同時(shí)可減少LDL膽固醇和升高HDL膽固醇。是以降低甘油三酯和提高保護(hù)性的高密度脂蛋白為主的調(diào)脂藥物。該類藥物可改變LDL的分布，使之分布在更多的較大的漂浮顆粒上，減少粥樣硬化。但是貝特類藥物對冠脈疾病的作用機(jī)制不明顯。該類藥物用于臨床較早，目前市場上較多的是非諾貝特、吉非羅齊、苯扎貝特和環(huán)丙貝特等。近年來，老藥新劑型的開發(fā)進(jìn)一步帶動了該類產(chǎn)品市場的增長。非諾貝特是第三代苯氧芳酸衍生物類調(diào)血脂藥物，也是目前貝特類中使用最多的藥物。2004年雅培公司的非諾貝特微粒T

18、riocor的市場比上一年增長了37.63%,銷售額達(dá)7.79億美元。與此同時(shí)，美國FDA已批準(zhǔn)法國利博福尼制藥集團(tuán)的非諾貝特微粒化劑型，商品名為立平脂，現(xiàn)已在許多國家上市。另一個(gè)品種是德國寶靈曼的苯扎貝特，商品名為必降脂，2000年在全球的銷售額為8520萬美元，在全球排名第417位。其次是法國賽諾菲圣德拉堡的環(huán)丙貝特，2000年的銷售額為5300萬美元。共有3個(gè)貝特類藥物被列入世界前500名暢銷藥品。南方醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)研究所時(shí)每信息公司提供的數(shù)據(jù)顯示，在他汀類產(chǎn)品的強(qiáng)烈攻勢下，我國近年來貝特類品種市場占有率略有下降。非諾貝特、吉非貝齊分別由2004年的11.59%、2.17%下降至2005年的10.39%、0.74%;苯扎貝特則略有上升，從0.17%升為0.30%。但從整體來看，呈下降水平。非諾貝特的市場集中度較高。2005年所占市場份額最多的是法國利博福尼制藥公司的力平脂，占據(jù)了89%的份額，較2004年下降了3%;其次是上海愛的發(fā)制藥的利必非，市場份額為10%;其余廠家各自的份額都不到0.1%。而此次上海愛的發(fā)推出的非諾貝特系列產(chǎn)品運(yùn)用了愛的發(fā)制藥集團(tuán)領(lǐng)先的藥物釋放技術(shù)，具有微丸制劑的獨(dú)特優(yōu)勢，能在人體胃腸道內(nèi)均勻釋放、規(guī)律吸收，藥效平穩(wěn)，