輕度認知障礙的研究進展

1、.輕度認知障礙的研究進展隨著世界人口老齡化，老年性癡呆（Alzheimers disease，AD）的發(fā)病率迅速攀升。由于中晚期AD的治療效果不佳，有關(guān)研究的注意力已經(jīng)開始轉(zhuǎn)向如何盡早識別其智能衰退的早期癥候，以期預(yù)防、減緩或逆轉(zhuǎn)癡呆的腦功能損害。輕度認知障礙（mild cognitive impairment,MCI）是一種發(fā)生在老年人群的綜合征，發(fā)病率占全球總?cè)丝诘?.9人年。美國神經(jīng)病學(xué)研究所（ANN）報道每年MCI進展為AD的發(fā)生率為625。因而學(xué)者們認為MCI（特別是遺忘型MCI，即Alzheimer型MCI）是由老年發(fā)展為AD的過渡階段，是AD的主要危險因素。如能找到MCI的特異和

2、敏感指標，建立客觀、準確、便捷的早期診斷方法，及時干預(yù)防止其演化為AD，則可極大地減少AD的危害、減輕患者和家庭的巨大精神和經(jīng)濟負擔(dān)。因此，對于MCI的早期診斷和有針對性的早期干預(yù)治療是當(dāng)前國內(nèi)外醫(yī)學(xué)科技攻關(guān)的重點和難題。目前，國內(nèi)外關(guān)于MCI和早期AD診斷以及兩者間關(guān)系的研究主要集中在以下方面：1. 臨床癥狀診斷標準Petersen1認為MCI是正常老齡人和早期老年性癡呆之間的過渡階段，特指有輕度記憶力損害但其他功能保持完好，達不到臨床診斷癡呆標準的老年人。臨床的診斷標準為：1） 主述記憶力障礙，最好有知情者證實。2）客觀的某一認知方面的變化，與同年齡和同等教育程度者比較存在記憶損害。3）總

3、體認知功能正常。4）日常生活能力保持完好。5）達不到癡呆的診斷標準。從臨床上看，MCl的記憶損害與早期AD很相似，如果患者表現(xiàn)為延時記憶障礙而且不被語義線索所改善，其他認知功能相對保留，則可考慮診斷MCI。詞語情節(jié)記憶損害可能是MCI和早期AD最好的預(yù)示指標。此臨床診斷標準可適用于有經(jīng)驗的臨床醫(yī)生，但客觀性不強，需結(jié)合其他標準。2. 神經(jīng)精神量表檢查 臨床上廣泛應(yīng)用簡易精神狀態(tài)量表（MMSE）、Hachinski缺血指數(shù)量表（HIS）、日常生活能力量表（ADL）等作為認知功能障礙的篩選工具。但這些量表診斷AD的敏感性不高，更不易發(fā)現(xiàn) MCI，所以當(dāng)這些量表檢測出患者有癡呆時已屬中晚期，治療效果

4、不佳。短期精神狀態(tài)量表（short test of mental status，STMS）是一種用于癡呆評估的特殊方法，在評價MCI病人的學(xué)習(xí)能力和思維敏捷度方面比常用的MMSE更靈敏，主要用于發(fā)現(xiàn)認知功能基本正常但以后會發(fā)展為MCI或AD的個體 2。Ready等3采用額葉系統(tǒng)行為量表（FrSBe）檢查MCI和AD病人，發(fā)現(xiàn)兩者均表現(xiàn)出淡漠和執(zhí)行能力異常，且無明顯差別。說明額葉管理的行為改變在認知損害的早期和極早期即已出現(xiàn)，甚至在日常生活能力減退之前就已經(jīng)表現(xiàn)得比較明顯了。這些證據(jù)充分說明FrSBe量表對于發(fā)現(xiàn)MCI和早期AD具有一定的價值。但是目前使用的所有精神量表對于準確的發(fā)現(xiàn)MCI或早期

5、AD病人都不理想，只能作為一種有價值的參考手段，給臨床醫(yī)生在診斷和鑒別診斷過程中提供依據(jù)。3. 神經(jīng)電生理檢查 3.1事件相關(guān)電位神經(jīng)電生理學(xué)在神經(jīng)系統(tǒng)疾病的輔助診斷方面發(fā)展得很快。近幾年一些學(xué)者采用事件相關(guān)電位(ERP) 來研究AD認知功能，發(fā)現(xiàn)早期AD病人的顳葉基底部聽覺事件相關(guān)電位（TBP300）振幅明顯增加，顳葉頂部聽覺事件相關(guān)電位（TSP300）潛伏期顯著延長，其診斷AD的靈敏度達到90。Golob等采用ERP檢查，發(fā)現(xiàn)MCI病人P50振幅增加，P300潛伏期明顯延長，與AD相似，而N100、P200、N200與正常人無明顯差異，這些研究提示P300在臨床診斷MCI和早期AD中有一定

6、的價值4，5。N400屬于ERP的內(nèi)源性成分之一，是以各種語言操作任務(wù)誘發(fā)的負相電位，經(jīng)常在靶詞刺激后300600ms左右出現(xiàn)，與人的認知過程有關(guān)，受注意、記憶和智能影響，是反映與語言加工過程有關(guān)的電位。 Olichney6利用N400檢查MCI病人的語義變化能力，發(fā)現(xiàn)其在靶詞刺激后500秒才開始啟動。而正常對照組不到300秒就開始啟動，兩者之間的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。說明N400在臨床應(yīng)用中對MCI、AD病人了解其語言障礙的情況和機制以及與語言加工有關(guān)的認知過程有很大幫助。ERP是判斷受試者智能和與之相關(guān)的其他心理活動的客觀指標，這是以腦的電生理方法研究心理過程的一個重大突破。但引起ERP改變

7、的原因很多，不能鑒別AD、MCI與其他原因引起認知功能障礙的疾病，故特異性較差。3.2腦電圖 腦電圖（EEG）是一種方便、便宜、有效的神經(jīng)系統(tǒng)疾病輔助檢查方法。Brunovsky等7將EEG用于癡呆的診斷中，利用其定量指標估計AD病人認知功能損害的程度。他們通過視覺和計算機分析兩種方法分析了38個輕、中、重不同程度的AD病人的EEG，發(fā)現(xiàn)這些病人的EEG都表現(xiàn)為波減少，波增多，且這種改變同癡呆的程度高度相關(guān)。這項研究表明，EEG可以作為臨床判斷癡呆程度的一項補充。同時，EEG在大腦皮質(zhì)不同區(qū)域表現(xiàn)出特殊的轉(zhuǎn)移信號，為診斷癡呆提供了較詳細的證據(jù)。同樣，腦電圖對于診斷MCI和AD的特異性也較差。4

8、、神經(jīng)影像學(xué)檢查 4.1磁共振近年來對有認知功能障礙的患者進行了大量影像學(xué)研究。應(yīng)用MRI定量技術(shù)測定大腦主要是海馬海馬周圍和內(nèi)嗅皮質(zhì)區(qū)容積。同正常老年人比較，MCI病人的海馬明顯萎縮，AD患者該部位萎縮更明顯。早期AD最特異和靈敏的指標就是海馬和內(nèi)嗅區(qū)萎縮，特別是顳葉新皮質(zhì)區(qū)體積減小。此萎縮率可用于鑒別MCI和早期AD，并可預(yù)測MCI轉(zhuǎn)化為AD可能性的大小。海馬結(jié)構(gòu)容積越小，AD轉(zhuǎn)化率越高，連接海馬的顳葉新皮質(zhì)區(qū)或前扣帶回萎縮是發(fā)展為AD的最佳預(yù)測。MRI定量技術(shù)測定大腦萎縮評分的預(yù)測價值較神經(jīng)心理測量評分高 8，9。海馬定量測量盡管很難在個體水平區(qū)別MCI和正常老化，但可動態(tài)觀察MCI患者

9、是否進展，有助于早期AD的診斷。磁共振波譜（MRS）可無創(chuàng)檢查活體內(nèi)化學(xué)成分。N乙酰天門冬氨酸（NAA）是神經(jīng)元特有的物質(zhì)并分布于全腦，肌醇（MI）是神經(jīng)膠質(zhì)的標志物，其水平提高被認為是膠質(zhì)增生的指標。經(jīng)MRS檢查，MCI和AD患者NAA水平下降，MI水平升高。NAA/MI比率降低可鑒別MCI和正常腦老化10。4.2斷層顯像術(shù)單光子放射計算機斷層顯像術(shù)（SPECT）和正電子發(fā)射斷層攝影術(shù)（PET）可以發(fā)現(xiàn)AD顳頂部明顯的區(qū)域性血流量低灌注和葡萄糖代謝降低， MCI患者頂葉血流量和葡萄糖代謝輕度減低，并存在著兩側(cè)半球不對稱。血流量和葡萄糖代謝減少是認知功能進行性降低的高危因素，所以SPECT和P

10、ET是診斷MCI和早期AD的有用工具11?？傊窠?jīng)影像學(xué)被認為是MCI特征性發(fā)現(xiàn)，特別對于AD的預(yù)測和早期診斷有應(yīng)用價值。其中，MRI、SPECT、PET應(yīng)用得最廣泛，被認為是影像和臨床的特征性研究。但這些影像學(xué)研究都還處于早期研究階段，對明確的AD診斷只能提供佐證，長期影像學(xué)隨訪對MCI演化為AD的預(yù)測和早期診斷方面有較好的應(yīng)用前景。但作為MCI和早期AD診斷缺乏特異性，動態(tài)觀察需時太長。5.生物學(xué)指標檢查 5.1血液指標近年的研究表明MCI和早期AD患者血液中一些生物指標異常。5.1.1淀粉樣前體蛋白淀粉樣前體蛋白（APP）是AD的A沉積發(fā)病機制中的關(guān)鍵所在，許多研究者試圖尋找著重于AP

11、P在外周血中的生物指標。Padovani 等12用Western-blot 分析法發(fā)現(xiàn)MCI和早期AD病人血小板中APP形式（APPr）同正常老年化相比發(fā)生了明顯的改變。他們認為血小板中APPr比率可以作為診斷MCI和早期AD的生物學(xué)指標。Borroni 13對血小板APPr異常的MCI患者進行為期2年的隨訪，發(fā)現(xiàn)83的MCI轉(zhuǎn)變成了AD，進一步證實了血小板中APPr比率改變對于診斷MCI和早期AD及預(yù)測MCI演化為AD的發(fā)生率具有一定的價值。5.1.2炎癥因子AD的發(fā)病機制同炎癥反應(yīng)有關(guān)，用抗炎癥藥物有助于改善AD癥狀。Weaver 等14為了證實炎癥因子是否參與了認知功能的損害，通過嚴格的

12、統(tǒng)計學(xué)回歸分析發(fā)現(xiàn)血漿中白介素6（IL6）水平升高同認知功能損害有密切的關(guān)系，是導(dǎo)致認知障礙的危險因素。他們利用過表達IL6的轉(zhuǎn)基因鼠也發(fā)現(xiàn)IL6在導(dǎo)致記憶和學(xué)習(xí)能力降低的神經(jīng)病理生理方面發(fā)揮著作用。通過檢測血漿中IL6水平有助于早期發(fā)現(xiàn)認知功能的損害。Schmidt 等15對一組人群進行了25年的隨訪，發(fā)現(xiàn)血清中非特異性的高靈敏度C反應(yīng)蛋白量比正常高出至少3倍（正常為<0.34mg/L），顯著增加了發(fā)展為癡呆的危險性，認為C反應(yīng)蛋白也可作為診斷AD的生物指標。5.1.3 氧化因子已有研究表明，氧化應(yīng)激反應(yīng)是導(dǎo)致AD的一個重要因素，在AD的早期就有氧化反應(yīng)增強，抗氧化劑（如維生素A、C、

13、E）減少。Isoprostane8,12-iso-iPF(2)-VI是體內(nèi)脂質(zhì)過氧化的特異指標，在AD病人的血漿中升高。Pratico 等16發(fā)現(xiàn)MCI病人的大腦氧化應(yīng)激反應(yīng)增強，其血漿、腦脊液和尿液中均檢測到8,12-iso-iPF(2)-VI水平顯著升高，且預(yù)示著有發(fā)展為AD的趨勢。通過Isoprostane 的檢測可以預(yù)測脂質(zhì)體過氧化增強的MCI病人是進展為AD的危險因素。Seshadri 在前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)血漿中高半胱氨酸水平在癡呆發(fā)病以前就已升高（正常<14mmol/L），升高到2倍以上就可認為是發(fā)展為AD的危險因素。高半胱氨酸的升高可能與亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）基因

14、的T/T基因型有關(guān)。同時還檢測到血清中葉酸水平下降17，18。已有研究表明體內(nèi)葉酸、維生素B12不足可以引起血中高半胱氨酸水平增高，從而促進認知障礙的發(fā)生19。因此，體內(nèi)葉酸和維生素B12不足也可以間接反映認知障礙。5.2腦脊液指標研究表明腦脊液中的生化指標也有助于AD的早期診斷，特別是在臨床癡呆出現(xiàn)以前，如MCI的發(fā)生。5.2.1膽固醇Papassotiropoulos 20用氣相色譜分析物質(zhì)光譜測定法發(fā)現(xiàn)早期AD和MCI病人腦脊液中24羥基膽固醇水平升高，這是神經(jīng)元變性過程中膽固醇轉(zhuǎn)化為24羥基膽固醇過程加速的結(jié)果。因此，24羥基膽固醇可以作為認知障礙發(fā)生和發(fā)展的指標。5.2.2 Tau蛋

15、白和A已知Tau蛋白磷酸化和A神經(jīng)毒性是AD發(fā)生的兩個最重要的原因，檢測腦脊液中Tau和A含量對于早期診斷AD具有特異性。近來，分析腦脊液中同AD的發(fā)展相關(guān)的3個生物指標已成為全球研究的熱點。Tau總量作為神經(jīng)元變性指標，磷酸化Tau作為Tau蛋白高磷酸化和神經(jīng)纖維纏結(jié)形成的指標，A42作為A代謝和老年斑形成的指標。用ELISA方法檢測腦脊液中的這些指標，Tau總量升高，A減少(因為A在大腦沉積形成老年斑)，Tau/A42比率發(fā)生改變是認知衰退的預(yù)兆，可作為診斷MCI和早期AD的特異敏感指標。特別是磷酸化Tau231更預(yù)示著MCI的發(fā)生。同時，這些指標也是MCI演化為AD的有力證據(jù)21,22。

16、測定CSF Tau蛋白和A42濃度水平有助于AD的早期診斷，但是應(yīng)該強調(diào)的是上述工作的鑒別意義是針對群體的，針對個體的預(yù)言價值尚未確定。此外，也有報告腦脊液中的硫酸腦苷脂減少可作為早期AD的依據(jù)，但還未見確切證據(jù)，尚在進一步研究中。以上研究從不同側(cè)面對MCI和AD進行了探索。在認知功能方面，詞語情節(jié)記憶損害可能是MCI和早期AD最好的預(yù)示指標。高分辨率定量MRI測量海馬海馬周圍結(jié)構(gòu)不同部位的萎縮，有助于鑒別MCI是否進展為AD。血小板APPr異常，氧化應(yīng)激反應(yīng)增強，血漿中高半胱氨酸水平升高對于診斷MCI及預(yù)測MCI轉(zhuǎn)化為AD的發(fā)生率均有一定價值。測定腦脊液Tau、A濃度水平，Tau/A42比率

17、改變是診斷MCl特異而敏感的指標，也是MCI演化為AD的有力證據(jù)。這些可喜的階段性成果對后續(xù)研究提供了良好的基礎(chǔ)。但圍繞著MCI的許多方面還有爭議，這些診斷標準均存在特異性較差的問題，對個體的預(yù)言價值尚未確定。對MCI進行分子遺傳學(xué)和基因多態(tài)性研究，是今后發(fā)展的方向，可以從分子水平上診斷MCI和預(yù)測發(fā)展為AD的可能性，為早期AD的防治帶來希望。參考文獻：1Larrieu S, Letenneur L, Orgogozo JM, et al. Incidence and outcome of mild cognitive impairment in a population-based pros

18、pective cohort. Neurology, 2002, 59(10):1594. 2Tang-Wai DF, Knopman DS, Geda YE, et al. Comparison of the short test of mental status and the mini-mental state examination in mild cognitive impairment. Arch Neurol,2003,60(12):1777.3Ready RE, Ott BR, Grace J, et al. Apathy and executive dysfunction i

19、n mild cognitive impairment and Alzheimer disease. Am J Geriatr Psychiatry, 2003, 11(2):222. 4Golob EJ, Johnson JK, Starr A. Auditory event-related potentials during target detection are abnormal in mild cognitive impairment. Clin Neurophysiol, 2002, 113(1):151. 5Frodl T, Hampel H, Juckel G,et al. V

20、alue of event-related P300 subcomponents in the clinical diagnosis of mild cognitive impairment and Alzheimer's Disease. Psychophysiology, 2002, 39(2):175. 6Olichney JM, Morris SK, Ochoa C,et al. Abnormal verbal event related potentials in mild cognitive impairment and incipient Alzheimer's

21、disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2002, 73(4):377. 7Brunovsky M,Matousek M, Edman A,et al. Objective assessment of the degree of dementia by means of EEG. Neuropsychobiology, 2003, 48(1):19. 8Grundman M, Sencakova D, Jack CR Jr,et al. Brain MRI hippocampal volume and prediction of clinical sta

22、tus in a mild cognitive impairment trial. J Mol Neurosci, 2002, 19(1-2):23. 9Chetelat G, Baron JC. Early diagnosis of Alzheimer's disease: contribution of structural neuroimaging. Neuroimage, 2003, 18(2):525. 10Catani M, Cherubini A, Howard R,et al.H-MR spectroscopy differentiates mild cognitive

23、 impairment from normal brain aging.Neutopreport, 2001, 12:2315.11Wolf H, Jelic V, Gertz HJ,et al. A critical discussion of the role of neuroimaging in mild cognitive impairment. Acta Neurol Scand Suppl, 2003, 179:52. 12Padovani A, Borroni B, Colciaghi F,et al. Abnormalities in the pattern of platel

24、et amyloid precursor protein forms in patients with mild cognitive impairment and Alzheimer disease. Arch Neurol, 2002, 59(1):71. 13Borroni B, Colciaghi F, Caltagirone C,et al. Platelet amyloid precursor protein abnormalities in mild cognitive impairment predict conversion to dementia of Alzheimer t

25、ype: a 2-year follow-up study. Arch Neurol, 2003, 60(12):1740. 14Weaver JD, Huang M-H, Albert M, et al. Interleukin-6 and risk of cognitive decline: MacArthur studies of successful aging. Neurology, 2002, 59(3):371.15Schmidt R, Schmidt H, Curb JD,et al. Early inflammation and dementia: a 25-year fol

26、low-up of the Honolulu-Asia Aging Study. Ann Neurol, 2002, 52(2):168. 16Pratico D, Clark CM, Liun F, Rokach J, Lee VY, Trojanowski JQ. Increase of brain oxidative stress in mild cognitive impairment: a possible predictor of Alzheimer disease. Arch Neurol, 2002, 59(6):972. 17Seshadri S, Beiser A, Selhub J,et al. Plasma homocysteine as a risk factor for dementia and Alzheimer's disease. N Engl J Med, 2002, 346(7):476. 18Religa D, Styczynska M, Peplonska B,et al. Homocysteine, apolipoprot