單基因病致病機(jī)理-顯性負(fù)效應(yīng)及其他Dominant negative

1、Dominant negative，DN單基因致病機(jī)理-顯性負(fù)效應(yīng)及其他單基因病的發(fā)病機(jī)理單基因病的發(fā)病機(jī)理絕大多數(shù)單基因病是由于基因所編碼的蛋白質(zhì)的質(zhì)和（或）量的改變所引起。絕大多數(shù)單基因病是由于基因所編碼的蛋白質(zhì)的質(zhì)和（或）量的改變所引起。失去功能失去功能（loss of loss of functionfunction）1 1獲得功能獲得功能（gain of functiongain of function）2 23 3顯性負(fù)性效應(yīng)顯性負(fù)性效應(yīng)（dominant dominant negative effectnegative effect）4 4獲得新特性獲得新特性（gain of n

2、ovel gain of novel propertyproperty）5 5異時(shí)或異地基因表達(dá)異時(shí)或異地基因表達(dá)（heterochronicheterochronic or or ectopic ectopic gene expressiongene expression）u顯性負(fù)效應(yīng)：指該基因某個(gè)重要功能位點(diǎn)發(fā)生變異，導(dǎo)致基因產(chǎn)物雖然可以翻譯出蛋白質(zhì)，但會(huì)喪失原有功能，同時(shí)干擾另外一條染色體上正?；虮磉_(dá)的正常蛋白的功能（或其他相互作用蛋白）u可以歸為特殊的功能喪失，也可以被單獨(dú)作為一種變異效應(yīng)u顯性負(fù)效應(yīng)以錯(cuò)義變異為主，NMD逃逸也有可能導(dǎo)致u一般發(fā)生于多聚蛋白相關(guān)基因顯性負(fù)效應(yīng)顯性負(fù)效

3、應(yīng)Dominant negativeDominant negative，DNDNDNDN導(dǎo)致的表型通常更嚴(yán)重導(dǎo)致的表型通常更嚴(yán)重uND 的效應(yīng)要嚴(yán)重于單個(gè)等位基因 LOF，并且此類變異造成的疾病多為顯性遺傳u從等位基因的變異類型上劃分，ND屬于功能獲得型性變異(突變后的蛋白能與野生型蛋白互作)，但是從表型上看，顯性負(fù)效應(yīng)導(dǎo)致的表型通常與等位基因功能喪失型表型一致。而功能獲得型變異的表型通常與功能喪失型表型不同DNDN導(dǎo)致的表型通常更嚴(yán)重導(dǎo)致的表型通常更嚴(yán)重p GH1 基因 LOF 的變異導(dǎo)致常染色隱性遺傳 (AR) 的孤立性生長激素缺乏癥1A型，即需要兩個(gè)等位基因發(fā)生 LOF 變異才表現(xiàn)癥狀；

4、而 GH1 基因的 DN 的變異導(dǎo)致常染色顯性遺傳 (AD) 的孤立性生長激素缺乏癥 2 型，一個(gè)等位基因發(fā)生此類變異即表現(xiàn)癥狀。p AD 遺傳的 Emery-Dreifuss 型肌營養(yǎng)不良 2 型是由 LMNA 基因突變?cè)斐?，該基因?LOF 變異造成晚發(fā)型的疾病，而該基因的 DN 變異造成了更嚴(yán)重的早發(fā)型疾病 有的基因突變會(huì)使突變蛋白獲得新特性有的基因突變會(huì)使突變蛋白獲得新特性(gain(gain ofof novelnovel property),property),并賦予突變蛋白致病性。并賦予突變蛋白致病性。 例如：例如：鐮狀細(xì)胞貧血癥鐮狀細(xì)胞貧血癥( sickle cell anem

5、ia )( OMIM: 603903),( sickle cell anemia )( OMIM: 603903),因因珠蛋白基因的錯(cuò)義突變使珠蛋白基因的錯(cuò)義突變使珠蛋珠蛋白肽鏈第白肽鏈第6 6位的谷氨酸被纈氨酸替代（位的谷氨酸被纈氨酸替代（GLU6VALGLU6VAL）而形成一種結(jié)構(gòu)異常的血紅蛋白。）而形成一種結(jié)構(gòu)異常的血紅蛋白。 由于溶解度的下降由于溶解度的下降, ,使血紅蛋白在釋放氧后極易形成凝聚體使血紅蛋白在釋放氧后極易形成凝聚體, ,并使紅細(xì)胞由圓盤狀變?yōu)殓牭稜?，同時(shí)降低并使紅細(xì)胞由圓盤狀變?yōu)殓牭稜?，同時(shí)降低了紅細(xì)胞的可塑性。當(dāng)鐮狀細(xì)胞通過微小毛細(xì)血管時(shí)很容易受傷破裂了紅細(xì)胞的可塑性

6、。當(dāng)鐮狀細(xì)胞通過微小毛細(xì)血管時(shí)很容易受傷破裂, ,導(dǎo)致溶血性貧血的發(fā)生。在這個(gè)導(dǎo)致溶血性貧血的發(fā)生。在這個(gè)例子中例子中, , HbSHbS的帶氧能力雖未受影響的帶氧能力雖未受影響, ,但獲得了自動(dòng)凝聚的新特性并致病但獲得了自動(dòng)凝聚的新特性并致病。獲得新特性（獲得新特性（gain of novel propertygain of novel property）u 動(dòng)態(tài)突變疾病相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物與動(dòng)態(tài)突變疾病相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物與RNA結(jié)合結(jié)合蛋白結(jié)合，形成蛋白結(jié)合，形成RNA團(tuán)簇，導(dǎo)致部分團(tuán)簇，導(dǎo)致部分mRNA的的代謝出現(xiàn)異常，導(dǎo)致細(xì)胞功能障礙代謝出現(xiàn)異常，導(dǎo)致細(xì)胞功能障礙u 編碼蛋白的動(dòng)態(tài)突變的

7、產(chǎn)物形成蛋白聚集，造編碼蛋白的動(dòng)態(tài)突變的產(chǎn)物形成蛋白聚集，造成毒性效應(yīng)成毒性效應(yīng)獲得新特性與動(dòng)態(tài)突變獲得新特性與動(dòng)態(tài)突變蛋白毒性，蛋白毒性，也是單基因遺傳病的一個(gè)重要機(jī)制。一部分堿基重復(fù)造成的疾病的機(jī)制為重復(fù)的氨基酸造也是單基因遺傳病的一個(gè)重要機(jī)制。一部分堿基重復(fù)造成的疾病的機(jī)制為重復(fù)的氨基酸造成了具有細(xì)胞毒性的蛋白。比如成了具有細(xì)胞毒性的蛋白。比如 Huntington Huntington 病是由病是由 HTT HTT 基因編碼框內(nèi)基因編碼框內(nèi) CAG CAG 重復(fù)造成的重復(fù)造成的細(xì)胞機(jī)制研究表明，野生型細(xì)胞機(jī)制研究表明，野生型 huntingtin huntingtin 蛋白在細(xì)胞發(fā)育中

8、發(fā)揮重要的作用，被認(rèn)為參與腦源性神經(jīng)蛋白在細(xì)胞發(fā)育中發(fā)揮重要的作用，被認(rèn)為參與腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的轉(zhuǎn)錄調(diào)控，阻止?fàn)I養(yǎng)因子的轉(zhuǎn)錄調(diào)控，阻止 procaspase 9 procaspase 9 的降解，并且參與膜泡的運(yùn)輸和釋放。的降解，并且參與膜泡的運(yùn)輸和釋放。而達(dá)到致病級(jí)別的而達(dá)到致病級(jí)別的 huntingtin huntingtin 蛋白被蛋白酶切割后會(huì)造成一系列毒性作用，滯留正常的蛋白（包括蛋白被蛋白酶切割后會(huì)造成一系列毒性作用，滯留正常的蛋白（包括正常的正常的 huntingtin huntingtin 的蛋白），引起線粒體功能異常和氧脅迫壓力，改變神經(jīng)遞質(zhì)的釋放和受體的功的蛋白），引起線

9、粒體功能異常和氧脅迫壓力，改變神經(jīng)遞質(zhì)的釋放和受體的功能，激活能，激活caspases caspases 啟動(dòng)凋亡級(jí)聯(lián)反應(yīng)、與核因子相互作用導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄失調(diào)，從而造成啟動(dòng)凋亡級(jí)聯(lián)反應(yīng)、與核因子相互作用導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄失調(diào)，從而造成 Huntington Huntington 病病的癥狀。的癥狀。案例案例- -蛋白毒性蛋白毒性HTTHTT有的基因突變影響基因調(diào)節(jié)區(qū)的序列導(dǎo)致該基因在有的基因突變影響基因調(diào)節(jié)區(qū)的序列導(dǎo)致該基因在不適當(dāng)?shù)臅r(shí)間或不適當(dāng)?shù)募?xì)胞中表達(dá)不適當(dāng)?shù)臅r(shí)間或不適當(dāng)?shù)募?xì)胞中表達(dá)，即所謂異時(shí)，即所謂異時(shí)基因表達(dá)基因表達(dá)( heterochronie gene expression )( hetero

10、chronie gene expression )或異位基因表達(dá)或異位基因表達(dá)( ectopic gene expression)( ectopic gene expression)。如非如非珠蛋白基因簇中珠蛋白基因簇中鏈在胎兒期高表達(dá)，而在出生后迅速下降鏈在胎兒期高表達(dá)，而在出生后迅速下降; ;而而鏈在胎兒期低表達(dá)，而在出鏈在胎兒期低表達(dá)，而在出生后迅速上升。非生后迅速上升。非珠蛋白基因簇調(diào)節(jié)區(qū)的基因突變則可使珠蛋白基因簇調(diào)節(jié)區(qū)的基因突變則可使鏈在出生后持續(xù)高表達(dá)，導(dǎo)致鏈在出生后持續(xù)高表達(dá)，導(dǎo)致遺傳性胎遺傳性胎兒血紅蛋白兒血紅蛋白持續(xù)癥的發(fā)生。持續(xù)癥的發(fā)生。異位表達(dá)常常出現(xiàn)在腫瘤中，在單基因

11、遺傳病中并不異位表達(dá)常常出現(xiàn)在腫瘤中，在單基因遺傳病中并不多見，但也存在這樣的例子。多見，但也存在這樣的例子。糖 皮 質(zhì) 激 素 可 治 療 的糖 皮 質(zhì) 激 素 可 治 療 的 醛 固 酮 增 多 癥醛 固 酮 增 多 癥 是 由是 由CYP11B1/CYP11B2 CYP11B1/CYP11B2 基因融合基因融合造成。造成。CYP11B1 CYP11B1 和和CYP11B2 CYP11B2 位于位于8 8號(hào)染色體上，二者呈串聯(lián)號(hào)染色體上，二者呈串聯(lián)排列，序列上有排列，序列上有95%95%的相似度，因姐妹染色體間的非的相似度，因姐妹染色體間的非平衡交叉而產(chǎn)生平衡交叉而產(chǎn)生 CYP11B1/CYP11B2 CYP11B1/CYP11B2 融合基因，融合融合基因，融合的基因具有的基因具有 CYP11B1 CYP11B1 的的 5 5 端端 和和 CYP11B2 CYP11B2 的編碼的編碼區(qū)。區(qū)。正常的正常的 CYP11B2 CYP11B2 基因的轉(zhuǎn)錄受血管緊張素激活，基因的轉(zhuǎn)錄受血管緊張素激活，表表達(dá)于腎上腺球狀帶達(dá)于腎上腺球狀帶；融合基因