精細化學(xué)品合成技術(shù)-第4章-藥物與中間體

1、人類壽命的第一次飛躍人類壽命的第一次飛躍18 18歲歲4040歲歲18世紀(jì)初人類壽命只有世紀(jì)初人類壽命只有18歲歲（疾病流行而以無力防治）（疾病流行而以無力防治）l 牛痘疫苗的發(fā)現(xiàn)，控制了天花的流行牛痘疫苗的發(fā)現(xiàn)，控制了天花的流行人類壽命的第二次飛躍人類壽命的第二次飛躍18 18歲歲4040歲歲65歲1928年年9月，英國細菌學(xué)家月，英國細菌學(xué)家Alexander Fleming 發(fā)現(xiàn)青霉素。發(fā)現(xiàn)青霉素。1949年年35歲歲70.8歲歲我國居民平均壽命我國居民平均壽命2000年年2000年年傳染病死亡率傳染病死亡率35%1949年年5 以上兩項指標(biāo)已達到發(fā)達國家水平，其原因主要是以上兩項指標(biāo)已

2、達到發(fā)達國家水平，其原因主要是人民人民的生活水平提高了的生活水平提高了，同時還有一個重要原因是，同時還有一個重要原因是醫(yī)學(xué)水平大大醫(yī)學(xué)水平大大提高提高，各種，各種藥物藥物得到了普遍應(yīng)用！得到了普遍應(yīng)用！ （1 1）神農(nóng)本草經(jīng)）神農(nóng)本草經(jīng)是我國最早的一部藥物學(xué)著作，早在公元一世紀(jì)前后就系統(tǒng)地總結(jié)了我國古代勞動人民所積累的藥物知識。該書收載藥物365種，其中大部分藥物至今仍廣為應(yīng)用，如大黃導(dǎo)瀉、麻黃止喘、海藻治癭、常山截瘧等。 （2）新修本草新修本草是唐代（公元659年）的著作，收載藥物844種，是世界上第一部由政府頒布的藥典。新修本草比西方最早的紐倫堡藥典還早883年。 （3 3）本草綱目）本草

3、綱目是明代（公元1596年）李時珍通過長期從事醫(yī)藥實踐，行醫(yī)、采藥、考證、調(diào)查、總結(jié)用藥經(jīng)驗等，寫成的巨著，分52卷，收載藥物1892種，約190萬字。他提出了科學(xué)的藥物分類法，敘述藥物的生態(tài)、形態(tài)、性味和功能，促進了我國醫(yī)藥的發(fā)展。該書已受到國際醫(yī)藥界的廣泛重視，分別被譯成英、日、朝、德、法、俄、拉丁等國文字，對藥物學(xué)的發(fā)展作出了杰出貢獻。l 藥物的分類藥物的分類D+ RDREK1K2D，代表藥物；R，代表受體；DR，代表藥物受體復(fù)合物；E，為效應(yīng)；K，代表反應(yīng)速率常速。 抗生素的概念：抗生素的概念： 用途用途CCNHCO抑制細菌細胞壁的合成。抑制細菌細胞壁的合成。 細胞壁是包裹在微生物細胞

4、外面的一層剛性結(jié)構(gòu)，它決定著細胞的形狀，保護其不因內(nèi)部的高滲透壓而破裂。細菌細胞壁的主要成分是粘肽，是在粘肽轉(zhuǎn)肽酶的催化下，形成具有網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的含糖多肽，-內(nèi)酰胺類抗生素的作用部位主要是抑制粘肽轉(zhuǎn)肽酶，使其催化的轉(zhuǎn)肽反應(yīng)不能進行，從而阻礙細胞壁的形成，導(dǎo)致細菌死亡。包括和及非典型-內(nèi)酰胺類。NOH2NSCH3CH3CO2HHH（1）青霉素類藥物中間體結(jié)構(gòu)）青霉素類藥物中間體結(jié)構(gòu)NOROCHNCOOHSCH3CH3HHHNOROCHNCOOHSCH3CH3HHHCH2HOCH2l 側(cè)鏈修飾方法：側(cè)鏈修飾方法：a.酰氯法：酰氯法： ClNH2.HClO6-APANSOCH3CH3COOHHHNHOH

5、NH2NSOCH3CH3COONaHHNHOHNH2H3CONaCH3Ob.酸酐法酸酐法: NSOCH3COOHHHNHOHNHNNOOH3CH2COCH3OHNHNNOOH3CH2COOHOHNHNNOOH3CH2COOOCH3OClCOOCH2CH3N(CH2CH3)36-APANaOHNSOCH3COONaHHNHOHNHNNOOH3CH2COCH3半半合合成成青青霉霉素素 青霉素 (penicillin V) 非奈西林 (phenethicillin) 苯唑西林 (oxacillin) 氯唑西林 (cloxacillin) 雙氯西林 (dicloxacillin) 氟氯西林 (fluc

6、loxacillin) 廣譜青霉素類廣譜青霉素類 氨芐西林 (ampicillin) 、匹氨西林 (pivampicillin) 阿莫西林 (amoxycillin) 廣譜，耐酸，不耐酶 抗綠膿桿菌廣譜青霉素類抗綠膿桿菌廣譜青霉素類 羧芐西林 (carbenicillin)、 磺芐西林 (sulbenicillin) 替卡西林 (ticarcillin) 呋芐西林 (flubenicillin) 、阿洛西林 (azlocillin) 哌拉西林 (piperacillin) 、 美洛西林 (mezlocillin) 廣譜（G-桿菌、綠膿桿菌）半半合合成成青青霉霉素素NOHNCOOHSCH3CH3

7、HHHCHCONH2HO（2）青霉素類藥物的構(gòu)效關(guān)系：）青霉素類藥物的構(gòu)效關(guān)系：NOHNCOOHSCH3CH3HHHCOONCH3R1R2不良反應(yīng)不良反應(yīng)臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用1.1.鏈球菌感染鏈球菌感染1. 1. 變態(tài)反應(yīng)：變態(tài)反應(yīng)：過敏性休克過敏性休克2.2.腦膜炎腦膜炎( (腦膜炎球菌腦膜炎球菌) )3. 3. 螺旋體感染螺旋體感染4. G4. G+ +桿菌感染桿菌感染只要是以青霉素敏感的病原菌感染只要是以青霉素敏感的病原菌感染的青霉素都是首選藥的青霉素都是首選藥為青霉素最常見的不良反應(yīng)為青霉素最常見的不良反應(yīng)使用前必須進行使用前必須進行皮試皮試。NSCOOHCH2OCCH3OOH2N 頭孢菌

8、素又稱先鋒霉素，天然頭孢菌素是由頭孢菌屬頭孢菌素又稱先鋒霉素，天然頭孢菌素是由頭孢菌屬的真菌所產(chǎn)生的抗生素。的真菌所產(chǎn)生的抗生素。SNCH2OCOCH3COOHONHHHH3N+-OOCCH（CH2）3CONOSR2COOHHNCR1ONOSCH3COOHHNCCHONH2頭孢氨芐O2NC*C*HOHCH2OHNHCOCHCl2H1947年由委內(nèi)瑞拉鏈霉菌培養(yǎng)液中得到。O2NC*C*HOHCH2OHNHCOCHCl2H氯霉素的合成氯霉素的合成l 不良反應(yīng)不良反應(yīng) （本品毒性大，嚴(yán)格控制使用）本品毒性大，嚴(yán)格控制使用）1. 抑制骨髓造血機能抑制骨髓造血機能1）可逆性血細胞減少（粒細胞、血小板、網(wǎng)

9、織紅）可逆性血細胞減少（粒細胞、血小板、網(wǎng)織紅 C），與劑量和療程有關(guān)），與劑量和療程有關(guān)2）不可逆再障）不可逆再障與劑量和療程無關(guān)，少見，但死亡率高。與劑量和療程無關(guān)，少見，但死亡率高。前者可能與抑制造血細胞線粒體中核蛋白體前者可能與抑制造血細胞線粒體中核蛋白體70s亞基有關(guān)亞基有關(guān)后者可能患者有遺傳性代謝缺陷，對氯霉素特別后者可能患者有遺傳性代謝缺陷，對氯霉素特別敏感，可能為變態(tài)反應(yīng)。死亡率可達敏感，可能為變態(tài)反應(yīng)。死亡率可達50%2. 灰嬰綜合征灰嬰綜合征 新生兒、早產(chǎn)兒其肝代謝及腎排泄功能不完善，一旦氯新生兒、早產(chǎn)兒其肝代謝及腎排泄功能不完善，一旦氯霉素蓄積，就會出現(xiàn)呼吸、循環(huán)衰竭，霉

10、素蓄積，就會出現(xiàn)呼吸、循環(huán)衰竭，BP下降，蒼白。出下降，蒼白。出現(xiàn)癥狀后約現(xiàn)癥狀后約40%患者在患者在 2-3天內(nèi)死亡。新生兒、早產(chǎn)兒禁天內(nèi)死亡。新生兒、早產(chǎn)兒禁用。用。 3. 其他其他 二重感染：二重感染：比四環(huán)素少見；亦可致腸道菌受抑而引起比四環(huán)素少見；亦可致腸道菌受抑而引起維生素缺乏。維生素缺乏。 過敏反應(yīng)：過敏反應(yīng)：皮疹、血管性水腫、結(jié)膜水腫。皮疹、血管性水腫、結(jié)膜水腫。 神經(jīng)系統(tǒng)：神經(jīng)系統(tǒng)：視神經(jīng)炎、周圍神經(jīng)炎、失眠、幻視、中視神經(jīng)炎、周圍神經(jīng)炎、失眠、幻視、中毒性精神?。ù髣┝浚?。毒性精神病（大劑量）。H2NSO2NH2H2NN=NSO2NH2NH2H2NNH2SO2NH2NH2H

11、2N+H2NSO2NH2(N1)(N4)HNSO2NHNNCH3CH3COH3CH2NSO2NHNNCH3CH3H2NSO2NHRCONHNNRNO2NHH3CNHRSO2NHCH3HOHO3SO2SNH2SONH2CNH2ONH2CONHCH3COHOSO2ClNHCH3COSO2ClNH3 H2ONHCH3COSO2NH2NaOHH+NH2SO2NH2NHCH3COHOSO2ClNHCH3COSO2ClNH2NNRRNHCH3COSO2ClNHCH3COSO2NH+吡啶NNRRH2NSO2NHNNRRH+NH2SO2NHNNRRNaOH作用機理：作用機理：抑制蛋白質(zhì)的合成抑制蛋白質(zhì)的合成C

12、lOHHOCH3HN(CH3)2OOHOCONH2OHOHOHHOCH3OHN(CH3)2OOHOCONH2OHOHOHHOCH3HN(CH3)2OOHOCONH2OHOH四環(huán)素OOOHH3CH3CHNOOHR3HNHONH2OH2NCHNHR2R1慶大霉素衍生物OHOHOH2COHOONHCNH2鏈霉素OHOOHCNHCH3CH3OHOHNHH2NCHNHN 解熱鎮(zhèn)痛藥是一類具有解熱、鎮(zhèn)痛，且多數(shù)還有消炎、解熱鎮(zhèn)痛藥是一類具有解熱、鎮(zhèn)痛，且多數(shù)還有消炎、抗風(fēng)濕作用抗風(fēng)濕作用 的藥物。它們的作用有許多共同特點的藥物。它們的作用有許多共同特點 。 解熱鎮(zhèn)痛藥能使發(fā)熱病人體溫降至正常，但對正常人體

13、解熱鎮(zhèn)痛藥能使發(fā)熱病人體溫降至正常，但對正常人體溫則無明顯影響。溫則無明顯影響。 有中等的程度的鎮(zhèn)痛作用，對一些慢性鈍痛，均有良效有中等的程度的鎮(zhèn)痛作用，對一些慢性鈍痛，均有良效且久用無耐受性和成癮性其毒性亦低。且久用無耐受性和成癮性其毒性亦低。 最近發(fā)現(xiàn)許多解熱鎮(zhèn)痛藥，在治療劑量的濃度下，最近發(fā)現(xiàn)許多解熱鎮(zhèn)痛藥，在治療劑量的濃度下，即能抑制體內(nèi)前列腺素的生物合成，并認(rèn)為其解熱、鎮(zhèn)即能抑制體內(nèi)前列腺素的生物合成，并認(rèn)為其解熱、鎮(zhèn)痛和消炎抗風(fēng)濕作用，痛和消炎抗風(fēng)濕作用，主要就是由于抑制前列腺素的生主要就是由于抑制前列腺素的生物合成所致物合成所致。 這類藥物這類藥物，均具有消炎抗風(fēng)濕作用。，均具有

14、消炎抗風(fēng)濕作用。用于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。用于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。COOHOHCOOHOCOCH3AspirinSalicylic acid 水楊酸及其鹽類均具有解熱鎮(zhèn)痛和抗風(fēng)濕作用，但對水楊酸及其鹽類均具有解熱鎮(zhèn)痛和抗風(fēng)濕作用，但對腸腸道的刺激較大道的刺激較大。 COOHOHCOOHOCOCH3AspirinSalicylic acid+ (CH3CO)2OH2SO4OHNaOHONa150160ocCO, 0.4MPOHCOONaOHCOOHH2SO4OHNHCOCH3ParacetamolNO2H2NOH2NHOHH2SO4NH2OHCH3COOHNHCOCH3OH

15、感冒藥物感冒藥物快克，康泰克，康泰克，白加黑，康必得，速效感冒膠囊，泰諾主要成份為對乙酰氨基酚對乙酰氨基酚OHNHOCH3對乙酰氨基酚對乙酰氨基酚對乙酰氨基酚能抑制前列腺素的合成抑制前列腺素的合成而產(chǎn)生解熱作用白加黑白加黑成份成份: 每片含 日用片 夜用片對乙酰氨基酚對乙酰氨基酚 325mg 325mg 鹽酸偽麻黃堿 30mg 30mg無水氫溴酸右美沙芬 15mg 15mg鹽酸苯海拉明 - 25mg解熱鎮(zhèn)痛止咳藥解熱鎮(zhèn)痛止咳藥 鹽酸偽麻黃堿鹽酸偽麻黃堿，具有選擇性收縮上呼吸道毛細血管，消除鼻咽部粘膜充血、減輕鼻塞癥狀。日用片在治療感冒中既可減輕上呼吸道粘膜充血，有明顯消除鼻塞、流涕、眼鼻搔癢、

16、噴嚏、流淚等感冒的前期癥狀；又可治療由于感冒引起頭痛、發(fā)燒、咳嗽。 鹽酸苯海拉明鹽酸苯海拉明 為抗組胺藥，可減輕感冒所致的流涕、打噴嚏等過敏癥。 無水氫溴酸右美沙芬無水氫溴酸右美沙芬 為很好的鎮(zhèn)咳藥物。CNNCCCH3RCH3OCCHRNCONOR 保泰松保泰松 羥基保泰松羥基保泰松 苯磺唑酮苯磺唑酮3,5-吡唑二酮嗎嗎 啡啡HOHON CH3O 嗎啡從鴉片中提煉出來已有嗎啡從鴉片中提煉出來已有180年的歷史。是鴉片中的主年的歷史。是鴉片中的主要生物堿。要生物堿。1806年德國化學(xué)家年德國化學(xué)家F.W.A.澤爾蒂納首次從鴉片澤爾蒂納首次從鴉片中分離出來。他用得到的白色粉末在狗和自己的身上進行實

17、中分離出來。他用得到的白色粉末在狗和自己的身上進行實驗，結(jié)果狗吃下去后很快昏睡，用強刺激法也無法使其興奮驗，結(jié)果狗吃下去后很快昏睡，用強刺激法也無法使其興奮蘇醒；他本人吞下這些粉末后也長睡不醒。據(jù)此，他用希臘蘇醒；他本人吞下這些粉末后也長睡不醒。據(jù)此，他用希臘神話中的睡眠之神神話中的睡眠之神Morphus的名字將這些物質(zhì)命名為的名字將這些物質(zhì)命名為“嗎啡嗎啡”。嗎啡是一種異喹啉生物堿，分子式為。嗎啡是一種異喹啉生物堿，分子式為C17H19NO3 ，熔點，熔點245256。由于純度關(guān)系，嗎啡的顏色可呈白色，淺黃色。由于純度關(guān)系，嗎啡的顏色可呈白色，淺黃色或棕色，具有光澤，無嗅，味苦結(jié)晶粉末。遇光

18、易變質(zhì)，可或棕色，具有光澤，無嗅，味苦結(jié)晶粉末。遇光易變質(zhì)，可溶于堿性水溶液中，微溶于乙醇，可與無機酸（如鹽酸，硫溶于堿性水溶液中，微溶于乙醇，可與無機酸（如鹽酸，硫酸）和有機酸酸）和有機酸(如酒石酸等如酒石酸等)生成易溶于水的鹽。嗎啡鹽的生成易溶于水的鹽。嗎啡鹽的pH值為值為4.68。對人的致死量為。對人的致死量為0.20.3g。嗎啡有強大的止痛嗎啡有強大的止痛作用，對各種疼痛都有鎮(zhèn)痛效果。作用，對各種疼痛都有鎮(zhèn)痛效果。 強心苷是一類天然存在于植物或動物強心苷是一類天然存在于植物或動物(蟾蜍毒蟾蜍毒)的藥物，的藥物，能選擇性地作用于心臟，增強心肌收縮力，并對心肌自律能選擇性地作用于心臟，增強

19、心肌收縮力，并對心肌自律性、傳導(dǎo)性和不應(yīng)期具有典型效應(yīng)的藥物，臨床主要用于性、傳導(dǎo)性和不應(yīng)期具有典型效應(yīng)的藥物，臨床主要用于冶療心功能不全冶療心功能不全(充血性心力衰竭充血性心力衰竭)及某些心律不齊。及某些心律不齊。強心苷類心血管藥物強心苷類心血管藥物H2NCNHCH2CH2NOC2H5C2H5.HClO2NCH3OO2NCOOHSOCl2O2NCOClH2NCH2CH2N(C2H5)2O2NCONHCH2CH2N(C2H5)2H2 / NiH2NCONHCH2CH2N(C2H5)2HClC2H5OHH2NCONHCH2CH2N(C2H5)2HClNHCOCH2N.HClC2H5C2H5CH3CH3.H2OCH3CH3HNO3,H2SO430oC, 2hFe, HCl12hCH3NO2CH3CH3NH2CH3ClCH2COCl, HAc, NaAc8hCH3NHCOCH2ClCH3HN(C2H5)2,C6H66070oC, 7hCH3NHCOCH2N(C2H5)2CH3