抗病毒治療失敗及耐藥應(yīng)對策略

1、Chapter抗病毒治療失敗及耐藥的應(yīng)對策略廣州市第八人民醫(yī)院蔡衛(wèi)平抗病毒治療失敗目錄(一)持續(xù)使用病毒學(xué)失敗方案的后果(二)治療失敗后的二線藥物治療(三)CD4檢測在判斷治療失敗及更改治療方案中的作用(五)病毒載量檢測的重要性(四)抗病毒治療失敗治療失敗病毒學(xué)失敗免疫學(xué)失敗臨床失敗病毒學(xué)失敗病毒學(xué)失敗：未能達到抑制病毒復(fù)制并維持HIV RNA200 copies/ml病毒抑制不完全：患者在接受抗病毒治療后24周后，連續(xù)2次血漿中HIV RNA200 copies/ml病毒反彈：病毒曾經(jīng)被完全抑制到檢測下限水平以下，但因某些原因可檢測到HIV RNA200 copies/ml持續(xù)低水平病毒血癥

2、：病毒載量可以檢出，但HIV RNA1000 copies/ml一過性病毒血癥：病毒被完全抑制后，偶爾一次可以檢測到HIV RNA，但隨后又回到檢測下限以下，稱為稱為“blip”現(xiàn)象現(xiàn)象免疫學(xué)失敗無論病毒是否被完全抑制CD4+T淋巴細胞計數(shù)下降到或低于治療前的基線水平或降低至峰值的50%或持續(xù)低于100個/mm3抗病毒治療至少3個月以后出現(xiàn)新發(fā)機會性感染、惡性腫瘤、曾患的機會性感染復(fù)發(fā)或出現(xiàn)任何WHO臨床分期期的疾病需與IRIS（免疫重建炎性綜合征）鑒別臨床失敗兩者的臨床表現(xiàn)一樣，唯一不同的是發(fā)生的時間， IRIS發(fā)生于抗病毒治療后的前幾個月臨床失敗恰好是冰山的最頂點病毒學(xué)失敗導(dǎo)致免疫學(xué)失敗,

3、最終導(dǎo)致臨床失敗Murri R, et al. JAIDS. 2006;41:23-30.Losina E et al, 15th CROI 2008, #823臨床失敗臨床失敗免疫學(xué)失敗免疫學(xué)失敗病毒學(xué)失敗病毒學(xué)失敗724個月內(nèi)病毒學(xué)抑制不完全與CD4無法快速增長相關(guān)研究目標: 在起始抗病毒治療的病人，確認CD4細胞計數(shù)反應(yīng)與病毒學(xué)抑制（完全抑制，部分抑制，未抑制）間的關(guān)系1667名南非的患者,開始ART時CD4細胞數(shù)106/L ，隨訪24個月，其中482位病人隨訪了24個月 Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolesce

4、nts. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents. Department of Health and Human Services. December 1, 2009; 1-161. Available at: /contentfiles/adultandadolescentGL. Losina E, et al. 15th CROI. Boston: 2008; #823抑制程度(拷貝/ML)% 達到或 CD4/L

5、(95% CI)ART開始24個月N=482完全抑制 ( 100,000)% 達到 CD4 21.6 (18.0-25.5) 7 (55-69)臨床失敗免疫學(xué)失敗病毒學(xué)失敗首先應(yīng)對其藥物依從性進行評估，盡可能的找到其影響依從性的原因，幫助其解決并加強依從性教育回顧其所有合并用藥及飲食構(gòu)成評價可能的藥物相互作用，盡量避免使用產(chǎn)生相互作用的藥物和食物對癥處理（如止吐，止瀉，抗過敏等等）必要時停用引起副反應(yīng)的藥物更換為其他藥物。進行耐藥檢測,考慮之前的所有治療用藥史和之前的耐藥檢測結(jié)果,然后根據(jù)患者的耐藥特點,選取合適的二線治療方案依從性不良藥物毒副反應(yīng)藥物代謝動力學(xué)問題耐藥抗病毒治療失敗的常見原因

6、及處理原則在資源有限的環(huán)境中緊密監(jiān)測治療效果是為了保持一線藥物使用的時間和避免耐藥導(dǎo)致的昂貴結(jié)果與擴大治療一樣，需要迫切地推廣合適的病毒載量檢測技術(shù). 防止目前一線ART方案過早失效Sawe FK, et al. Clin Infect Dis 2009;49:4635 ART的重要目的之一是通過盡早發(fā)現(xiàn)治療失?。ㄔ诔霈F(xiàn)多藥耐藥之前），確保目前的一線治療藥物盡可能長時間的使用 在資源有限的環(huán)境中，二線方案的獲得仍是很多ART項目的主要障礙。 有相當(dāng)多的病例，由于缺乏病載監(jiān)測結(jié)果而對治療失敗錯誤判斷，導(dǎo)致治療過早/過晚改為二線方案，對項目和個體來說，這都會付出巨大的代價。現(xiàn)在的高度優(yōu)先事項抗病毒

7、治療失敗目錄(一)持續(xù)使用病毒學(xué)失敗方案的后果(二)治療失敗后的二線藥物治療(三)CD4檢測在判斷治療失敗及更改治療方案中的作用(五)病毒載量檢測的重要性(四)持續(xù)使用病毒學(xué)失敗方案的后果Adapted from: Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents. Department of Health and Human Services

8、. December 1, 2009; 1-161. Available at: /contentfiles/adultandadolescentGL.pdfCD4 細胞數(shù)病毒載量病毒學(xué)失敗免疫學(xué)而失敗臨床失敗藥物耐藥時間耐藥的出現(xiàn)MedlinePlus Medical Dictionary. Available at: /medlineplus/mplusdictionary.html. Accessed 8/6/2010.Szekeres G. Genotypic and Phenotypic Resista

9、nce Testing. Bulletin of Experimental Treatments for AIDS. Summer 1999, by the San Francisco AIDS Foundation.Halvas EK et al. Low Frequency Nonnucleoside Reverse-Transcriptase InhibitorResistant Variants Contribute to Failure of Efavirenz-Containing Regimens inTreatment- Experienced Patients. J Infe

10、ct Dis. 2010;201:672-680. Hogg RS et al. Emergence of Drug Resistance Is Associated with an Increased Risk of Death among Patients First Starting HAART. PLoS Med. 2006;3:e356.耐藥是指病毒在暴露藥物后，在藥物壓力下，產(chǎn)生基因突變且累積抵抗藥物的能力（需要提高藥物的濃度）耐藥突變造成病毒的氨基酸改變，讓病毒可以逃避抗病毒藥物的抑制效果一旦耐藥發(fā)生，是無法逆轉(zhuǎn)的；且停藥后，再度上藥很快誘發(fā)在血液中若是少量的病毒發(fā)生突變，是無法

11、檢測到的，直到有一定量的病毒發(fā)生突變才能被檢測到目前的基因型檢測技術(shù)通?？梢詸z測出大于20%的病毒量已經(jīng)有變異的情況初治抗病毒治療后病死率的升高與藥物的耐藥出現(xiàn)有關(guān)耐藥危險度 (95% CI)任何藥物1.75 (1.27, 2.4)3TC1.32 (0.81, 2.14)其他Other核苷類藥物1.40 (0.80, 2.45)NNRTI （非核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑）3.02 (1.99, 4.57)PI（蛋白酶抑制劑）0.62 (0.27, 1.42)初次接受HAART（高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療）的患者耐藥的出現(xiàn)與病死率的上升密切相關(guān)實驗設(shè)計: 實驗人群:1388 名未曾治療的加拿大患者入組標準:

12、在 96年8月99年9月啟動HAART(高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療) (方案： 2NRTI + PI或NNRTI). 研究終點: 任何原因引起的死亡207 例死亡 (18.2%)結(jié)果:26.5% 的病人產(chǎn)生抗病毒藥物的耐藥耐藥的產(chǎn)生與死亡率有關(guān) (HR:1.75 95% CI: 1.27,2.43)發(fā)生NNRTI耐藥突變的患者，其死亡風(fēng)險是對照組的3.02倍27. Hogg RS et al. Emergence of Drug Resistance Is Associated with an Increased Risk of Death among Patients First Starting

13、 高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療. PLoS Med. 2006;3:e356.耐藥對病死率的相對危險度結(jié)論: 與PI（蛋白酶抑制劑）相比較，產(chǎn)生 NNRTIs的突變更容易提高病人死亡的風(fēng)險初治患者的耐藥突變率（2000-2013）基線血樣來自于4個III期臨床試驗 (GS 903, 934, 104, 111)1617 個樣品用來分析整合酶突變，2531個樣品用來分析蛋白酶和逆轉(zhuǎn)錄酶突變2000 (GS-903)2003 (GS-934)2013 (GS-104/GS-111)0耐藥突變率 (%)2NNRTI10468NRTIPIINSTI0.51.002.6 2.

14、91.4Margot NA, et al. CROI 2014. Abstract 578.NNRTI 耐藥突變增加非常明顯, PI 耐藥突變中度增加NRTI耐藥突變保持平穩(wěn)(主要為 TAMs突變)，M184V/I 0.2%; K65R0.2%INSTI耐藥突變非常少（主要為 T97A polymorphism 突變）耐藥病毒株的傳播 (TDR) 23.C. WHO. HIV Drug Resistance Report. 2012. /iris/bitstream/10665/75183/1/9789241503938_eng.pdf Accessed 1

15、5 July 201351. Frentz, D., et al. Temporal Changes in the Epidemiology of Transmission of Drug-Resistant HIV-1 across the World. AIDS Rev. 2012; 14:17-27. 未接受治療的患者對ARV藥物已經(jīng)有耐藥的情況發(fā)生是由于耐藥的病毒傳播給了從未接受過抗病毒治療的患者有耐藥性傳播的病人，在使用抗病毒藥物治療時較低的耐藥基因屏障有較高病毒學(xué)失敗的風(fēng)險對于某些原本有效的藥物，也有較高的可能會產(chǎn)生耐藥當(dāng)在中低收入國家的抗病毒藥物治療覆蓋率增加時會有傳播耐藥（TD

16、R）增加的情況，尤其是NNRTI當(dāng)人群中有一定HIV耐藥情況時可能會潛在限制未來治療選擇，且會因需要新的或昂貴的抗病毒藥物而增加治療成本耐藥性傳播可能會快速降低一線抗病毒藥物的療效抗病毒治療失敗目錄(一)持續(xù)使用病毒學(xué)失敗方案的后果(二)治療失敗后的二線藥物治療(三)CD4檢測在判斷治療失敗及更改治療方案中的作用(五)病毒載量檢測的重要性(四)一線治療失敗后及時轉(zhuǎn)換二線治療至關(guān)重要治療失敗，延遲更換方案的后果增加死亡風(fēng)險增加耐藥風(fēng)險和傳播性耐藥的出現(xiàn)增加疾病進展增加藥物毒性對靶器官的損傷不利于免疫重建增加機會性感染和非艾滋相關(guān)事件的風(fēng)險減少后期治療藥物的選擇判斷治療失敗的二線藥物更換標準治療失

17、敗換藥病例入選標準 已接受一線治療的患者，必須具備以下條件才能考慮更換新的治療方案：（1）確定患者具備良好的服藥依從性，更換二線治療方案不是緊急措施，之前必須評估患者依從性；（2）患者連續(xù)接受過一線治療方案至少12個月以上（WHO: 6個月）；（3）根據(jù)各地檢測能力不同，制定相應(yīng)換藥時機標準：1）有條件進行耐藥檢測的地區(qū)，對于VL1000拷貝/ml的患者，建議對患者進行依從性評估和教育的同時，進行耐藥檢測。耐藥檢測顯示出現(xiàn)耐藥突變時，根據(jù)耐藥結(jié)果選擇合適的二線治療藥物。2）無條件進行耐藥檢測，可以進行病毒載量檢測的地區(qū)，對VL1000 copies/ml的患者，建議在確認依從性良好情況下，更換

18、二線藥物。3）不能及時得到病毒載量檢測結(jié)果時，當(dāng)患者出現(xiàn)免疫學(xué)失敗，也可更換二線藥物成人/青少年二線抗病毒治療推薦方案原治療方案可更換的二線方案AZT/d4T+3TC+NVP/EFVTDF/ABC+3TC+LPV/rTDF+3TC+NVP/EFVAZT/ABC+3TC+LPV/r此外，有條件的一線治療失敗患者可應(yīng)用3TC+LPV/r+RAL或其他可獲得的其他有效的抗病毒藥物（如T20，馬若維克等）EARNEST研究比較3個二線方案的15個中心研究Adapted from: Paton N, et al. IAS 2013; #WELBB02; 34. Paton N, et al. IAS 2

19、013; Oral presentation: A pragmatic randomised controlled strategy trial of three second-line treatment options for use in public health rollout programme settings: the Europe-Africa Research Network for Evaluation of Second-line Therapy (EARNEST) Trial. N=1200患者在使用 2 NRTI + NNRTI 方案大于12 個月后治療失敗只有LP

20、V/r144 weeks960LPV/r + RALLPV/r + 23 NRTI96周主要研究終點： 疾病控制良好的定義:沒有新的WHO4期事件CD4計數(shù)50 cells/mm3病載10,000 拷貝/mL 但是沒有耐藥）n=400n=400n=400在治療失敗（或換藥時）有許多病人是有NRTIs 及 NNRTI多重耐藥的情況 to一個單一的二線方案（而非個體化方案）也許是未來最可能的治療策略EARNEST研究: 結(jié)果CD4計數(shù)增加，但是組間沒有差異LPV/r + 2/3 NRTI 方案有很好的療效LPV/r + RAL 方案不優(yōu)于LPV/r + 2/3 NRTILPV/r 方案不劣于 LP

21、V/r + 2/3 NRTI方案在96周時，18% 使用單藥LPV/r方案患者有LPV耐藥情況其中 LPV/r + 2/3 NRTI方案有2% LPV/r + RAL方案有1%Adapted from: Paton N, et al. IAS 2013; #WELBB02; 34. Paton N, et al. IAS 2013; Oral presentation: A pragmatic randomised controlled strategy trial of three second-line treatment options for use in public health

22、rollout programme settings: the Europe-Africa Research Network for Evaluation of Second-line Therapy (EARNEST) Trial96周的病毒抑制率96周的疾病良好控制沒有新的WHO4期事件CD4計數(shù)50 cells/mm3病載10,000 拷貝/mL 但是沒有耐藥）74%73%44%86%86%61%020406080100LPV/r +LPV/r + RALLPV/r50 拷貝/mL400 拷貝/mL020406080100LPLPLP60%64%56%EARNEST 研究: 藥物不良反應(yīng)

23、及小結(jié)所有組別的藥物不良反應(yīng)接近評價 的不良反應(yīng)事件：Paton N, et al. IAS 2013; #WELBB02; 34. Paton N, et al. IAS 2013; Oral presentation: A pragmatic randomised controlled strategy trial of three second-line treatment options for use in public health rollout programme settings: the Europe-Africa Research Network for Evaluati

24、on of Second-line Therapy (EARNEST) TrialLPV/r + NRTILPV/r + RALLPV/r-mono合計總病人人數(shù)4264334181277評價 的不良反應(yīng)94 (22%)100 (23%)100 (24%)294 (23%)每 100個病人人年的比率14.415.113.814.5LPV/r + 2 NRTIs方案在96周治療后有很好的臨床效果及病毒抑制，即使在一線治療方案失敗后（沒有使用耐藥檢測及病載監(jiān)控）在于二線藥物合并使用下，新的/重復(fù)用的NRTI仍然具有很好病毒抑制效果，且毒副作用小LPV/r + 2 NRTIs 是實證有很好療效的方案

25、LPV/r單藥方案效果差，不推薦使用抗病毒治療失敗目錄(一)持續(xù)使用病毒學(xué)失敗方案的后果(二)治療失敗后的二線藥物治療(三)CD4檢測在判斷治療失敗及更改治療方案中的作用(五)病毒載量檢測的重要性(四)問題：如何提高療效，減少耐藥？在資源有限地區(qū)，隨著治療覆蓋率增加，傳播性耐藥也逐漸增加Frentz et al. AIDS review 2012, Gupta et al. Lancet 2012耐藥率%年東非的傳播性耐藥逐年增加減少傳播性耐藥的策略策略減少TDR避免感染的患者數(shù)量病毒載量檢測（每6個月）-3.3%32基線基因型檢測-0.5%18病毒載量檢測，至少每年一次病毒載量檢測是減少傳播

26、性耐藥重要措施之一病毒載量檢測的重要性8. WHO. The use of antiretroviral drugs for treating and preventing HIV infection: recommendations for a public health approach. 2013 revision. Available at: /iris/bitstream/10665/85321/1/9789241505727_eng.pdf 對接受抗病毒治療的患者進行持續(xù)監(jiān)測是確保治療成功的關(guān)鍵病毒載量的價值是因為它是一個敏感的判斷早期治療失敗的

27、指標，目前在高收入國家中，是監(jiān)控抗病毒治療療效的金標準2013 WHO指南建議用大于1000拷貝/ml 做為判斷治療失敗的標準（在沒有其他造成病毒載量上升的原因）在資源有限的地區(qū)，病毒載量的檢測受限是造成無法及時更換治療方案的原因WHO 2013: 監(jiān)控抗病毒藥物療效及確認治療失敗WHO. The use of antiretroviral drugs for treating and preventing HIV infection: recommendations for a public health approach. 2013 revision. Available at: http

28、://iris/bitstream/10665/85321/1/9789241505727_eng.pdf Accessed October 2013病毒載量是推薦作為診斷及確認治療失敗的工具指南建議指南建議 如果病載不能作為常規(guī)使用，CD4計數(shù)及臨床監(jiān)控應(yīng)該作為診斷治療失敗的方法 雖然從臨床研究來看，病載檢測對于生存利益有限，但是2013的指南還是說明它在臨床失敗及免疫學(xué)失敗的病人中，病載檢測可以確認病毒學(xué)失敗及治療失敗 雖然有研究顯示，在病毒載量1000 拷貝/mL時，HIV轉(zhuǎn)播的幾率很低，但是WHO 2013還是將治療失敗的標準從5000拷貝/ml降到1000拷貝

29、/ml其他指南對于抗病毒藥物的病載及檢測的建議病載是判定抗病毒藥物療效的重要指標它是一個治療反應(yīng)的重要指標，且可以有效預(yù)測臨床癥狀惡化的可能性12. The South African Antiretroviral Treatment Guidelines, National Department of Health, South Africa, April 2013. Available at: .za/docs/policy/2013/ART_Treatment_Guidelines_Final_25March2013.pdf. Accessed June

30、 2013; 11. Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents. Department of Health and Human Services. February 12, 2013; Available at: /contentfiles/lvguidelines/adultandadolescentgl.pdf Accessed October 2013; 美國美國DHHS 2013 指南指南南非南非2013治療指南治療指南開始或改變治療方案: 在啟動治療前（基線）及在2-4周（最多8周）抗病毒治療后當(dāng)病毒載量查不到時，則每4-8周隨訪治療第6個月治療第1年每12個月 確認治療失敗原因及依從性的問題當(dāng)病毒學(xué)成功抑制，但是修改治療方案（如：藥物