賴諾普利的臨床應用與研究

1、賴諾普利的臨床應用與研究    賴諾普利的臨床應用與研究 在過去的10年中，大量循證醫(yī)學證據(jù)充分證明了血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）治療心血管病的價值。ACEI已被推薦用于高血壓、心力衰竭、冠心病、心肌梗死的治療及高危人群的二級預防，并寫入國內(nèi)外指南之中。但是在臨床實踐與指南之間仍存在一定的差距，近年來，國內(nèi)外對賴諾普利進行了大量臨床研究，證實和擴大了該藥在臨床上的應用。為此，本文將結(jié)合賴諾普利的藥理作用對其主要和延伸的臨床應用作一綜述。 ACEI是通過競爭性地抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）而發(fā)揮作用的一類藥物。ACE是一種非特異的酶，除可使血管緊張

2、素（Ang）轉(zhuǎn)換成血管緊張素（Ang）外，還催化緩激膚等膚類擴血管物質(zhì)的降解。因此，在ACE的作用下，循環(huán)和組織中的Ang濃度增高、緩激膚水平降低。Ang的作用非常廣泛，包括收縮血管，刺激去甲腎上腺素、腎上腺素、醛固酮、加壓素、內(nèi)皮素-1和促腎上腺皮質(zhì)激素等的釋放，增加交感神經(jīng)活性，刺激血小板勃附和聚集，增加細胞因子（如白細胞介素-6）和纖溶酶原激活劑抑制物-1（PAI-1）的表達，抑制內(nèi)皮細胞的一氧化氮合酶，促進心肌細胞肥大，刺激血管平滑肌細胞移行和增生，增加細胞外基質(zhì)蛋白及金屬蛋白酶的合成，增加多種生長因子的生成，加速動脈粥樣硬化等。 ACEI可根據(jù)其與ACE分子表面鋅原子相結(jié)合的活性基團

3、而分成巰基類、羧基類和膦酸基類等三類（表1）。 表1常用ACEI的藥理學特性 注：肌酐清除率（CrCl）=10-30ml/min時；b也可將每日劑量等分成2次服用。 ACEI的作用機制 ACEI能競爭性地阻斷Ang轉(zhuǎn)化為Ang，從而降低循環(huán)和局部的Ang水平。ACEI可增高緩激肽的水平，增加一氧化氮和有血管活性的前列腺素（前列環(huán)素和前列腺素EZ）的釋放。ACEI還能阻斷血管緊張素的降解，使其水平增加，從而通過加強刺激血管緊張素受體，進一步起到擴張血管及抗增生作用。各種ACEI制劑的作用機制相同，故在總體上可能具有類效應。但是各種制劑與組織中ACE結(jié)合的親和力不同、藥代動力學特性也有差別，因此有

4、人認為會導致組織濃度的明顯差異和不同的臨床效果。但是，這些差異的臨床相關性還沒有得到證實，對ACEI制劑的選擇和劑量應當以臨床試驗結(jié)果為基礎。 近年來賴諾普利在臨床上的應用越來越廣泛，由于其具有獨特的藥代動力學特性，不但在降低高血壓、急性心肌梗死、腎臟保護、肺纖維化、肽濃度等方面均有積極的效應。 賴諾普利（lisinopril）為依那普利拉賴氨酸衍生物，其降壓機制、降壓療效與依那普利相似，不同的是依那普利是前體藥，而賴諾普利本身就是活性物質(zhì)，通過抑制ACE以減少血管緊張素（Ang）向血管緊張素（Ang）的轉(zhuǎn)化，導致Ang濃度降低，從而使Ang的升壓作用及醛固酮分泌作用下降。大量臨床資料證實，賴

5、諾普利除有降壓作用外，還有減少左心房容量、改善左心室功能、降低急性心肌梗死患者死亡率，以及顯著降低尿白蛋白排泄率等作用。 賴諾普利沒有肝藥動學相互作用，在體內(nèi)不經(jīng)代謝直接發(fā)揮降壓作用，常規(guī)用量每天10-20mg，約7小時達到血藥濃度高峰，其T1/2為12.6小時，最后幾乎完全以原型從腎臟排出。 賴諾普利的臨床應用 1、降壓作用 由王憲衍等應用隨機、單盲、組間對照的方法，對225例-期高血壓患者進行為期4周的治療觀察，使用賴諾普利10-80mg。研究證實，服用賴諾普利24小時內(nèi)可顯著降低收縮壓和舒張壓，并且其降壓作用在末次服藥后36小時仍然明顯。賴諾普利有與依那普利相同的降壓效果，谷峰比T/P&

6、gt;50%，賴諾普利控制24小時血壓較依那普利更出色。 2、應用于急性心肌梗死 在各種類型急性心肌梗死（AMI）患者中進行的安慰劑對照研究均顯示，賴諾普利可明顯降低AMI患者的死亡率，以及心力衰竭或顯著左心室功能損害等的發(fā)生率。 GISSI-3是一個隨機、雙盲、對照、多中心、觀察19394例患AMI的病人使用賴諾普利治療的大型研究。病人在癥狀發(fā)生不到24小時內(nèi)除接受常規(guī)治療（溶栓、阿司匹林、-組滯劑）外，隨機分為4組，第一組為賴諾普利組（立即給予5mg，24小時后給予5mg，48小時后給予10mg，以后10mg，qd），第二組為賴諾普利加硝酸酯類，第三組為單用硝酸酯類，第四組為對照組。持續(xù)給

7、藥6周。一級終點是6周后心肌梗死的發(fā)生率，聯(lián)合終點是超過4天住院治療的心血管事件臨床發(fā)生率和總死亡率或左室損傷。賴諾普利可使心肌梗死6周后死亡率下降11%，使心肌梗死6周后充血性心力衰竭和左室射血分數(shù)35%的比例下降7.7%（賴諾普利組15%，對照組16.8%，p=0.04）；合用賴諾普利和硝酸酯類比單用賴諾普利更有利，6周后死亡率下降17%，而單用硝酸酯類死亡率無明顯下降。 3、用于心力衰竭患者的建議 （1）所有左室收縮功能異常的有癥狀心力衰竭患者（證據(jù)水平A）。 （2）心肌梗死后左室收縮功能異常的患者（證據(jù)水平A）。 （3）其他左室收縮功能異常的患者（證據(jù)水平A）。 IIa類適應證： （1

8、）有心力衰竭高發(fā)危險的患者（證據(jù)水平A）。 （2）舒張性心力衰竭（證據(jù)水平C）。 備注： 所有慢性收縮性心力衰竭患者，包括無癥狀的左室收縮功能異?；颊?，都必須用ACEI，如賴諾普利等。而且需要無限期地終生使用，除非有禁忌證或不能耐受。 對目前尚無心臟結(jié)構和（或）功能異常、但有心力衰竭高發(fā)危險的患者，如動脈粥樣硬化性血管疾病、糖尿病或伴有其他心血管病危險因素的高血壓患者，可考慮用賴諾普利或其它ACEI來預防心力衰竭，應該告知患者，應用賴諾普利的主要目的是減少死亡和住院；賴諾普利或其它ACEI不能明顯改善癥狀，或在治療數(shù)周或數(shù)月后才出現(xiàn)癥狀改善。 4、抗增生作用 賴諾普利有抗增生作用（減輕血管和心

9、臟的肥厚以及細胞外基質(zhì)的增生），還可以減輕心肌梗死后的心室重構。1996年的一項臨床研究中，采用24小時心電圖監(jiān)測觀察30例高血壓伴左心室肥厚患者，用賴諾普利治療1年后。結(jié)果顯示：患者的收縮壓和舒張壓均有明顯下降，可喜的是患者平均左室壁指數(shù)明顯下降，說明長期服用賴諾普利可以有效地逆轉(zhuǎn)左心室肥厚。研究表明賴諾普利逆轉(zhuǎn)心室重構主要通過以下機制：降低心室前、后負荷，抑制Ang的增生作用和交感神經(jīng)活性，抑制醛固酮誘導的心臟肥厚、間質(zhì)和血管周圍纖維化。對肥厚的心臟，賴諾普利可以減輕肥厚程度，并改善舒張功能。同時還能夠預防壓力負荷過重心臟的心肌細胞凋亡。 5、在并發(fā)癥糖尿病方面的應用 在為期2年的EUCL

10、ID試驗中，在530位血壓正常（舒張壓75-90mmHg和收縮壓<155mmHg）胰島素依賴型合并正常或微蛋白尿患者中，治療兩年后，賴諾普利組的白蛋白排泄率初級終點與安慰劑相比下降了18.8%（P=0.03），具有顯著的統(tǒng)計學意義。ALLHAT研究表明：通過4年的研究，發(fā)現(xiàn)服用賴諾普利組與對照組相比，新發(fā)糖尿病發(fā)病率降低43.2%，這一發(fā)現(xiàn)被當時稱作是爆炸性的醫(yī)學新聞，賴諾普利因此在降低糖尿病的發(fā)生率方面得到醫(yī)學界的廣泛關注及認可。 6、對腎臟的作用 賴諾普利能降低腎血管阻力，增加腎臟血流，促進鈉和水的排泄。其擴張腎小球出球小動脈的作用超過擴張入球小動脈的作用，因此腎小球濾過率保持不變或

11、者輕度下降。賴諾普利能夠預防糖尿病患者微量白蛋白尿進展成為大量蛋白尿并延緩腎功能損害的進展，對各種非糖尿病腎病患者也有類似作用。 7、聯(lián)合用藥 治療高血壓可采用利尿劑、-受體阻滯劑、鈣拮抗劑、ACEI或ARB，長期使用這些藥物治療能減少心血管病事件。許多臨床試驗顯示，血壓降低的水平可能比采用哪一類特定藥物更為重要，許多患者需要聯(lián)合用藥才能控制血壓。大多數(shù)高血壓患者可能需要至少兩種降壓藥物的聯(lián)合，根據(jù)高血壓、心力衰竭、心肌梗死等領域中的臨床研究結(jié)果，高血壓患者可以根據(jù)各自的臨床特點來選擇降壓藥物。在美國的高血壓指南（JNC7）中，選擇療效好而不良反應少的降壓藥物組合具有臨床意義，因此提出了考慮優(yōu)

12、先使用某些類別降壓藥物的6種強適應證，包括心力衰竭、心肌梗死后、高危冠心病、糖尿病、慢性腎病和預防腦卒中再發(fā)；ACEI是適用于全部6種強適應證的惟一的降壓藥物。 8、其他作用 在動物模型中，賴諾普利能延緩動脈粥樣硬化的進展、使血管平滑肌細胞的遷移與增生下降、炎癥細胞的積聚與活性下降、氧化應激減輕、內(nèi)皮功能改善。隨機臨床試驗顯示，賴諾普利能降低左心室功能異?；蚵孕牧λソ呋颊叩牟∷缆屎蛷桶l(fā)性心肌梗死危險。近年來有專家對一些隨機臨床試驗的患者在試驗結(jié)束后繼續(xù)進行隨訪，發(fā)現(xiàn)賴諾普利減少臨床終點事件的效益可以維持多年，絕對效益還有增大的趨勢。賴諾普利可以降低血尿酸水平，吳利軍等應用賴諾普利治療153例

13、高血壓病患者，結(jié)果表明在有效降低血壓的同時，治療后患者的血尿酸水平亦明顯下降，研究表明賴諾普利在阻斷腎素血管緊張素系統(tǒng)的同時，還能降低患者的血尿酸水平。賴諾普利能夠降低高血壓患者血尿酸水平的更重要意義在于賴諾普利的靶作用具有雙重性，既可降低血壓，亦可降低尿酸，從而有可能阻斷了血壓和血尿酸之間的因果關系鏈。 9、不良反應 大多數(shù)患者對賴諾普利耐受良好，但也可發(fā)生幾種不良反應。 （1）咳嗽： 這是最常見的。國外臨床試驗中約5%-10%的患者發(fā)生干咳，國內(nèi)患者咳嗽的發(fā)生率可能更高一些，但常與肺部充血或伴隨的疾病如呼吸道疾病難以區(qū)別。咳嗽并非劑量依賴性，通常發(fā)生在用藥1周至數(shù)月之內(nèi)，程度不一，夜間更為多見?？人暂^重的患者有時需要停藥，停藥后干咳一般在1周內(nèi)基本消失。有研究表明與硝本地平類、鐵類制劑同服，可降低咳嗽的發(fā)生率，機理尚不明確。 （2）低血壓： 這也常見，多數(shù)無癥狀。少數(shù)患者發(fā)生有癥狀的低血壓，特別是在首劑給藥或加量之后。 10、禁忌證 （1）使用ACEI后曾發(fā)生血管性水腫或無尿性腎衰竭的患者、雙側(cè)腎動脈狹窄患者以及妊娠婦女絕對禁用。 （2）以下情況須慎用：血肌酐顯著升高（>3mg/dl）；高鉀血癥（>5.5mmol/L）；有癥狀性低血壓（收縮壓<90mmHg）。這些患者應先接受其他抗心