血栓形成的發(fā)病機制

1、血栓形成的發(fā)病機制(一)發(fā)病原因血栓栓塞性疾病在臨床上甚為多見，涉及的病因相當廣泛。近年來，隨著基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)的發(fā)展，對血小板生物化學(xué)、血管內(nèi)皮細胞功能、凝血因子化學(xué)結(jié)構(gòu)以及超微結(jié)構(gòu)研究的深入，對血栓形成過程有了更多的了解。目前認為血栓形成是復(fù)合因素所引起的，其中血管壁、血小板、血流速度、血液黏度和凝血活性等，均有重要作用。近來對于血液蛋白酶抑制物的研究，發(fā)現(xiàn)了一些先天性血栓性物質(zhì)或先天性血栓傾向的病人，對血栓栓塞性疾病的病因和發(fā)病機制又有了進一步的認識，常見的病因如下：1. 血栓性素質(zhì)(1) 抗凝物質(zhì)缺乏：抗凝血酶III缺乏、異?？鼓窱II癥、蛋白C缺乏、蛋白S缺乏、肝素輔助因子II缺乏。(2

2、) 纖維蛋白溶解異常：纖溶酶原缺乏、纖溶激活物質(zhì)缺乏、纖溶抑制物增多、異常纖維蛋白原血癥。2. 靜脈血栓形成(1) 血流淤滯：妊娠、肥胖、創(chuàng)傷、外科手術(shù)、充血性心力衰竭、臥床過久。(2) 凝血亢進：惡性腫瘤、骨髓增生性疾病。(3) 其他：口服避孕藥、溶血危象。3. 動脈血栓形成(1) 血管壁異常：動脈粥樣硬化、高脂血癥、糖尿病。(2) 血液黏度增高：真性紅細胞增多癥、漿細胞病、燒傷(3) 血小板功能異常：原發(fā)性血小板增多癥4. 微循環(huán)血栓形成(1) 栓塞：多見于動脈血栓。(2) 凝血活性增高：細菌性內(nèi)毒素、病毒、溶血、壞死組織、腫瘤細胞、血栓性血小板減少性紫癜、血清病、播散性血管內(nèi)凝血。(二)

3、發(fā)病機制1. 血管壁損傷血管壁的管腔表面由內(nèi)皮細胞覆蓋，其總面積超過1000m2,正常的血管內(nèi)皮細胞具有抗栓特性，它通過表面負電荷，釋放各種物質(zhì)，譬如ATP酶、ADP酶、組織纖溶酶原活化劑(tpA)、凝血酶調(diào)節(jié)蛋白(TM)、組織因子途徑抑制物(TFPI)、內(nèi)皮衍生松弛因子(EDRF)、PGI2等物質(zhì)，防止了血小板黏附、聚集，促進纖維蛋白溶解、抑制血液凝固過程，增強抗凝作用而達到保持血液流動性，防止血栓形成的作用。當內(nèi)皮細胞受到機械、感染、免疫、化學(xué)物和代謝產(chǎn)物等損傷時，內(nèi)皮細胞脫落而導(dǎo)致內(nèi)皮下組織暴露，或各種先天性疾病中的內(nèi)皮細胞功能缺陷時，血管壁喪失了這些抗栓作用，同時，血管壁中存在的潛在促

4、血栓形成機制產(chǎn)生了有利血栓形成的變化，如vWF、組織因子(TF)等。血管有利于血栓形成的變化可能通過下列機制：(1) 促進血小板黏附與聚集：正常內(nèi)皮細胞脫落后，內(nèi)皮下組織即暴露于血液中，血小板黏附是導(dǎo)致血栓形成的最早反應(yīng)之一，血小板黏附在內(nèi)皮下的成分包括膠原、層素、微纖維以及vWF。硫酸乙酰肝素在血管表面形成強大的負電荷，內(nèi)皮細胞表面的ATP酶ADP酶以及PGI2形成是正常血管防止血小板黏附與聚集的另一機制。ATP酶與ADP酶則促進內(nèi)皮細胞損傷及血細胞損傷時釋放的ADP降解成AMP而阻止了血小板聚集作用，這些功能在內(nèi)皮細胞受損或脫落時下降。(2) 血管收縮與痙攣：內(nèi)皮細胞能分泌具有強烈縮血管作

5、用的物質(zhì)內(nèi)皮素，能引起動脈、靜脈血管收縮。內(nèi)皮素的縮血管作用較血管緊張素強10倍，且作用持久，另一種血管收縮劑為血小板活化因子(PAF)，是內(nèi)皮細胞損傷時的一種產(chǎn)物，這種物質(zhì)也是血小板聚集誘導(dǎo)劑，促使血小板在局部損傷處發(fā)生聚集。血管內(nèi)皮細胞分泌PGI2及EDRF(其本質(zhì)為NO),在內(nèi)皮細胞損傷時，其釋放量也下降，從而失去調(diào)節(jié)正常血管舒張的功能。許多物質(zhì)可以刺激內(nèi)皮細胞生成PGI2，如ATP、ADP、PAF、凝血酶，內(nèi)皮素及NO等。PGI2通過擴張血管及抑制血小板聚集發(fā)揮抗栓作用。血管壁合成PGI2的能力大小為動脈靜脈毛細血管，血管壁的內(nèi)層中層外層，上肢血管下肢血管，這些差異也許與不同部位血栓形

6、成的發(fā)生率不同有關(guān)。(3) 纖溶活性：內(nèi)皮細胞合成和分泌兩種重要的生理性纖溶酶原活化劑，即t-PA和尿激酶纖溶酶原活化劑(u-PA),以清除正常血液循環(huán)中形成的少量纖維蛋白，是體內(nèi)重要的纖溶系統(tǒng)。內(nèi)皮細胞釋放的t-PA約95%被過量的纖溶酶原抑制物(PAI)快速結(jié)合而失去活性，也同時失去與纖維蛋白結(jié)合的能力。許多因子可以在基因轉(zhuǎn)錄水平刺激內(nèi)皮細胞合成PAI-1,如白介素-1，腫瘤壞死因子，凝血酶、內(nèi)毒素、脂蛋白a、糖皮質(zhì)激素。而胰島素和胰島素樣生長因子則是通過基因轉(zhuǎn)錄后的調(diào)節(jié)，促使PAI-1生成。在血栓性疾病中，患者血漿的t-PA活性下降。可能與PAI增高有關(guān)。(4) 血管壁的促凝作用：正常血

7、管壁參與止血作用是與其促凝作用有關(guān)，在病理狀態(tài)下，這種作用則成為促成血栓形成的一個因素。這種促凝作用包括：內(nèi)皮細胞在受凝血酶、內(nèi)毒素刺激后，細胞表面能表達組織因子(TF)，這種因子是一種跨膜糖蛋白，它與因子W/Wa結(jié)合形成的復(fù)合物，導(dǎo)致因子氐與因子X的活化，始動凝血瀑布。內(nèi)皮細胞具有結(jié)合凝血因子氐a的功能，在因子切存在下，促使因子活化，后者與因子Va、ca2構(gòu)成凝血酶原，促進凝血過程。內(nèi)皮細胞表面含有激活因子xn的功能，促使因子xn活化。(5) 血管壁的抗凝作用：在保護血管內(nèi)血液流動狀態(tài)中，血管內(nèi)皮細胞的強大抗凝作用起重要作用。它們通過存在血管內(nèi)皮表面的蛋白多糖、血栓調(diào)節(jié)蛋白(TM)、組織因子

8、途徑抑制物(TFPI)等因子的抗凝作用，防止血管內(nèi)凝血的發(fā)生。硫酸乙酰肝素是葡萄糖胺多糖中最主要的一種，有濃集AT-III等內(nèi)皮表面的作用，在內(nèi)皮表面構(gòu)成硫酸乙酰肝素-AT-III的抗凝系統(tǒng)，迅速滅活血管內(nèi)活化的凝血因子。存在于內(nèi)皮細胞表面的TM是加速凝血酶活化蛋白C的主要輔助因子，此外TM也能增強因子Xa激活蛋白C的作用，減少凝血酶形成。近年來對TFPI進行了廣泛研究，TFPI合成部位在內(nèi)皮細胞和肝臟，是TF的強大抑制劑。它能阻斷外源性凝血途徑的活化過程。當內(nèi)皮細胞損傷或脫落時，上述抗凝作用就明顯降低或丟失，造成了有利于血液凝固的變化。2. 血小板因素血小板在止血與血栓形成中，通過下面兩種機

9、制發(fā)揮作用：血小板是栓子中的主要組成成分，特別是在動脈血栓形成中、以及在微小血管的微血栓子形成中。通過它的促栓作用及釋放產(chǎn)物，有利于血小板聚集，栓子形成，刺激砸胞以及損傷內(nèi)皮細胞，促進血液凝固，有利于血栓形成。在血栓性疾病中，血小板活化與血栓形成存在密切關(guān)系。在冠心病中，血小板外形變化為刺激型(血小板偽足形成)增多，血小板黏附性和血小板對各種聚集誘導(dǎo)劑(ADP、腎上腺素、膠原或花生四烯酸)的聚集反應(yīng)增強，血漿中血小板釋放產(chǎn)物(ADP、5-HT、p-TG.TXA2等)濃度增高，血小板a顆粒膜蛋白(GMP-140)在血小板表面及血漿中濃度增強，表明血小板活化是血栓形成的重要病理機制之一。導(dǎo)致血小板

10、活化的原因基本有兩點：特殊流場下導(dǎo)致血小板活化。各種刺激物，包括藥物、生物活性物、化學(xué)物以及免疫抑制劑等，在臨床研究中已報道了導(dǎo)致血小板活化的原因。3. 白細胞及紅細胞因素近年來流行病學(xué)調(diào)查資料顯示，白細胞數(shù)與心血管病存在一定關(guān)系。一些研究顯示白細胞計數(shù)在預(yù)測心肌梗死上是一項類似血壓、血清膽固醇一樣有價值指標，是獨立危險因子。(1) 白細胞是血栓中的一個成分，下列作用可能是白細胞參與血栓形成的機制： 白細胞的黏附作用：人們很早就發(fā)現(xiàn)白細胞具有黏附血管壁的功能，這種黏附作用在正常狀態(tài)下是很輕微的，在血流緩慢的靜脈中較為多見，當靜脈發(fā)生淤滯或者小動脈被壓迫閉塞時，白細胞黏附作用主要取決于白細胞與內(nèi)

11、皮細胞表面黏附受體功能。它表面的黏附受體可受白三烯B4、膠原、5-HT、腎上腺素、激肽、CSA、TNF等物質(zhì)刺激，而在數(shù)分鐘內(nèi)上調(diào)，從而增加其在內(nèi)皮細胞表面的黏附。 毒性氧化等物質(zhì)的釋放：活化的和黏附在血管表面的單核細胞釋放反應(yīng)性超氧代謝物，這些02-能使EDRF滅活而降低內(nèi)皮細胞功能?；罨膯魏思毎尫懦龆喾N細胞因子，包括白介素-1、TNF以及蛋白水解酶，陽離子蛋白原、膠原酶，損傷內(nèi)皮細胞，損傷血管擴張功能，并使血小板與中性粒細胞黏附、聚集及激活。 白細胞的流變特性：白細胞直徑約為8pm，而小的毛細血管直徑才56pm，因此通過微血管時，白細胞的變形能力決定了它在血管中的流通程度，當白細胞活化

12、后，出現(xiàn)偽足突起，細胞質(zhì)硬度增加，白細胞極易被扣留在微血管內(nèi)，引起流動遲緩。 白細胞的促凝作用：在急性自血病中，尤其是急性早幼粒白血病存在著嚴重的止凝血功能紊亂，并發(fā)DIC。在早年的研究中，已認識到并發(fā)DIC的原因存在白血病細胞釋放促凝物質(zhì)。白血病細胞的促凝物質(zhì)可分成兩類：一類為通過外源性凝血途徑，另一類通過內(nèi)源性凝血途徑，但兩類促凝物質(zhì)均是通過激活因子X起促凝作用。(2) 紅細胞在血栓形成中的作用： 紅細胞聚集：在心肌梗死，Waldenstrom巨球蛋白血癥、腫瘤等疾病中，血液循環(huán)中可見巨大的成堆紅細胞聚集體，它們在微循環(huán)中起到類似血小板聚集體的作用，影響微循環(huán)的正常血液灌注。 全血黏度增高

13、：全血黏度主要取決于紅細胞。紅細胞數(shù)量的增高以及可變形能力的下降均可使全血黏度增高。血液黏度增高時，致使血流阻力增高，流動速度緩慢，造成組織缺血、缺氧、從而使組織中各種代謝產(chǎn)物蓄積。 促進血小板黏附、聚集和釋放：紅細胞促進血小板黏附和聚集，有利于止血和血栓形成，其促進作用通過下列機制：A.物理作用：即紅細胞與血小板的碰撞，加強了血小板向血管內(nèi)壁的輸送速度與頻率。紅細胞數(shù)量增多，可變形能力下降時，這種作用就越大。B.化學(xué)作用：即紅細胞釋放ADP引起血小板聚集，這種機制主要是在高切應(yīng)力下發(fā)揮作用。最近有人提出，紅細胞釋放的少量血紅蛋白，通過自由基的形成而誘導(dǎo)血小板聚集。紅細胞的存在，也能加強血小板

14、釋放反應(yīng)。4. 凝血因子在血栓形成中的因素(1)凝血因子缺乏：先天性凝血因子XX缺乏癥:本病由ODRathoff等于1955年首先描述，并以該患者姓名命名所缺乏的因子為Hagemam因子，患者有APTT延長，但無出血，因子XX缺乏癥在人群中有較高的發(fā)病率，本病為常染色體隱性遺傳，分兩型：1型交叉反應(yīng)物質(zhì)陰性(CRM-)，其因子XX含量與活性平行減少；II型交叉反應(yīng)物質(zhì)陽性(CRM)，為分子結(jié)構(gòu)異常所致。在純合子中因子xn活性低于1%,抗原測不到，APTT>120s;在雜合子中，因子xn活性為25%50%，抗原含量為35%65%，而APTT延長5%20%。因子XX缺乏導(dǎo)致血栓形成機制與內(nèi)源

15、性纖溶活性下降有關(guān)。高分子激肽原缺乏癥：尚未見血栓栓塞癥的報道，但在先天性激肽釋放酶原缺乏癥中，有血栓栓塞癥的報道，在35例已報道的患者中，有3例(8.6%)發(fā)生血栓形成。(2) 凝血因子增高： 纖維蛋白原增高：在血栓性疾病中，存在著纖維蛋白原濃度增高。原因尚不清除，已發(fā)現(xiàn)許多相關(guān)的因素，如肥胖、糖尿病、吸煙、脂質(zhì)增高、血壓增高等。纖維蛋白原濃度增高有利于血栓形成的機制，包括增高血漿和全血黏度，改變血液流動及增高對血管內(nèi)皮的切變應(yīng)力，與LDL結(jié)合有利于動脈粥樣硬化，是凝血酶的底物和血小板聚集中的基本成分，為內(nèi)皮細胞、成纖維細胞、平滑肌細胞等的趨化成分。 因子切活性增高：因子切活性增高在血栓性疾

16、病中的意義由英國的NorthwickPark心臟研究中心提出的，他們發(fā)現(xiàn)因心肌梗死或腫瘤而病死者的因子切活性明顯高于存活者(P<0.01)，糖尿病或微血管疾病患者的因子切活性明顯高于正常人(P<0.01)。吸煙、飲酒、服避孕藥均可使因子切活性增高，在口服避孕藥中尚有因子V.K.X等升高的報道。年齡，種族和血型也與因子切活性相關(guān)。(3) 凝血因子分子結(jié)構(gòu)異常： 異常纖維蛋白原血癥：目前至少已報道有250例本癥患者，本病為常染色體隱性遺傳，在已報道的病例中，在臨床上約20%患者有反復(fù)血栓栓塞癥，25%有出血，7%同時發(fā)生出血和血栓形成，而半數(shù)患者無癥狀。纖維蛋白原功能缺陷包括下列4種：

17、A.纖維蛋白肽鏈釋放異常。B.纖維蛋白單體聚合或因子XXa介導(dǎo)的交聯(lián)異常。C.對纖溶酶降解交聯(lián)的纖維蛋白作用不敏感。D.與纖溶酶原結(jié)合能力降低。其中以纖維蛋白單體聚合功能異常和對纖溶酶降解作用不敏感的功能缺陷最為多見。 因子呱分子異常：1991年有一篇文獻報道瑞典1個因子呱缺陷伴易栓癥的家族，患者44歲，男性，伴多發(fā)性血栓形成，其兄和舅父2個也有血栓栓塞史，其缺陷原因可能系因子呱分子的點突變導(dǎo)致異常分子生成有關(guān)，產(chǎn)生一種對活化蛋白C降解作用不敏感的因子呱。(4) 凝血因子活化：大手術(shù)、創(chuàng)傷時組織因子進入血液循環(huán)，促使凝血因子活化、血液凝固。嚴重血管內(nèi)溶血，紅細胞的磷脂成分起到促凝作用。腫瘤和急

18、性白血病，尤其在急性早幼粒細胞白血病細胞，可釋放出直接激活因子X或因子切的促凝物，人工瓣膜可激活因子XX,啟動內(nèi)源性凝血過程。輸注過多的凝血酶原復(fù)合物可誘發(fā)血栓形成，因為該制劑由含激活的凝血因子Xa.Ka和Wa，血栓形成發(fā)生率為5%10%。5. 抗凝因子在血栓形成中的因素(1) 抗凝血酶III減少或缺乏： 遺傳性抗凝血酶-III(AT-III)缺陷癥：1965年0Egeberg在挪威報道了第1個遺傳性AT-III缺陷癥家族，患者AT-III水平降至正常值50%，伴反復(fù)的靜脈血栓形成。正常人群中，AT-III缺陷癥的發(fā)病率達1/5000,大多數(shù)患者在35歲前發(fā)生血栓栓塞癥。根據(jù)AT-III功能與

19、抗原含量測定，結(jié)合基因分析，將其分為I型及II型(a、b、c3個亞型)?；虍惓Ｊ荌I型及部分I型AT-III缺乏癥的發(fā)病原因，由于血漿中AT-III濃度或活性降低，導(dǎo)致血液凝固性升高，是血栓形成的原因。 獲得性AT-III缺乏癥：可由下列3種原因引起：A.AT-III合成減少，主要見于各種肝臟疾病(肝炎、肝硬化)、口服避孕藥、接受門冬酰胺酶(L-asparaginase)治療，服用左旋咪唑等。B.AT-III丟失過多，主要見于消化道疾病和腎病。C.AT-III消耗過多，見于肝素治療和DIC患者。(2) 肝素輔因子-II缺乏癥：2例因肝素輔因子-II(HC-II)缺乏而發(fā)生反復(fù)的靜脈血栓形成或

20、腦梗死的患者已于1985年分別由Tran等和Sie等報道，患者的HC-II水平和活性平行下降為正常值的47%66%，先證者于40歲發(fā)生腦梗死，家族5個成員中，3人有血栓形成病史，但HC-II含量與活性平行下降，故認為是合成HC-II能力下降所致。獲得性HC-II缺乏癥見于肝病、DIC、腎移植。降低的原因與消耗增多有關(guān)。(3) 蛋白C缺乏癥： 遺傳性蛋白C缺陷癥：本病患者有反復(fù)靜脈血栓形成史，下肢深靜脈血栓形成、肺栓塞較多見，在純合子的新生兒，表現(xiàn)為暴發(fā)性紫癜，在這類病人中易發(fā)生血栓栓塞性皮膚壞死。根據(jù)蛋白C活性與濃度測定結(jié)合基因分析，分為I型和II型，基因異常是導(dǎo)致本癥的原因，常染色體顯性遺傳

21、為本癥的主要遺傳方式，但也可能存在隱性遺傳方式。 獲得性蛋白C缺乏癥：可由3種原因造成，肝臟合成減少，見于嚴重肝病，維生素K缺乏或服用抗維生素藥物，如華法林、雙香豆素。消耗過多，如DIC，大手術(shù)后、深部靜脈血栓等?；罨鞍證形成障礙，在成人呼吸窘迫綜合征、重度感染、血管內(nèi)皮損傷等疾病中，因TM減少而導(dǎo)致蛋白C活化障礙。(4) 活化蛋白C輔助因子II缺陷癥：本癥是由于血漿因子V基因發(fā)生點突變，產(chǎn)生了一種Arg506Gin置換的異常因子V分子，使活化蛋白C(APC)不能作用于該切點而失去降解因子V分子的作用，致使血液抗凝活性下降，易導(dǎo)致血栓形成。本癥在靜脈血栓形成中的發(fā)病率可達40%。(5) 蛋白

22、S缺陷癥：遺傳性蛋白S缺陷癥在1984年由Comp等首先報道，靜脈血栓形成為本癥特征，在血栓性疾病的發(fā)病率為5%10%,均為雜合子型。妊娠、口服避孕藥、急性炎癥及維生素K缺乏可導(dǎo)致繼發(fā)性蛋白S缺乏。(6) 抗磷脂抗體：抗磷脂抗體包括狼瘡抗凝物(LA)及抗心磷脂抗體(ACA)兩類。這兩種抗體均能引起血栓形成、血小板減少以及致命性衰竭，故而稱作抗心磷脂血栓形成綜合征(ACAS)和狼瘡抗凝物血栓形成綜合征(aLA)。6. 纖溶系統(tǒng)在血栓形成中的因素(1) 異常纖溶酶原血癥：由于纖溶酶原分子異常，在活化劑作用時轉(zhuǎn)變成纖溶酶的量減少，而導(dǎo)致纖維蛋白(原)溶解能力下降，易發(fā)生血栓形成。本癥為常染色體顯性遺傳，患