熊去氧膽酸對(duì)血糖的影響課件

1、文獻(xiàn)(wnxin)閱讀帶教老師：朱帶教老師：朱 紅紅報(bào)告時(shí)間：報(bào)告時(shí)間：2017.2017.1010. .2424 培訓(xùn)學(xué)員：杜培訓(xùn)學(xué)員：杜 薇薇 熊去氧膽酸對(duì)血糖的影響第一頁，共四十二頁。熊去氧膽酸對(duì)血糖的影響 檢索檢索(jin su)方法方法 背景背景(bijng)介紹介紹1234 文獻(xiàn)文獻(xiàn)(wnxin)內(nèi)內(nèi)容容 總結(jié)討論總結(jié)討論報(bào)報(bào)告告內(nèi)內(nèi)容容 5 參考文獻(xiàn)參考文獻(xiàn)第二頁，共四十二頁。熊去氧膽酸對(duì)血糖的影響藥物性肝病病毒性肝炎TPN-AC非酒精性脂肪性肝病酒精性肝病伴伴膽膽汁汁淤淤積積的的慢慢性性肝肝病病膽固醇性結(jié)石其他其他肝移植膽汁反流性胃炎熊去氧膽酸的臨床應(yīng)用熊去氧膽酸的臨床應(yīng)用PB

2、C 自身免疫性肝病PSC膽膽汁汁淤淤積積性性肝肝病病第三頁，共四十二頁。熊去氧膽酸對(duì)血糖的影響抑制(yzh)膽固醇的合成，促進(jìn)其排泌和轉(zhuǎn)化拮抗疏水性膽酸細(xì)胞毒性(d xn)保護(hù)肝細(xì)胞UDCA作用機(jī)制清除自由基抗氧化免疫調(diào)節(jié)炎癥抑制促進(jìn)膽酸排泌并抑制其重吸收UDCA可以影響膽固醇的代謝，臨床上一些患者血糖升高，會(huì)不會(huì)有UDCA的影響？第四頁，共四十二頁。熊去氧膽酸對(duì)血糖的影響第五頁，共四十二頁。熊去氧膽酸對(duì)血糖的影響 檢索檢索(jin su)方法方法 背景背景(bijng)介紹介紹1234 文獻(xiàn)文獻(xiàn)(wnxin)內(nèi)內(nèi)容容 總結(jié)討論總結(jié)討論報(bào)報(bào)告告內(nèi)內(nèi)容容 5 參考文獻(xiàn)參考文獻(xiàn)第六頁，共四十二頁。

3、熊去氧膽酸對(duì)血糖的影響檢檢索索(ji(jin n su)su)工工具具PubMedPubMedCNKIUrsodeoxycholic acid熊去氧膽酸blood glucose血糖(xutng) 英文英文29 中文中文(zhngwn)50Keywords第七頁，共四十二頁。熊去氧膽酸對(duì)血糖的影響 檢索檢索(jin su)方法方法 背景背景(bijng)介紹介紹1234 文獻(xiàn)文獻(xiàn)(wnxin)內(nèi)內(nèi)容容 總結(jié)討論總結(jié)討論報(bào)報(bào)告告內(nèi)內(nèi)容容 5 參考文獻(xiàn)參考文獻(xiàn)第八頁，共四十二頁。熊去氧膽酸對(duì)血糖的影響1 1劉直,李瑜. 簡(jiǎn)述(jin sh)熊去氧膽酸的藥理作用J. 中成藥,1990,(01):33

4、-34. 中成藥1990 影響因子：0.853簡(jiǎn)述熊去氧膽酸的藥理作用（綜述） 第九頁，共四十二頁。熊去氧膽酸對(duì)血糖的影響612345藥理藥理(yol)作用作用溶解(rngji)膽固醇型膽石促進(jìn)膽汁(dnzh)分泌降血糖降血脂溶血作用及酯酶促進(jìn)作用鎮(zhèn)痙及抗驚厥第十頁，共四十二頁。熊去氧膽酸對(duì)血糖的影響2 2貝特朗,莊稼英. 成人血漿膽酸濃度可幫助評(píng)估胰島素敏感性J. 糖尿病天地(tind)(臨床),2011,(09):414-419.糖尿病天地(臨床)2011成人血漿膽酸濃度可幫助評(píng)估胰島素敏感性 第十一頁，共四十二頁。熊去氧膽酸對(duì)血糖的影響實(shí)驗(yàn)(shyn)背景 肝細(xì)胞 累積的數(shù)據(jù)表明，膽汁酸

5、（BAs）在調(diào)節(jié)代謝平衡中可能有新的作用。已證明，在小鼠模型，膽汁酸治療可改善糖耐量，增加能量消耗。因此，針對(duì)空腹血漿BAs濃度和人體代謝參數(shù)之間的關(guān)系，進(jìn)行了這項(xiàng)試驗(yàn)。目的是確定血漿BAs濃度是否和胰島素敏感性具有相關(guān)性。新發(fā)現(xiàn)(fxin)！第十二頁，共四十二頁。熊去氧膽酸對(duì)血糖的影響實(shí)驗(yàn)(shyn)設(shè)計(jì)56名受試者健康(jinkng)受試者14人腹部(f b)肥胖受試者22人2型糖尿病20人停用所有藥品停用所有降糖藥保留降脂藥數(shù)據(jù)采集時(shí)間：四周后數(shù)據(jù)采集項(xiàng)目：空腹血糖胰島素水平糖化血紅蛋白血脂水平血漿膽酸濃度鵝去氧膽酸濃度脫氧膽酸濃度胰島素敏感性評(píng)估第十三頁，共四十二頁。熊去氧膽酸對(duì)血糖的

6、影響實(shí)驗(yàn)(shyn)結(jié)果血漿膽汁酸濃度(nngd)和葡萄糖代謝平衡和健康對(duì)照組相比，腹部肥胖和2型糖尿病組的血漿總膽汁酸濃度較高，但是只是在腹部肥胖組和健康對(duì)照組的差異達(dá)到(d do)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和健康對(duì)照組相比，2型糖尿病組的血漿脫氧膽酸顯著增加和健康對(duì)照組相比，腹部肥胖組的血漿膽酸濃度顯著增加第十四頁，共四十二頁。熊去氧膽酸對(duì)血糖的影響實(shí)驗(yàn)(shyn)結(jié)果簡(jiǎn)單(jindn)線性回歸分析血漿脫氧膽酸、鵝去氧膽酸和膽酸濃度，與空腹血漿胰島素水平(shupng)和HOMA-IR呈正相關(guān)第十五頁，共四十二頁。熊去氧膽酸對(duì)血糖的影響實(shí)驗(yàn)(shyn)結(jié)果GIR與CDCA和CA的相關(guān)性GIR與血漿(xuj

7、ing)鵝去氧膽酸濃度、血漿(xujing)膽酸濃度呈負(fù)相關(guān)第十六頁，共四十二頁。熊去氧膽酸對(duì)血糖的影響實(shí)驗(yàn)(shyn)結(jié)果采用(ciyng)多元回歸分析，進(jìn)一步評(píng)估血漿膽汁酸濃度和胰島素敏感性之間相關(guān)性的強(qiáng)度 經(jīng)調(diào)整鵝去氧膽酸（=0.116，P=0.01）、膽酸（=0.045，P=0.01）、脫氧膽酸（=0.062，P=0.007）后，血漿膽汁酸濃度與HOMA-IR呈顯著正相關(guān)(xinggun)關(guān)系仍然存在。 相比之下，血漿膽汁酸水平和空腹血糖水平、Hb A1C、能量消耗和血漿血脂水平的相關(guān)性消失。第十七頁，共四十二頁。熊去氧膽酸對(duì)血糖的影響結(jié)論(jiln)01 在受試者范圍內(nèi)，胰島素敏感性

8、，和血漿鵝去氧膽酸、膽酸和脫氧膽酸濃度呈負(fù)相關(guān)02 血漿膽汁酸濃度和血糖水平的相關(guān)性并不顯著第十八頁，共四十二頁。熊去氧膽酸對(duì)血糖的影響UDCA胰島素敏感性第十九頁，共四十二頁。熊去氧膽酸對(duì)血糖的影響3 3Ozcan U, Yilmaz E,et al. Chemical chaperones reduce ER stress and restore glucose homeostasis in a mouse model of type 2 diabetes.J. Science, 2006, 313(5790):1137-40.Science2006 影響因子：37.205 在2型糖尿病小

9、鼠模型中，化學(xué)伴侶通過減少內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激恢復(fù)葡萄糖穩(wěn)態(tài) 第二十頁，共四十二頁。熊去氧膽酸對(duì)血糖的影響胰島素胰島素內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激應(yīng)激化學(xué)伴侶化學(xué)伴侶TUDCATUDCA肥胖肥胖實(shí)驗(yàn)(shyn)背景 化學(xué)或藥物(yow)分子伴侶（4-苯基丁酸，三甲胺N-氧化物二水合物和二甲基亞砜）是一類低分子量化合物，用于穩(wěn)定蛋白構(gòu)象，可以改善內(nèi)質(zhì)網(wǎng)折疊能力，促進(jìn)突變蛋白的轉(zhuǎn)運(yùn)。同樣，內(nèi)源性膽汁酸及其衍生物如熊去氧膽酸和?；撬嵝苋パ跄懰嵋灿锌梢哉{(diào)節(jié)ER的功能。 在這項(xiàng)研究中，目的是調(diào)查小分子化學(xué)伴侶在肥胖的2型糖尿病實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?，是否可以減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和逆轉(zhuǎn)胰島素抵抗。第二十一頁，共四十二頁。熊去氧膽酸對(duì)血糖的影響實(shí)

10、驗(yàn)(shyn)方法 ob/ob小鼠Lean WT小鼠vehicle溶劑(rngj)組TUDCA vehicle溶劑(rngj)組TUDCA 第二十二頁，共四十二頁。熊去氧膽酸對(duì)血糖的影響實(shí)驗(yàn)(shyn)結(jié)果A.四組小鼠血糖濃度(nngd)的變化 在對(duì)ob / ob小鼠進(jìn)行治療(zhlio)時(shí)，TUDCA表現(xiàn)出一種強(qiáng)有力的抗糖尿病活性，在治療1周內(nèi)基本完成了血糖水平的正常化第二十三頁，共四十二頁。熊去氧膽酸對(duì)血糖的影響實(shí)驗(yàn)(shyn)結(jié)果 B.四組小鼠體重(tzhng)的變化 在TUDCA治療組中，有一個(gè)(y )小但有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的體重下降(瘦的小鼠下降1.3g，ob / ob小鼠下降4.7 g)

11、第二十四頁，共四十二頁。熊去氧膽酸對(duì)血糖的影響實(shí)驗(yàn)(shyn)結(jié)果 C.四組小鼠血漿(xujing)胰島素濃度的變化 TUDCA治療組小鼠和對(duì)照組小鼠相比血糖(xutng)濃度的正常僅靠一個(gè)比較低的血漿胰島素濃度第二十五頁，共四十二頁。熊去氧膽酸對(duì)血糖的影響實(shí)驗(yàn)(shyn)結(jié)果 D/E.ITT和GTT實(shí)驗(yàn)(shyn)結(jié)果 D：胰島素敏感性實(shí)驗(yàn)(shyn)(2 IU/ kg)E：葡萄糖耐量實(shí)驗(yàn)(0.5 g/ kg)時(shí)間：第15天D：對(duì)照組ob / ob小鼠的胰島素降低血糖濃度的能力和野生型瘦的小鼠相比顯著降低，TUDCA治療后顯著改善體內(nèi)胰島素的作用E：用TUDCA治療后，ob/ob小鼠的葡萄糖

12、耐受性也得到了糾正第二十六頁，共四十二頁。熊去氧膽酸對(duì)血糖的影響實(shí)驗(yàn)(shyn)結(jié)果 TUDCA對(duì)正常(zhngchng)小鼠的影響 TUDCA對(duì)瘦的野生型小鼠的血糖(xutng)和胰島素?zé)o明顯影響第二十七頁，共四十二頁。熊去氧膽酸對(duì)血糖的影響實(shí)驗(yàn)(shyn)結(jié)果 作用(zuyng)機(jī)制 A/B：各組小鼠肝臟組織中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激參數(shù)（PERK磷酸化、RE-1磷酸化、JNK 活化 和 IRS-1 磷酸化 ）水平C/D：TUDCA治療對(duì)各組小鼠胰島素受體信號(hào)傳導(dǎo)(chundo)通路的影響（在溶劑組ob/ob小鼠肝臟和脂肪組織中，急性的胰島素刺激沒有誘導(dǎo)IR, IRS-1, IRS-2, and Akt

13、磷酸化，在TUDCA治療組小鼠的肝臟和脂肪組織中，恢復(fù)了胰島素的信號(hào)能力）第二十八頁，共四十二頁。熊去氧膽酸對(duì)血糖的影響結(jié)論(jiln) 總而言之，我們已經(jīng)證明了小分子化學(xué)伴侶（TUDCA）可以調(diào)節(jié)ER和增加其折疊能力，從而(cng r)提高系統(tǒng)的胰島素作用，并且可能有治療胰島素抵抗和2型糖尿病的潛力。第二十九頁，共四十二頁。熊去氧膽酸對(duì)血糖的影響4 4Ratziu V, Ledinghen V D, Oberti F, et al. A randomized controlled trial of high-dose ursodesoxycholic acid for nonalcoholi

14、c steatohepatitisJ. Journal of Hepatology, 2011, 54(5):1011.Journal of Hepatology2011 影響因子:12.486高劑量UDCA在非酒精性脂肪肝的隨機(jī)對(duì)照研究 第三十頁，共四十二頁。熊去氧膽酸對(duì)血糖的影響評(píng)估高劑量(jling)熊去氧膽酸在非酒精性脂肪肝患者中的有效性和安全性（28-35mg/kg/d）目的(md)第三十一頁，共四十二頁。熊去氧膽酸對(duì)血糖的影響12個(gè)月多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)設(shè)計(jì)每3個(gè)月采集一次項(xiàng)目：肝功能、血清葡萄糖、血清胰島素、糖化血紅蛋白數(shù)據(jù)數(shù)據(jù)采集采集28-35mg/k

15、g/d192126HD-UDCA62 55PLACEBO64 61第三十二頁，共四十二頁。熊去氧膽酸對(duì)血糖的影響患者基線(jxin)特征第三十三頁，共四十二頁。熊去氧膽酸對(duì)血糖的影響實(shí)驗(yàn)(shyn)結(jié)果 12個(gè)月后兩組指標(biāo)(zhbio)變化情況 與接受安慰劑的患者相比，使用HD-UDCA治療的患者血清葡萄糖、糖化血紅蛋白、血清胰島素水平以及(yj)體內(nèi)穩(wěn)態(tài)模型評(píng)分顯著下降第三十四頁，共四十二頁。熊去氧膽酸對(duì)血糖的影響實(shí)驗(yàn)(shyn)結(jié)果 體重變化(binhu)與代謝參數(shù)相關(guān)性 這表明HD-UDCA引起的相關(guān)的代謝影響并不歸因于治療期間體重(tzhng)變化血清血清葡萄糖葡萄糖血清血清胰島素胰島

16、素糖化血糖化血紅蛋白紅蛋白穩(wěn)態(tài)模型穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估分?jǐn)?shù)評(píng)估分?jǐn)?shù)體重變化r = 0.09;p = 0.54r = 0.03;p = 0.83r = 0.11;p = 0.43r = -0.08;p = 0.96第三十五頁，共四十二頁。熊去氧膽酸對(duì)血糖的影響結(jié)論(jiln)123目前的試驗(yàn)中有一個(gè)意想不到的發(fā)現(xiàn)：HD-UDCA治療后，患者血糖、空腹胰島素水平(shupng)和胰島素抵抗的替代標(biāo)記等一些代謝參數(shù)得到顯著改善這種代謝參數(shù)的改變(gibin)與體重的減輕相關(guān)性不大如果這一效果得到證實(shí)，這可能成為UDCA改善脂肪變性的另一個(gè)原因第三十六頁，共四十二頁。熊去氧膽酸對(duì)血糖的影響 檢索檢索(jin

17、su)方法方法 背景背景(bijng)介紹介紹1234 文獻(xiàn)文獻(xiàn)(wnxin)內(nèi)內(nèi)容容 總結(jié)討論總結(jié)討論報(bào)報(bào)告告內(nèi)內(nèi)容容 5 參考文獻(xiàn)參考文獻(xiàn)第三十七頁，共四十二頁。熊去氧膽酸對(duì)血糖的影響結(jié)論(jiln)123熊去氧膽酸不會(huì)引起(ynq)血糖升高，反而可能對(duì)降低血糖有一定作用作為化學(xué)伴侶，通過降低內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，減少胰島素抵抗，增強(qiáng)胰島素敏感性起作用，且只對(duì)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的糖尿病小鼠模型有效(yuxio)，對(duì)瘦的野生型小鼠血糖及胰島素?zé)o明顯作用目前的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，HD-UDCA在人體內(nèi)也能起到降血糖的作用第三十八頁，共四十二頁。熊去氧膽酸對(duì)血糖的影響 檢索檢索(jin su)方法方法 背景背景(bij

18、ng)介紹介紹1234 文獻(xiàn)文獻(xiàn)(wnxin)內(nèi)內(nèi)容容 總結(jié)討論總結(jié)討論報(bào)報(bào)告告內(nèi)內(nèi)容容 5 參考文獻(xiàn)參考文獻(xiàn)第三十九頁，共四十二頁。熊去氧膽酸對(duì)血糖的影響參考文獻(xiàn)1劉直,李瑜. 簡(jiǎn)述熊去氧膽酸的藥理作用J. 中成藥,1990,(01):33-34.2貝特朗,莊稼英. 成人(chng rn)血漿膽酸濃度可幫助評(píng)估胰島素敏感性J. 糖尿病天地(臨床),2011,(09):414-419.3 Ozcan U, Yilmaz E, Ozcan L, et al. Chemical chaperones reduce ER stress and restore glucose homeostasis in a mouse model of type 2 diabetes.J. Science, 2006, 313(5790):1137-40.4 Ratziu V, Ledinghen V D, Oberti F, et al. A randomized controlled trial of high-dose ursodesoxycholic acid for nonalcoholic steatohepatitisJ. Journal of Hepatology, 2011, 54(5):1011.第四十頁，共四十二頁。熊去氧膽酸對(duì)血糖的影響結(jié)束(jish)LOGO謝謝