常染色體顯性遺傳性小腦共濟失調(diào)的致病基因座位ppt課件

1、重新定義16q22.1連鎖的常染色體顯性遺傳性小腦共濟失調(diào)的致病基因座位Redefining the disease locus of 16q22.1-linked autosomal dominant cerebellar ataxia 周琦o2019年我們經(jīng)過對52個臨床上表現(xiàn)為純小腦性病癥的16q連鎖的常染色體顯性遺傳共濟失調(diào)的家系進展微衛(wèi)星多態(tài)位點單倍體分析16q上還連鎖有SCA4(16q22.1-ADCA)的致病基因，但臨床表現(xiàn)除了純小腦性的病癥外還有覺得神經(jīng)病變和椎體束征發(fā)現(xiàn)一切家系患者共有16q22.1基因組400kb基因組區(qū)域，即微衛(wèi)星多態(tài)位點GATA01和171msm之間，在

2、這個區(qū)域中的puratrophin-1基因上存在與一切家系患者共分別的-16CT雜合突變，這闡明這個突變與疾病強連鎖。研討背景o最近研討發(fā)現(xiàn)一家系中除了一個患者的puratrophin-1基因上沒有攜帶-16CT突變，家系其他患者都攜帶有該突變。經(jīng)過微衛(wèi)星多態(tài)位點單倍體分析發(fā)現(xiàn)該患者共享puratrophin-1基因-16CT突變位點著絲粒側(cè)的單體型致病闡明真正的致病基因有能夠不是puratrophin-1基因。立題根據(jù)o單倍體分析確定16q22.1連鎖的常染色體顯性遺傳性小腦共濟失調(diào)的致病基因座位的著絲粒端o單倍體分析確定16q22.1連鎖的常染色體顯性遺傳性小腦共濟失調(diào)的致病基因位點端粒端

3、研討內(nèi)容o本研討經(jīng)過對根據(jù)臨床病癥和攜帶-16CT突變位點診斷的16q-ADCA的64個家系一切患者的單體型分析，以發(fā)現(xiàn)一切家系患者共有的單倍體。查找并構(gòu)建GGAA05,D16S397 GGAA10和GATA01四個多態(tài)標志位點附近致病染色體特異的SNPS，經(jīng)過對存在反復(fù)數(shù)變異微衛(wèi)星多態(tài)位點附近的SNPs的單體型分析以發(fā)現(xiàn)重組事件，從而確定致病基因座位的著絲粒端。o經(jīng)過對臨床表現(xiàn)為純小腦共濟失調(diào)癥并排除攜帶SCA1,2,3,6,7,8,12,14,17，和DRPLA突變基因且未攜帶-16CT突變位點22個家系23名患者的單體型分析，以發(fā)現(xiàn)能否存在患者共享-16CT突變位點著絲粒側(cè)共有的致病單倍

4、體，從而確定能否存在患者患有16-ADCA(根據(jù)純小腦共濟失調(diào)癥已排除SCA4)研討方法實 驗 結(jié) 果一o研討結(jié)果發(fā)現(xiàn)64個家系一切患者共有微衛(wèi)星多態(tài)位點GGAA05和171msm之間400kb基因組區(qū)域，并發(fā)現(xiàn)18個家系的患者GGAA05,D16S397，GGAA10和GATA01四個微衛(wèi)星多態(tài)標志位點存在反復(fù)數(shù)變異，尤其是GGAA05位點存在明顯的反復(fù)數(shù)變異(差別至少為2實 驗 結(jié) 果二o在GGAA05,D16S397，GGAA10和GATA01四個微衛(wèi)星多態(tài)位點存在反復(fù)數(shù)變異的14個家系(另4個家系未分析的患者的SNPs上述微衛(wèi)星位點附近)單體型分析發(fā)現(xiàn)家系T46未攜帶SNP01,02,

5、03,04,而其他患者攜帶一切一樣的SNPs.實 驗 結(jié) 果三o研討結(jié)果還顯示U09家系的一例患者共享多態(tài)位點D13S3043至GATA01之間的致病單倍體，而此單倍體未包括puratrophin-1基因的-16CT突變位點。討論o實 驗 結(jié) 果一發(fā)現(xiàn)的 14個家系的患者存在的GGAA05,D16S397，GGAA10和GATA01四個微衛(wèi)星多態(tài)標志位點反復(fù)數(shù)變異提示能夠存在重組事件，但這14個家系被檢患者后3個反復(fù)單位變異數(shù)為1的微衛(wèi)星多態(tài)標志位點附近的SNP都一致，從而排除了后3微衛(wèi)星多態(tài)標志位點附近SNP的重組事件，進而提示后3個反復(fù)單位變異數(shù)為1的微衛(wèi)星多態(tài)標志位點緣于微衛(wèi)星的Slip

6、page mutation.o同時從實 驗 結(jié) 果一可發(fā)現(xiàn)4個家系P4，T3，T25，T46)微衛(wèi)星位點單倍體分析發(fā)如今多態(tài)位點GGAA05存在明顯的反復(fù)數(shù)變異，并且從實 驗 結(jié) 果二可發(fā)現(xiàn)T46家系的患者未攜帶GGAA05 附近的SNP01,02,03,04多態(tài)位點，兩個實驗結(jié)果都劇烈提示重組事件發(fā)生在SNP04和SNP05之間。o從實驗三)的結(jié)果并思索到GGAA05多態(tài)位點等位基因的稀有性和特異且頻率低的SNPS,結(jié)合U09家系的患者的臨床病癥與16q22.1-ADCA一致，劇烈提示U09家系的患者共享puratrophin-1基因-16CT突變位點著絲粒側(cè)的單體型，進一步提示致病基因的端粒側(cè)邊境是-16CT突變位點未包括-16CT突變位點o經(jīng)過對一些16q-ADCA家系進展微衛(wèi)星多態(tài)位點和SNPs單倍體分析， 16q-ADCA基因座位可以重新定位在SNP04和puratrophin-1基因-16CT突變位點之間900kb基因組區(qū)域，這個基因座位與先前Ohata等定位的區(qū)域重疊但不一致?？偨Y(jié)o雖然我們在U09家系發(fā)現(xiàn)有一個不攜帶puratrophi