MALIRA安心控糖減重兼顧多重獲益

1、MALIRA安心控糖減重兼顧多安心控糖減重兼顧多重獲益重獲益主要內(nèi)容主要內(nèi)容糖尿病與心血管疾病密切相關(guān)糖尿病與心血管疾病密切相關(guān)胡大一.糖尿病患者多重心血管危險因素綜合管理中國專家共識. 心腦血管病防治.2021 ;12(4):261-267中國2型糖尿病指南2021版ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases .Eur Heart J. 2021 ;34(39):3035-87心血管疾病糖尿病最重要的心血管系統(tǒng)危險因素之一1直接影響心血管疾病的發(fā)病率和病死率32型糖尿病患者的主要健康威脅22型糖尿

2、病患者的主要并發(fā)癥、致死亡原因3T2DM患者確診時，患者確診時，60%患者已經(jīng)存在患者已經(jīng)存在CVDDM的診斷是根據(jù)視網(wǎng)膜病變發(fā)生的血糖水平，按目前血糖標(biāo)準(zhǔn)診斷為T2DM時，60%60%以上的患者已經(jīng)存在CVDEur Heart J Supplements 2003; 5 (Suppl B): B5B13糖尿病前期糖尿病胰島素抵抗內(nèi)生胰島素水平空腹血糖確診為糖尿病微血管并發(fā)癥大血管并發(fā)癥幾年到數(shù)十年時間Bartnik M , et al. Europ Heart J 2004; 25; 1880-90Da-Yi Hu, et al. European Heart Journal 2006;27

3、:2573-2579.54%54%中國心臟調(diào)查：77%的冠心病患者合并糖代謝異常歐洲心臟調(diào)查：75%的冠心病患者合并糖代謝異常21%21%25%25%53%53%24%24%23%23%冠心病患者多合并有糖代謝異常冠心病患者多合并有糖代謝異常診斷糖尿病糖代謝異常正常糖代謝冠心病患者的生存率隨高血糖持續(xù)時間而降低冠心病患者的生存率隨高血糖持續(xù)時間而降低分析歐洲心臟調(diào)查中3,940例患者1年生存率與血糖狀況的關(guān)系 血糖正常(N=947) IGR(N=1,116) 新診糖尿病(N=452) 已知糖尿病(N=1,425)隨訪時間(天)累積生存率(%)Mattie Lenzen, et al. Euro

4、pean Heart J 2006; 27(24):2969-2974.T2DM合并冠心病患者血糖控制往往較差合并冠心病患者血糖控制往往較差N= 818名門診冠脈造影患者糖尿病人群無CAD合并CADP值年齡(歲)59.161.60.03病程(年)46NSFPG(mg/dL)143.4162.30.004HbA1c(%)7.598.030.03Reis AF,et al. Diabetol Metab Syndr.2021 Mar 29;6(1):46CAD：冠狀動脈疾病傳統(tǒng)降糖藥物在強(qiáng)化降糖同時會增加低血糖的風(fēng)險傳統(tǒng)降糖藥物在強(qiáng)化降糖同時會增加低血糖的風(fēng)險發(fā)生1次或1次以上重度低血糖的患者比例

5、（%） 54321003691215隨機(jī)化后時間（年）強(qiáng)化組常規(guī)組研究期間HbA1C 水平(%)1008060402005678910 1112 13 14低血糖發(fā)作次數(shù)/100 病人年強(qiáng)化組常規(guī)組UKPDS(2型糖尿病)DCCT (1型糖尿病)1. DCCT Research Group. Diabetes 1997; 46:271-286. 2. UKPDS Group (33). Lancet 1998; 352:837-853.低血糖會增加心血管事件死亡風(fēng)險低血糖會增加心血管事件死亡風(fēng)險*12 537例糖代謝異常和心血管高危的2型糖尿病患者CVD：心血管疾病The ORIGIN Tri

6、al Investigators. European Heart Journal.2021; Eur Heart J. 2021 Oct;34(40)3137-44.結(jié)果校正相對危險(95%CI)P值非嚴(yán)重低血糖心血管死亡或非致死性MI或卒中0.115總體死亡0.001CVD死亡死亡0.049心律失常死亡 0.091嚴(yán)重低血糖心血管死亡或非致死性MI或卒中0.001總體死亡0.001CVD死亡死亡0.001心律失常死亡 0.001嚴(yán)重夜間低血糖心血管死亡或非致死性MI或卒中0.008總體死亡0.003CVD死亡死亡0.019心律失常死亡 0.00831 12 2傳統(tǒng)降糖藥物導(dǎo)致傳統(tǒng)降糖藥物導(dǎo)致

7、T2DM患者體重增加患者體重增加UKPDS: 12UKPDS: 12年增加高達(dá)年增加高達(dá)8kg8kg常規(guī)治療組 (n=411);最初采用飲食控制,如果空腹血糖15 mmol/L則加用磺脲類,胰島素和/或二甲雙胍 格列本脲 (n=277)隨機(jī)后年數(shù)胰島素 (n=409)二甲雙胍 (n=342)體重變化 (kg)0 01 15 50 03 36 69 9128 87 76 64 43 32 2UKPDS 34. Lancet 1998:352:85465; Kahn et al (ADOPT). NEJM 2006;355(23):2427430 01 12 23 34 45 5969692928

8、8880 0100100羅格列酮二甲雙胍格列本脲ADOPT: 5ADOPT: 5年增加高達(dá)年增加高達(dá)年數(shù)n= 4117 3439 3068 2646 2263 851 體重和腰圍的增加導(dǎo)致心血管死亡體重和腰圍的增加導(dǎo)致心血管死亡/心血管事件的風(fēng)險增加心血管事件的風(fēng)險增加8486例新診斷的2型糖尿病患者CVD死亡風(fēng)險%J. Bodegard,et al. Diabetes & Metabolism.2021;39:306313 體重增加體重未改變CVD：心血管疾病63%時間年男性(n=69409)腰圍 CVD發(fā)生率(%)15105084 84-92 92-99 99-107 107 女 性(n=

9、98750) CVD發(fā)生率(%)腰圍15105076 76-84 84-92 92-101 101 Beverley Balkau, et al. Circulation. 2007;116:1942-1951.如何應(yīng)對如何應(yīng)對T2DM合并合并CVD患者的治療挑戰(zhàn)？患者的治療挑戰(zhàn)？l傳統(tǒng)降糖藥物在有效降糖的同時，往往會誘發(fā)或加重現(xiàn)有的心血管疾病危險因素：如低血糖、體重增加.l我們需要一種藥物，不僅能夠持久、有效的控制血糖，還要最大程度地保障患者的心血管平安！低血糖低血糖/ /體重增加體重增加/ /其他危險因素HbAHbA1C1C小結(jié)一小結(jié)一l2型糖尿病和心血管疾病密切相關(guān)l高血糖影響CVD患者

10、的預(yù)后l傳統(tǒng)糖尿病治療藥物引起的低血糖和體重增加，會增加心血管事件/心血管死亡的風(fēng)險lT2DM合并CVD患者的降糖治療應(yīng)綜合考慮降糖療效、低血糖風(fēng)險、體重以及其他多重心血管危險因素主要內(nèi)容主要內(nèi)容胰高糖素樣肽胰高糖素樣肽-1(GLP-1)是重要的腸促胰素是重要的腸促胰素一種由31個氨基酸組成的肽鏈1由胃腸道L-細(xì)胞分泌的胰高糖素原水解而成1由進(jìn)食刺激分泌(直接腔內(nèi)刺激和間接神經(jīng)刺激)2可調(diào)節(jié)胰島素對攝食的反響，不僅能促進(jìn)胰島素分泌，同時也對胰高糖素有抑制作用Drucker et al. Proc Natl Acad Sci U.S.A 1987;84:34348; 2. Drucker & N

11、auck. Lancet 2006;368:169617053.Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-497; 4.Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940. 腎臟尿鈉排泄心臟心肌收縮力心率心肌對葡萄糖的攝取缺血誘導(dǎo)的心肌損害脂肪細(xì)胞葡萄糖攝取脂肪分解骨骼肌葡萄糖攝取血管內(nèi)皮依賴性血管擴(kuò)張胰腺新的細(xì)胞形成細(xì)胞凋亡胰島素生物合成肝臟糖原儲存GLP-1His AlaThrThr SerPheGlu GlyAspValSerSerTyrLeuGluGlyAlaAlaGlnLysPhe

12、GluIleAla Trp LeuGlyValGly ArgLysDPP-4胃腸道動力GLP-1具有多重生理作用具有多重生理作用MeierJJ.NatRevEndocrinol.2021;8(12):72842.DPP-4,二肽基肽酶-4;GLP-1,胰高血糖素樣肽-1腦神經(jīng)保護(hù)神經(jīng)新生記憶力GLP-1可降低可降低2型糖尿病患者的血糖型糖尿病患者的血糖Rachman et al. Diabetologia 1997;40:20511.未輸注 GLP-1輸注生理鹽水的安康對照者輸注GLP-1時間血糖 (mmol/L)01051520早餐午餐加餐900180270360血糖 (mg/dL)GLP-

13、1降糖具有葡萄糖濃度依賴性的特點(diǎn)，低血糖發(fā)生少降糖具有葡萄糖濃度依賴性的特點(diǎn)，低血糖發(fā)生少Nauck et al. Diabetologia 1993;36:7414均數(shù)(標(biāo)準(zhǔn)差); n=10; *p24小時小時26利拉魯肽每日注射一次，利拉魯肽每日注射一次，24小時有效控制患者的血糖小時有效控制患者的血糖Degn et al. Diabetes 2004;53:118794撫慰劑血糖水平 (mmol/L)注射(08:00)注射后的時間(h)13例2型糖尿病患者，歲利拉魯肽 (按體重每日注射6g/kg) 利拉魯肽為利拉魯肽為2 2型糖尿病的治療帶來更多平安保障型糖尿病的治療帶來更多平安保障低血

14、糖時不誘導(dǎo)胰島素分泌低血糖時不誘導(dǎo)胰島素分泌對應(yīng)的血糖平臺水平對應(yīng)的血糖平臺水平mmol/L (mg/dL)mmol/L (mg/dL)胰島素分泌率(pmol/kg/min)時間 (分)100601201802404.34.3(77)(77)3.73.7( (6767) )3.03.0(54)(54)2.32.3(41)(41)數(shù)據(jù)為平均數(shù)據(jù)為平均SEM; 2SEM; 2型糖尿病患者型糖尿病患者 (n=11)(n=11)1.Nauck et al. Diabetes 2003;52(Suppl.1):A128對應(yīng)的血糖平臺水平對應(yīng)的血糖平臺水平mmol/l (mg/dl)mmol/l (mg/

15、dl)胰高糖素 (pq/ml)時間 (分)06012018024040801201604.34.3(77)(77)3.73.7(67)(67)3.03.0(54)(54)2.32.3(41)(41)低血糖時不抑制胰高糖素分泌低血糖時不抑制胰高糖素分泌利拉魯肽 (體重7.5 g/kg) (n=11)安慰劑 (n=11)利拉魯肽不抑制低血糖誘導(dǎo)的胰高糖素分泌 利拉魯肽葡萄糖輸注率與撫慰劑一樣不影響總體低血糖反調(diào)節(jié)應(yīng)答利拉魯肽的臨床研究貫穿利拉魯肽的臨床研究貫穿2型糖尿病治療的各個階段型糖尿病治療的各個階段飲食飲食/ /運(yùn)動運(yùn)動開場一種口服藥開場一種口服藥加用另一種口服藥加用另一種口服藥加用第三種口

16、服藥加用第三種口服藥或起始胰島素治療或起始胰島素治療利拉魯肽 vs. SULEAD-3利拉魯肽+ met vs. SU + metLEAD-2利拉魯肽 + met + TZD vs.撫慰劑 + met + TZDLEAD-4利拉魯肽 + met + SU vs. 甘精胰島素 + met + SULEAD-5利拉魯肽 + SU vs. TZD + SULEAD-1利拉魯肽+ met vs. 利拉魯肽+ met + IDetLIRA-DETEMIR利拉魯肽 vs. 西格列汀LIRA-DPP-4i利拉魯肽 + met 和/或 SU vs.艾塞那肽 + met 和/或 SULEAD-6IDet, in

17、sulin detemir; met, metformin; SU, sulphonylurea; T2DM, type 2 diabetes mellitus; TZD, thiazolidinedioneMarre M et al. Diabet Med 2021;26:268278 (LEAD-1); Nauck M et al. Diabetes Care 2021;32:8490 (LEAD-2); Garber A et al. Lancet 2021;373:473481 (LEAD-3); Zinman B et al. Diabetes Care 2021;32:122412

18、30 (LEAD-4); Russell-Jones D et al. Diabetologia 2021;52:20462055 (LEAD-5); Buse JB et al. Lancet 2021;374:3947 (LEAD-6); Pratley R et al. Int J Clin Pract 2021;65:397407 (LIRA-DPP-4); DeVries JH et al. Diabetes Care 2021;35:14461454 (LIRA-DETEMIR) 利拉魯肽有效降低糖化血紅蛋白達(dá)利拉魯肽有效降低糖化血紅蛋白達(dá)1.6%Marre M et al. Di

19、abet Med 2021;26;268278 (LEAD-1); Nauck M et al. Diabetes Care 2021;32;8490 (LEAD-2); Garber A et al. Lancet 2021;373:473481 (LEAD-3); Zinman B et al. Diabetes Care 2021;32:12241230 (LEAD-4); Russell-Jones D et al. Diabetologia 2021;52:20462055 (LEAD-5); Buse JB et al. Lancet 2021;374:3947 (LEAD-6);

20、 Pratley R et al. Lancet 2021:375;14471456 (lira vs sita)利拉魯肽 1.8 mg利拉魯肽 1.2 mg格列美脲羅格列酮甘精胰島素安慰劑艾塞那肽西格列汀基線HbA1c (%)*聯(lián)合聯(lián)合SUSULEAD-1 LEAD-1 聯(lián)合聯(lián)合MetMetLEAD-2 LEAD-2 聯(lián)合聯(lián)合Met + TZDMet + TZDLEAD-4 LEAD-4 聯(lián)合聯(lián)合Met + SU Met + SU LEAD-5 LEAD-5 單藥單藥治療治療LEAD-3LEAD-3聯(lián)合聯(lián)合Met Met SU SU LEAD-6 LEAD-6 聯(lián)合聯(lián)合Met Met Lir

21、a-DPP-4iLira-DPP-4i*HbA1C自基線的變化與對照藥相比，有統(tǒng)計學(xué)HbA1c, 糖化血紅蛋白; DPP-4i： 二肽激肽酶4抑制劑; MET, 二甲雙胍; SU, 磺脲類; TZD, 噻唑烷二酮類HbA1c較基線的變化(%)薈萃分析結(jié)果顯示利拉魯肽具有良好的低血糖平安性薈萃分析結(jié)果顯示利拉魯肽具有良好的低血糖平安性低血糖事件/患者-年Gough et al. Diabetes. 2021;59(Suppl.1): A208 (764-P)利拉魯肽利拉魯肽格列美脲治療26周HbA1c水平(末次觀察值結(jié)轉(zhuǎn)法)n=3967LEAD1-6LEAD1-6薈萃分析：不同薈萃分析：不同Hb

22、AHbA1c1c水平時的低血糖發(fā)生率低水平時的低血糖發(fā)生率低利拉魯肽可有效降低體重達(dá)利拉魯肽可有效降低體重達(dá)*p0.01, *p0.0001 vs 活性藥比照; p0.01, p0.0001 vs 撫慰劑. HbA1c, 糖化血紅蛋白; DPP-4i： 二肽激肽酶4抑制劑; MET, 二甲雙胍; SU, 磺脲類; TZD, 噻唑烷二酮類體重較基線的變化(kg) * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * Marre M et al. Diabet Med 2021;26;268278 (LEAD-1);

23、 Nauck M et al. Diabetes Care 2021;32;8490 (LEAD-2); Garber A et al. Lancet 2021;373:473481 (LEAD-3); Zinman B et al. Diabetes Care 2021;32:12241230 (LEAD-4); Russell-Jones D et al. Diabetologia 2021;52:20462055 (LEAD-5); Buse JB et al. Lancet 2021;374:3947 (LEAD-6); Pratley R et al. Lancet 2021:375

24、;14471456 (lira vs sita)聯(lián)合SULEAD-1 聯(lián)合聯(lián)合MetMetLEAD-2 LEAD-2 聯(lián)合聯(lián)合Met + TZDMet + TZDLEAD-4 LEAD-4 聯(lián)合聯(lián)合Met + SU Met + SU LEAD-5 LEAD-5 單藥單藥治療治療LEAD-3LEAD-3聯(lián)合聯(lián)合Met Met SU SU LEAD-6 LEAD-6 聯(lián)合聯(lián)合Met Met Lira-DPP-4iLira-DPP-4i利拉魯肽利拉魯肽 1.8 mg1.8 mg利拉魯肽利拉魯肽 1.2 mg1.2 mg格列美脲格列美脲羅格列酮羅格列酮甘精胰島素甘精胰島素安慰劑安慰劑艾塞那肽艾塞那肽西

25、格列汀西格列汀利拉魯肽減輕的體重中利拉魯肽減輕的體重中2/3來自內(nèi)臟脂肪的減少來自內(nèi)臟脂肪的減少LEAD 2 substudy, originally presented as Jendle et al. Diabetes 2021;57(Suppl. 1):A32.體內(nèi)脂肪變化DEXA（雙能X-線吸收儀）掃描 -4-3-2-10123體內(nèi)脂肪變化, kg (%)利拉魯肽 1.2 mg + 二甲雙胍格列美脲 + 二甲雙胍-1.6*(-1.1%*)-2.4*(-1.2%*)+1.1 kg(+0.4%)利拉魯肽 1.8 mg + 二甲雙胍內(nèi)臟脂肪 vs. 皮下脂肪CT掃描-25-20-155051

26、0-10內(nèi)臟脂肪皮下脂肪體內(nèi)脂肪變化百分比(%)-17.1 -16.4 -4.8 -7.8* -8.5* +3.4 數(shù)據(jù)為均數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差; *p0.05 vs.格列美脲+二甲雙胍; n=160.利拉魯肽可降低利拉魯肽可降低2型糖尿病患者的血壓并改善血脂譜型糖尿病患者的血壓并改善血脂譜數(shù)據(jù)來自數(shù)據(jù)來自LEAD 16LEAD 16研究研究羅格列酮格列美脲甘精胰島素艾塞那肽撫慰劑利拉魯肽1.2 mg*p0.05; *p0.01; *p vs.基線利拉魯肽1.8 mgMarre et al. Diabet Med 2021;26;26878 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2021;32;8490 (LEAD-2); Garber et al. Lancet 2021;373:47381 (LEAD-3); Zinman et al. Diabetes Care 2021;32:122430 (LEAD-4); Russell-Jones et