糖尿病基礎+中國新診斷T2D患者的特點及口服降糖藥選擇(李響2016)

1、糖尿病基礎知識SACN.GLI.15.12.2761 糖尿病診斷標準糖尿病患者血糖控制目標糖尿病治療策略糖尿病治療策略-簡化版常用口服降糖藥物的作用靶點及機制Ismail-Beigi F. N Engl J Med. 2012, 366(14):1319-1327ADA/EASD. Diabetes Care 2015,38(1):140-149胰島素分泌減少磺脲類，格列奈類，DPP-4抑制劑2型糖尿病中的高血糖胰高血糖素分泌增加DPP-4抑制劑肝糖輸出增加雙胍類，噻唑烷二酮類胰島素抵抗增加雙胍類，噻唑烷二酮類（胰島素增敏）碳水化合物吸收-糖苷酶抑制劑腸促胰素作用受損DPP-4抑制劑葡萄糖重吸

2、收SGLT-2抑制劑磺脲類藥物共同作用機制：阻斷KATP通道磺脲類藥物的磺?；鶊F與SUR1受體結合，通過抑制細胞膜上的KATP通道誘導胰島素釋放 高血糖時，葡萄糖被轉運至細胞內，阻斷KATP通道并防止K外流，導致膜去極化和壓敏Ca2通道開放，鈣離子內流，誘導胰島素釋放Brady PA. et al. J Am Coll Cardiol 1998,31(5):950-956.8磺脲類葡萄糖KATP通道代謝胰島素分泌囊泡膜去極化Ca2+ 通道ATP：三磷酸腺苷ADP：二磷酸腺苷不同磺脲類的藥代動力學特點磺脲類藥物應用專家共識 2004中國成人2型糖尿病胰島素促泌劑應用的專家共識 20129分類藥名

3、劑量范圍（mg/d）達峰時間（h）半衰期（h）作用時間（h）代謝產(chǎn)物排泄途徑第一代氯磺丙脲100500273660無活性腎臟甲磺丁脲0.5334328612有活性腎臟第二代格列本脲1.25204101624有活性腎臟50%，膽道50%格列吡嗪2.525132-4612無活性腎臟80%，膽道20%格列喹酮151801.44.5128無活性肝臟格列齊特40320510121024無活性肝臟/腎臟第三代格列美脲1623591624有活性腎臟60%，膽道40%中國新診斷T2D患者的特點及口服降糖藥選擇SACN.GLI.15.12.2793中國新診斷T2D患者特點新型磺脲類藥物臨床應用解析中國新診斷T2

4、D患者口服藥選擇策略主要內容中國糖尿病患病率與未診斷率高于世界平均水平IDF 最新評估顯示，全球糖尿病患病率為8.8%，其中未診斷率為46.5%；中國糖尿病患病率為10.6%，未診斷率為52.7%，均高于世界平均水平IDF. IDF Diabetes Atlas 7th edition update 2015中國109M糖尿病患者患病率 10.6%52.7%未診斷MENANACEURSEAWPAFRSACA全球415M糖尿病患者患病率8.8%46.5%未診斷新診斷T2D患者血糖水平偏高，慢性合并癥比例高NEW2D研究顯示，中國新診斷T2D患者平均HbA1c為8.42.6%，僅39.1%的患者H

5、bA1c7%新診斷患者中有12.5%已經(jīng)合并有不同程度的慢性合并癥，在伴發(fā)疾病中，有38%合并高血壓，44%合并高血脂，并且BMI24kg/m2的患者比例為61.2%http:/ GAO. Assessing Current Glycemic Control in Newly Diagnosed Diabetes Patient s in China 2015NEW2D研究為一項前瞻性、縱向隊列研究，納入來自81家醫(yī)院的5985例年齡20歲且T2D病程6個月的患者，51%的患者正在使用一種或幾種OAD，27%正在使用胰島素治療(單藥或聯(lián)合OAD)，22%未使用任何藥物，隨訪36個月，以研究中國

6、新診斷2型糖尿病患者起始治療情況，并進行治療評估38%合并高血壓44%合并高血脂61.2% BMI24kg/m2中國新診斷T2D患者合并癥情況12.5%合并癥中國大多數(shù)新診斷T2D患者伴胰島素分泌缺陷中國新診斷T2D中，伴有胰島素分泌缺陷的患者約占2/3賈偉平, 等.新診斷T2D一相胰島素分泌和胰島素敏感性評估.中華內分泌代謝雜志 2007,23(2):100-103胰島素分泌和胰島素敏感性患者比例5.02%35.11%29.78%30.09%胰島素分泌正常且無胰島素抵抗胰島素分泌正常伴胰島素抵抗胰島素分泌缺陷伴胰島素抵抗胰島素分泌缺陷且無胰島素抵抗中國新診斷T2D胰島素分泌缺陷比胰島素抵抗更

7、嚴重中國新診斷T2D胰島素分泌缺陷和胰島素抵抗同時存在，且胰島素分泌缺陷更為嚴重安雅莉,等. 中國新診斷2型糖尿病胰島素分泌和胰島素抵抗特點調查. 中華內分泌代謝雜志 2008,24(3):256-260新診斷糖尿病患者 以胰島素分泌指數(shù)I30/G30作為早期胰島素分泌指標 I30/ G30=(糖負荷后30分鐘的胰島素水平一基礎胰島素水平)/(糖負荷后30分鐘的血糖水平一基礎血糖水平) 以正糖鉗夾測定胰島素敏感性SEN SEN表示胰島素敏感指數(shù)，SEN=-ln(空腹血糖水平/空腹胰島素水平)100%27%16%10%5%100%61%42%33%30%0%20%40%60%80%100%120

8、%糖耐量正常者FPG6.96.9FPG8.38.3FPG9.7FPG9.7I30/G30SEN新診斷糖尿病患者胰島素分泌和胰島素敏感性占糖耐量正常者的比例占糖耐量正常者的比例（%）中國新診斷T2D患者一相胰島素分泌下降更顯著對于中國糖尿病患者，細胞衰竭導致胰島素分泌不足，尤其是一相胰島素分泌不足，隨著FPG升高，一相分泌下降更顯著Yang W, et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2014,2(12):992-1002.Lin JD, et al. Diabetes Res Clin Pract 2013,100(3):391-397.隨著空腹血糖的增加，一相和

9、二相胰島素分泌降幅的比較-120100806040200-20-40-602 4 6 8 10 12 14 16 18胰島素分泌降幅（%）空腹血糖（mmol/L）胰島素敏感二相胰島素分泌一相胰島素分泌應考慮中國糖尿病患者特征選擇降糖治療中華醫(yī)學會內分泌學分會. 中國成人2型糖尿病胰島素促泌劑應用的專家共識 2012http:/ 中國成人2型糖尿病胰島素促泌劑應用的專家共識 2012更關注胰島素分泌異常需要強效的降糖治療胰島素分泌缺陷更嚴重血糖控制不佳疾病控制情況病理生理特征中國新診斷T2D患者點新型磺脲類藥物臨床應用解析中國新診斷T2D患者口服藥選擇策略主要內容常用口服降糖藥物的作用靶點及機制

10、Ismail-Beigi F. N Engl J Med. 2012, 366(14):1319-1327ADA/EASD. Diabetes Care 2015,38(1):140-149胰島素分泌減少磺脲類，格列奈類，DPP-4抑制劑2型糖尿病中的高血糖胰高血糖素分泌增加DPP-4抑制劑肝糖輸出增加雙胍類，噻唑烷二酮類胰島素抵抗增加雙胍類，噻唑烷二酮類碳水化合物吸收-糖苷酶抑制劑腸促胰素作用受損DPP-4抑制劑葡萄糖重吸收SGLT-2抑制劑多項大型研究結果顯示：越早嚴格控糖 降低并發(fā)癥風險越顯著Holman RR,et al.N Engl J Med 2008;359:1577-89ADV

11、ANCE Collaborative Group.N Engl J Med.2008;358:2560-72Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group.N Engl J Med.2008;358:2545-59Duckworth W,et al.N Engl J Med.2009;360:129-390平均病程(年)8.011.510.0隨訪30年后，與常規(guī)組相比顯著降低心血管并發(fā)癥風險強化降糖與常規(guī)治療對心血管并發(fā)癥無顯著差異強化降糖較常規(guī)治療死亡率增加強化降糖與常規(guī)治療對心血管并發(fā)癥無顯著差異UKPDSADVA

12、NCEACCORDVADT(新診斷)風險降低大血管并發(fā)癥微血管并發(fā)癥*：未觀察微血管并發(fā)癥風險變化情況磺脲類口服降糖藥降低HbA1c的幅度最大不同類型口服降糖藥中，磺脲類的血糖改善效果最好，HbA1c預期降幅1.25%，其次是二甲雙胍和噻唑烷二酮，HbA1c預期降幅1.0%Moghissi E, et al. Endocr Pract 2013, 19(3):526-535ADA/EASD. Diabetes Care 2015,38(1):140-149不同類型口服降糖藥的HbA1c改善效果藥物HbA1c預期降幅磺脲類1.25%二甲雙胍1.0%噻唑烷二酮類1.0%SGLT-2抑制劑1.0%D

13、PP-4抑制劑0.75%格列奈類0.75%磺脲類藥物在中國T2D患者的早期治療中應用廣泛 DiaSTAGE研究對全國103家醫(yī)院的9,872例門診T2D患者的降糖治療方案和相關臨床數(shù)據(jù)進行收集分析，結果顯示：總體：使用促泌劑(磺脲類和格列奈類)或雙胍類的患者分別占70.2%和53.7%單藥治療中，使用磺脲類或格列奈類的患者占46.6%，雙胍類占30.7%Ji L,et al. J Diabetes 2015, 7(2):166-173.70.2%53.7%35.9%17.2%0.8%45.6%30.7%18.0%3.8%0.4%0%10%20%30%40%50%60%70%80%磺脲類/格列奈

14、類雙胍類-糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮類DPP-4抑制劑總體單藥使用比例（%）中國T2DM口服降糖藥使用比例磺脲類藥物新診斷T2D的一線治療選擇早期強化血糖控制可明顯減少糖尿病并發(fā)癥，并且其保護作用能持續(xù)存在。在不同類型口服降糖藥中，磺脲類的血糖改善效果最好新型磺脲類藥物的安全性好，副作用少，可作為2型糖尿病患者的一線用藥中國調查顯示，磺脲類藥物在中國使用非常廣泛中國新診斷T2D患者特點新型磺脲類藥物臨床應用解析中國新診斷T2D患者口服藥選擇策略主要內容病例簡介患者，男性，46歲，公務員2012年11月8日因“口渴多飲多尿一月余”就診某醫(yī)院門診既往無高血壓、無心血管疾病史，患者自述胃腸道不適，常有泛

15、酸腹脹等癥狀 查體： BP 120/80 mmHg，身高168cm，體重68kg，BMI 24.1kg/m2，腰圍 90cm 臀圍92cm 實驗室檢查： FPG 8.3 mmol/L，PG2h 12.2 mmol/L，HbA1c 8.5%。 尿常規(guī)Glu（+）、尿酮體（-） 肝腎功能和血脂正常，心電圖無異常診斷： T2D病例討論患者特點：中年男性，BMI正常范圍FPG和PG2h血糖均明顯升高，HbA1c 8.5%血脂正常，無高血壓、無心血管等并發(fā)癥ADA/EASD. Diabetes Care 2015,38(1):140-149.磺脲類二甲雙胍噻唑烷二酮DPP-4抑制劑SGLT2抑制劑療效高

16、高高中中低血糖風險中風險低風險低風險低風險低風險體重影響增加中立/減少增加無影響減少 價格低低低高中等高可選擇治療藥物HbA1c目標值適用人群6.0%新診斷、年輕、無并發(fā)癥及伴發(fā)疾病，降糖治療無低血糖和體重增加等不良反應者；勿需降糖藥物干預者；合并妊娠者；妊娠期新發(fā)生的糖尿病患者6.5%65歲，無糖尿病并發(fā)癥和嚴重伴發(fā)疾?。惶悄虿∮媱澣焉镎?.0%65歲，口服降糖藥不能達標合用或改用胰島素治療者；65歲，無低血糖風險，臟器功能良好、預期生存期15年；胰島素治療的糖尿病計劃妊娠者7.5%已有心血管疾?。–VD）或CVD極高危者8.0%65歲，預期生存期515年者9.0%65歲或惡性腫瘤預期生存期

17、5年，低血糖高危人群；執(zhí)行治療方案困難者，如精神或智力或視力障礙等；醫(yī)療等條件太差者血糖控制目標的確定基于中國成人2型糖尿病 HbA1c控制目標的專家共識的推薦，該患者是無心血管疾病的非老年患者，HbA1c 目標值建議控制在6.0% 中華醫(yī)學會內分泌學分會. 中華醫(yī)學前沿雜志(電子版) 2011;3(4):73-77中國成人2 型糖尿病HbA1c目標值建議磺脲類降糖藥物的選擇Moghissi E, et al. Endocr Pract 2013, 19(3):526-535中華醫(yī)學會內分泌學分會. 中華內分泌雜志. 2012; 28(4):261-265. AACE Diabetes Car

18、e Plan Guidelines. Endocr Pract. 2011;17(Suppl 2）實用內科學(第13版).P1034 The Diabetes Educator, 2007; 33(6): 1014-1029全面降糖依從性好強效降糖磺脲類藥物是降糖療效 最強的口服藥之一HbA1c降幅1.25%中長效磺脲類藥物可同時降低空腹和餐后血糖速效磺脲類藥物以降低餐后血糖為主每日用藥次數(shù)越少，依從性越高中長效磺脲類藥物每日一次，更適用于需要長期嚴格血糖控制的患者選擇哪一種磺脲類藥物？格列本脲格列吡嗪格列喹酮格列美脲格列齊特新型磺脲-格列美脲 獨特的雙重作用機制格列美脲具有雙重作用機制：生理

19、性促進胰島素分泌、改善胰島素抵抗格列美脲可同時有效針對2型糖尿病的兩個主要病理生理異常胰島素分泌缺陷和胰島素抵抗格列美脲雙重作用機制格列美脲同時改善第一時相和第二時相胰島素分泌糖尿病患者使用格列美脲之后，顯著改善了第一時相和第二時相的胰島素分泌Korytkowski M,et al. Diabetes Care. 2002;25:1607-11160 180 200 220 240 260 280 300時間（min）5004003002001000血漿胰島素水平（pmol/L）正常對照組糖尿病患者給藥后糖尿病患者給藥前19483272020406080第一時相第二時相基線治療后P =0.02

20、P =0.04血漿胰島素水平（pmol/L）格列美脲治療的第一時相和第二時相胰島素分泌治療前后糖尿病患者的胰島素分泌格列美脲血糖依賴性促胰島素分泌在相同劑量下，格列美脲促泌作用隨著葡萄糖濃度的升高而增加，同時格列美脲的促泌作用也與藥物劑量相關在低葡萄糖濃度下，增加格列美脲的劑量，促泌作用卻沒有顯著增加Del Guerra, et al. Acta Diabetol 2000;37(3):139-141 葡萄糖濃度(mmol/L)胰島素分泌量(U/islet/45min)00.511.522.5310010102.551020格列美脲濃度(mol/L)在生理情況下，胰島素分泌量隨著葡萄糖的濃度增

21、加而增加當葡萄糖濃度低時，胰島素分泌量并沒有隨著格列美脲濃度的增加而顯著增加格列美脲血糖依賴性促進胰島素分泌正常胰腺新型磺脲-格列美脲 強效全面降糖 GREAT研究：格列美脲全面降低新診斷T2D患者的FPG、PPG和HbA1c郭曉蕙,等.中華內分泌代謝雜志.2012;28(12):979-98310.1517.217.2311.620510152025FPG2hPPGP0.019.216.69024681012基線16周基線16周血糖(mmol/L)HbA1c (%)治療16周后HbA1c的變化治療16周后血糖的變化P0.01P0.01一項多中心、開放、前瞻性研究，納入391例新診斷或既往用藥

22、不規(guī)則的T2D患者，其中195例為新診斷患者，接受格列美脲1mg/d治療，可調整劑量最大至4mg/d。治療8周后最大劑量仍不能控制血糖則加入二甲雙胍5直至第16周，隨后觀察2周格列美脲在相同的降糖強度下，較格列本脲節(jié)省41%內源性胰島素分泌Draeger KE, et al. Horm Metab Res 1996;28(9): 419-42514.2%0 3 12 1514.2%格列美脲（n=524）格列本脲（n=520）8.3%(%)達到相同的降糖作用下，血清胰島素水平的增加P0.05 節(jié)約41% 胰島素分泌格列美脲優(yōu)化劑量4mg/天，療效與安全的統(tǒng)一Riddle MC. Diabetes

23、 Care 2008, 31(2):S125-130. 達到療效與安全的統(tǒng)一1005002 4 8 HbA1C降低最大效應的比例（%）低血糖劑量（mg/天） 格列美脲藥物劑量與療效的相關性格列美脲較格列本脲低血糖更少Dills DG, et al. Horm Metab Res. 1996;28(9):426-429Holstein A, et al. Diabetes Metab Res Rev. 2001;17(6):467-473癥狀性低血糖發(fā)生率 （%）格列美脲116mg/天*(n=289)格列本脲1.2520mg/天(n=288)短期治療，格列美脲低血糖風險僅為格列本脲的1/31.75.0P=0.0140123456不同磺脲類藥物治療一個月的低血糖發(fā)生率不同磺脲類長期治療的嚴重低血糖發(fā)生率0.865.60123456格列美脲（n=1768）格列本脲（n=1721）嚴重低血糖發(fā)生率（次/1000人年）長期治療，格列美脲嚴重低血糖風險僅為格列本脲的1/7德國一項為期4年的前瞻性、人群研究顯示，常規(guī)臨床治療中，格列美脲治療T2D患者，嚴重低血糖發(fā)生率低于格列本脲隨機雙盲、平行對照、多中心