第14章-藥物制劑分析

1、第十四章第十四章 藥物制劑分析藥物制劑分析 原料藥：主藥 + 雜質(zhì) 制 劑：主藥（復(fù)方、單方）+ 雜質(zhì) + 輔料 劑型 第一節(jié)第一節(jié) 藥物制劑分析的特點(diǎn)藥物制劑分析的特點(diǎn) 可采用原料藥的鑒別方法 但當(dāng)輔料對(duì)主藥的鑒別試驗(yàn)有干擾時(shí)，不能直接采用 如：阿司匹林片 不用IR鑒別 先消除輔料的干擾先消除輔料的干擾改用具有分離能力的方法改用具有分離能力的方法1.1.藥物制劑的鑒別特點(diǎn)藥物制劑的鑒別特點(diǎn)雜質(zhì)檢查雜質(zhì)檢查雜質(zhì)檢查項(xiàng)目：雜質(zhì)檢查項(xiàng)目： 檢查在制劑的制備和貯藏過程中可能產(chǎn)生的雜質(zhì) 葡萄糖注射液: 5-羥甲基糠醛（原料不檢），重金屬雜質(zhì)限量的要求：雜質(zhì)限量的要求： 阿司匹林 “水楊酸”0.1% 阿

2、司匹林片 “水楊酸”0.3%劑型方面的常規(guī)檢查劑型方面的常規(guī)檢查 保證藥物制劑的均一性、安全性、有效性2.2.藥物制劑的檢查特點(diǎn)藥物制劑的檢查特點(diǎn) 測定方法可能不同測定方法可能不同 輔料、共存成分有干擾：專屬性輔料、共存成分有干擾：專屬性 預(yù)處理預(yù)處理 主成分含量低：靈敏度主成分含量低：靈敏度 硫酸阿托品 原料：非水滴定法 片劑：酸性染料比色法3.3.藥物制劑的含量測定特點(diǎn)藥物制劑的含量測定特點(diǎn)含量表示方法不同含量表示方法不同注射劑：注射劑：片劑：片劑：含量合格范圍不同含量合格范圍不同 原料原料% 片劑片劑 標(biāo)示量的% 阿司匹林99.5 95.0-105.0 VitB1 99.0 90.0-1

3、10.0 VitC 99.0 93.0-107.0第二節(jié)第二節(jié) 片劑分析片劑分析一劑型檢查一劑型檢查u口服普通片的常規(guī)檢查口服普通片的常規(guī)檢查 1 1重量差異重量差異 uniformity of mass, weight (mass)variationuniformity of mass, weight (mass)variation 定義定義：按規(guī)定方法稱量，每片重量與平均片重之間 的差異。目的：目的：通過控制各片重量的一致性控制片劑中藥 物含量的均勻程度保證用藥劑量的準(zhǔn)確。 糖衣片、腸溶衣： 包衣前檢查片芯的重量差異，合格后才能包衣，包衣后不再檢查重量差異。薄膜衣片： 包薄膜衣后檢查重量差

4、異并符合規(guī)定.測定：測定： 取20片，測定每片重量與平均重量之間的差異，按規(guī)定判斷。規(guī)定規(guī)定：標(biāo)示量25mg或主要含量25% （g/g)的片劑 檢查重量差異。2崩解時(shí)限崩解時(shí)限 disintegration定義定義: 口服固體制劑于規(guī)定條件下全部崩解溶散或成碎粒，并全部通過篩網(wǎng)除（不溶性包衣材料或破碎的膠囊殼外）所需的時(shí)間限度。 目的：目的：控制片劑的質(zhì)量，保證藥物療效測定：測定： 崩解儀 6片 同時(shí)測定 不合格時(shí)另取6片復(fù)試 .規(guī)定：規(guī)定： 37 素片 15 薄膜衣片 30 糖衣片 60 腸溶衣片=120完整(91000 鹽酸液) 60崩解(pH6.8 磷酸鹽緩沖液) 15-25 泡騰片 5

5、 u含量均勻度和溶出度檢查含量均勻度和溶出度檢查1.1.含量均勻含量均勻度 content uniformity定義定義: : 小劑量或單劑量的固體制劑、半固體制劑和非均相液體制劑的每片（個(gè)）含量符合標(biāo)示量的程度。 規(guī)定：規(guī)定： 凡檢查此項(xiàng)的制劑不再檢查重量差異 標(biāo)示量 25mg或主要含量 25%（g/g)的片劑 應(yīng)檢查。對(duì)于藥物的有效濃度與毒副反應(yīng)濃度比較接近的品種，應(yīng)檢查。急救藥品、毒劇藥品，應(yīng)檢查。方法與計(jì)算方法與計(jì)算（以標(biāo)示量=100為參照值）： 取10片（個(gè)），用規(guī)定的含量測定方法分別測定每片（個(gè)）藥品以標(biāo)示量為100的相對(duì)含量 X 然后計(jì)算算 A A + 1.80 + 1.80 S

6、 S =？ S = 標(biāo)準(zhǔn)差A(yù)=100X判斷標(biāo)準(zhǔn)：判斷標(biāo)準(zhǔn)：（1 1） A A + 1.80 + 1.80 S S15.0 15.0 符合規(guī)定符合規(guī)定（2 2） A A + + S S15.0 15.0 不符合規(guī)定不符合規(guī)定（3 3） A A + 1.80 + 1.80 S S15.0, 15.0, 且且 A A+ + S S15.015.0 另取另取2020片復(fù)試片復(fù)試, , 按按3030片計(jì)：片計(jì)： A A + 1.45 + 1.45 S S15.0 15.0 符合規(guī)定符合規(guī)定 （若改變限度，則改15.0）2.2.溶出度溶出度 dissolutiondissolution定義：定義： 在規(guī)定

7、條件下，藥物從片劑等固體制劑中溶出的速率和程度。規(guī)定：規(guī)定： 主要用于難溶性藥物的固體制劑。 凡檢查溶出度的制劑，不再檢查崩解時(shí)限。溶出過程溶出過程 K1K2K3K aK1K2K3K a 溶解 溶解 擴(kuò)散 擴(kuò)散B. 非崩解劑型A. 崩解劑型 崩解 解聚disintegrable dosage formnon-disintegrable dosage form * * 溶出速率的數(shù)學(xué)表達(dá)式溶出速率的數(shù)學(xué)表達(dá)式: dW/dt = KS (CsatCsol) (Noyes-Whiteney方程方程) K：溶出速率常數(shù)，：溶出速率常數(shù)， S：固體藥物表面積，：固體藥物表面積， Csat：藥物飽和溶液濃

8、度，：藥物飽和溶液濃度，Csol：任一時(shí)間藥物溶液濃度：任一時(shí)間藥物溶液濃度 * * 溶出介質(zhì)的量至少為藥物全部溶解時(shí)介質(zhì)用量的溶出介質(zhì)的量至少為藥物全部溶解時(shí)介質(zhì)用量的 3倍以上，以接近藥物溶出的最佳條件（即漏槽條倍以上，以接近藥物溶出的最佳條件（即漏槽條件），使件），使CsatCsol，則：，則： dW/dt = KS Csat 藥物溶出理論藥物溶出理論: :影響固體制劑藥物溶出的因素：影響固體制劑藥物溶出的因素：* * 固體藥物表面積固體藥物表面積* * 藥物的理化性質(zhì)藥物的理化性質(zhì) 溶解度溶解度 水合狀態(tài)水合狀態(tài): : 通常，無水藥物比水合藥物有更大的溶解度 晶型：晶型： 晶型不同，則

9、溶解度可能不同 * * 制劑處方和工藝制劑處方和工藝測定方法測定方法: : 藍(lán)法，漿法，小杯法藍(lán)法，漿法，小杯法 取6片（個(gè)）分別置溶出度儀的6個(gè)吊籃（或燒杯）中，370.5恒溫下，在規(guī)定的溶液里按規(guī)定的轉(zhuǎn)速操作，在規(guī)定時(shí)間內(nèi)測定藥物的溶出量.國際上通常采用的四種溶出介質(zhì)國際上通常采用的四種溶出介質(zhì)pH 1.2 的溶液：的溶液： 氯化鈉2.0g，加水適量溶解，加鹽酸7ml，再加水稀釋至1000mlpH 4 醋酸鹽緩沖液：醋酸鹽緩沖液： 0.05mol/L乙酸-0.05mol/L乙酸鈉（16.4 : 3.6,v/v）pH 6.8 磷酸鹽緩沖液：磷酸鹽緩沖液： 磷酸二氫鉀3.4g和無水磷酸氫二鈉3

10、.55g，加水適量溶解并定容至1000ml，再稀釋1倍水水 注意事項(xiàng)注意事項(xiàng): :l 溶出儀應(yīng)平穩(wěn)溶出儀應(yīng)平穩(wěn)l 嚴(yán)禁無水升溫；水循環(huán)后，才能加熱嚴(yán)禁無水升溫；水循環(huán)后，才能加熱l 防止攪拌槳擊破溶出杯：防止攪拌槳擊破溶出杯：轉(zhuǎn)桿在升降過程中需擰轉(zhuǎn)桿在升降過程中需擰緊緊l 轉(zhuǎn)籃應(yīng)干燥轉(zhuǎn)籃應(yīng)干燥l 調(diào)中心度、槳葉或網(wǎng)籃高度調(diào)中心度、槳葉或網(wǎng)籃高度l 選擇合適的取樣針墊、取樣針選擇合適的取樣針墊、取樣針l 取樣和補(bǔ)液的速度要快取樣和補(bǔ)液的速度要快l 試驗(yàn)結(jié)束后按試驗(yàn)結(jié)束后按STOPSTOP鍵，待畫面消失后，切斷電源鍵，待畫面消失后，切斷電源 先清洗轉(zhuǎn)藍(lán)或轉(zhuǎn)軸，再取出杯子進(jìn)行清洗。先清洗轉(zhuǎn)藍(lán)或轉(zhuǎn)軸，

11、再取出杯子進(jìn)行清洗。往復(fù)筒法往復(fù)筒法 USP Apparatus 3USP Apparatus 3美國藥典方法：美國藥典方法：流通池法流通池法 USP Apparatus 4USP Apparatus 4槳碟法槳碟法 USP Apparatus 5USP Apparatus 5圓筒法圓筒法 USP Apparatus USP Apparatus 6 6 振動(dòng)幅度：191毫米 振動(dòng)頻率：30次/分鐘 溶劑體積：250毫升以內(nèi) 采樣時(shí)間點(diǎn)個(gè)數(shù)： 視設(shè)備狀況及制劑要求而定 控制盒控制盒機(jī)械托架機(jī)械托架加熱器加熱器往復(fù)架法往復(fù)架法 USP Apparatus 73.3.釋放度釋放度定義：定義： 在規(guī)定

12、溶劑中，藥物從緩釋制劑、控釋制劑、腸溶制劑等口服制劑以及透皮制劑中釋放的速率和程度。緩釋制劑、控釋制劑釋放度的測定：緩釋制劑、控釋制劑釋放度的測定： 儀器和方法同溶出度的籃法籃法 但至少采用3個(gè)時(shí)間點(diǎn)取樣。p473 突釋 釋藥特性 釋藥是否完全腸溶制劑釋放度的測定：腸溶制劑釋放度的測定： 漿法漿法 先以0.1mol/L的鹽酸為介質(zhì)： 溶出不得大于標(biāo)示量的10% 再以磷酸鹽緩沖液（pH6.8）為介質(zhì)透皮制劑釋放度的測定：透皮制劑釋放度的測定： 小杯法小杯法 二、含量測定二、含量測定u 糖類的干擾及其排除糖類的干擾及其排除 乳糖 糖類的水解產(chǎn)物 葡萄糖 干擾：干擾：氧化還原滴定 排除：排除： 過濾

13、 改用弱氧化劑，并做陰性對(duì)照試驗(yàn)還原性例：硫酸亞鐵片的含量：鈰量法例：硫酸亞鐵片的含量：鈰量法 硫酸亞鐵原料：高錳酸鉀法硫酸亞鐵原料：高錳酸鉀法u硬脂酸鎂的干擾及其排除硬脂酸鎂的干擾及其排除1. 鎂離子干擾配位滴定鎂離子干擾配位滴定 掩蔽法排除掩蔽法排除: pH6-7.5時(shí)，酒石酸可掩蔽Mg2+ Mg2+EDTA-2NaOH-EDTA-Mg2+ 2Na+2. 2. 硬脂酸根離子干擾非水溶液滴定法硬脂酸根離子干擾非水溶液滴定法 排除干擾：排除干擾： 掩蔽法掩蔽法 酒石酸、草酸等掩蔽，生成難溶性的酒酒石酸鎂石酸鎂（草酸鎂）和硬脂酸硬脂酸，不干擾測定。 提取分離法提取分離法 UVUV法法： 硬脂酸鎂

14、無硬脂酸鎂無UVUV吸收吸收樣 品有 機(jī) 溶 劑硬 脂 酸 鎂藥 物 溶 解u滑石粉等水不溶附加劑的干擾及其排除滑石粉等水不溶附加劑的干擾及其排除 排除：排除： 過濾法：水溶性藥物過濾法：水溶性藥物 提取分離法提取分離法一、劑型檢查一、劑型檢查1 1注射液的裝量注射液的裝量 extractable volume of parenteral preparation 用干燥注射器及針頭抽取檢查。2 2注射用無菌粉末的裝量差異：注射用無菌粉末的裝量差異： 用分析天平精密稱定 檢查用5 瓶，復(fù)試用10瓶 第三節(jié)第三節(jié) 注射劑分析注射劑分析3. 3. 滲透壓摩爾濃度滲透壓摩爾濃度 osmolality滲

15、透：滲透：溶劑通過半透膜由低濃度溶液向高濃度溶液 擴(kuò)散的現(xiàn)象。滲透壓：滲透壓：阻止?jié)B透所需施加的壓力 以滲透壓摩爾濃度表示 凡處方中添加了滲透壓調(diào)節(jié)劑的制劑，均應(yīng)控制其滲透壓摩爾濃度。4 4可見異物可見異物 foreign insoluble matter 檢查50m以上的微粒燈檢法：燈檢法：裝有日光燈的傘棚式裝置（黑色不反光背景） 光強(qiáng)1000-1500lx 無色溶液注射劑 2000-3000lx 有色溶液注射劑 粉針劑：粉針劑：先用規(guī)定量的溶劑完全溶解藥粉，再按水針劑的 方法檢查。光散射法光散射法: 激光照射 不溶性微粒產(chǎn)生散射 散射光能量與不溶性微粒大小有關(guān) 5不溶性微粒不溶性微粒 su

16、b-visible particle or insoluble particlate matter 檢查50m以下的微粒 光阻法 顯微計(jì)數(shù)法6 6無菌檢查無菌檢查 sterility 陰性對(duì)照：相應(yīng)溶劑和稀釋劑 陽性對(duì)照：對(duì)照菌液1 1）直接接種法：）直接接種法： 用于非抗菌作用的供試品。2 2）薄膜過濾法：）薄膜過濾法： 適用于有抗菌作用的供試品 藥物被濾出 微生物被截留在濾膜中7 7熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素?zé)嵩蚣?xì)菌內(nèi)毒素1 1）細(xì)菌內(nèi)毒素）細(xì)菌內(nèi)毒素 bacterial endotoxins 細(xì)菌細(xì)胞壁的組分，由脂多糖組成 檢查：檢查： 凝膠法：凝膠限度試驗(yàn)、凝膠半定量試驗(yàn) 光度測定法：濁度法、

17、顯色基質(zhì)法2）熱原）熱原 pyrogen: 藥品中含有的能引起體溫升高的雜質(zhì) 檢查：家兔法二含量測定二含量測定u抗氧劑的干擾及其排除抗氧劑的干擾及其排除 1 1常用抗氧劑：常用抗氧劑：NaNa2 2SOSO3 3 NaHSO NaHSO3 3 Na Na2 2S S2 2O O3 3 Na Na2 2S S2 2O O5 5 Vit C Vit C2 2干擾與其消除干擾與其消除1 1）UVUV法法 如VitC max = 243nm 消除：消除：避開干擾物的最大吸收2 2）氧化還原滴定法）氧化還原滴定法 如干擾碘量法，溴量法，鈰量法，亞硝酸鈉法等的測定排除排除1 1：加掩蔽劑：加掩蔽劑 丙酮或

18、甲醛丙酮或甲醛 丙酮或甲醛可掩蔽Na2SO3 ，NaHSO3 和 Na2S2O5注: 甲醛也是還原劑，用作掩蔽劑時(shí)，宜選氧化性弱的滴定劑測定藥物含量。Na2SO3CH3CH3C=OHAcCH3CH3CSO3NaOH+ NaAc排除排除2：加酸分解：加酸分解（使抗氧劑分解）（使抗氧劑分解） Na2SO3，NaHSO3，Na2S2O3 和Na2S2O5 均可被強(qiáng)酸分解反應(yīng)式：反應(yīng)式：Na2SO3 + 2HCl 2NaCl + H2O + SO2NaHSO3 + HCl NaCl + H2O + SO2 Na2S2O3 + 2HCl 2NaCl + H2O + S+ SO2Na2S2O5 + 2HCl 2NaCl +