萬古霉素VS利奈唑胺和替考拉寧

1、萬古霉素萬古霉素VSVS利奈唑胺和替考拉寧利奈唑胺和替考拉寧目目 錄錄 萬古霉素簡(jiǎn)介 體外抗菌作用 臨床療效 安全性 治療指南 小結(jié)萬古霉素簡(jiǎn)介萬古霉素簡(jiǎn)介 是微生物發(fā)酵產(chǎn)生的天然抗生素 是第一個(gè)臨床應(yīng)用的糖肽類抗生素,也是糖肽類抗生素的代表藥物 有50年臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn),是治療MRSA/MRCNS感染的一線用藥 迄今國內(nèi)未發(fā)現(xiàn)對(duì)萬古霉素耐藥的葡萄球菌體外抗菌作用體外抗菌作用萬古霉素抗菌譜萬古霉素抗菌譜 對(duì)絕大多數(shù)革蘭陽性菌有很好的體外抗菌活性，包括： 葡萄球菌屬 鏈球菌屬 腸球菌屬 革蘭陽性桿菌 棒狀桿菌 厭氧菌 艱難梭菌 對(duì)革蘭陰性菌沒有活性萬古霉素抗菌素作用機(jī)制萬古霉素抗菌素作用機(jī)制 穩(wěn)可信

2、屬快效殺菌劑殺菌劑 穩(wěn)可信具有三重三重作用機(jī)制1.抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成抑制細(xì)菌細(xì)胞壁粘肽鏈合成的第二步 與五肽末端氨基酸分子結(jié)合，阻斷轉(zhuǎn)肽交叉連接 轉(zhuǎn)糖作用發(fā)生障礙2. 影響細(xì)菌細(xì)胞膜的通透性3. 抑制細(xì)菌孢漿中RNA的合成 國內(nèi)葡萄球菌對(duì)萬古霉素始終保持國內(nèi)葡萄球菌對(duì)萬古霉素始終保持100%100%敏感率敏感率 葡萄球菌菌株數(shù)葡萄球菌菌株數(shù)R%I%S%1998-199915270%0%100%2000217710%0%100%2001326160%0%100%2002475750%0%100%2003599010%0%100%2004-20056138750%0%100%

3、2005-20067135500%0%100%1998-2006全國細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)結(jié)果全國細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)結(jié)果1、李家泰, Allan J Weinstein, 楊敏等. 中國細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)研究. 中華醫(yī)學(xué)雜志 2001;81(1):8-162-7. 國家細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)中心監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)總結(jié)RESIST研究中研究中31003100株耐甲氧西林株耐甲氧西林 葡萄球菌對(duì)葡萄球菌對(duì)1212種抗生素的耐藥率種抗生素的耐藥率耐藥率耐藥率%RESIST研究中研究中207207株甲氧西林敏感株甲氧西林敏感 葡萄球菌對(duì)葡萄球菌對(duì)1212種抗生素的耐藥率種抗生素的耐藥率耐藥率耐藥率%RESIST研究的結(jié)論研究的結(jié)論3307株

4、葡萄球菌中：株葡萄球菌中：- 除一株MRCNS，所有菌株對(duì)萬古霉素保持100%敏感- 無論對(duì)甲氧西林耐藥還是對(duì)甲氧西林敏感的葡萄球菌對(duì)替考拉寧存在不同程度耐藥，尤其是凝固酶陰性葡萄球菌- MRCNS對(duì)替考拉寧的耐藥性高，其中耐甲氧西林溶血性葡萄球菌(MRSH)對(duì)替考拉寧的耐藥率高達(dá)48.2%- 對(duì)甲氧西林敏感的溶血性葡萄球菌(MSSH)對(duì)替考拉寧的耐藥率達(dá)38.5%利奈唑胺耐藥情況利奈唑胺耐藥情況 利奈唑胺上市不久就發(fā)生耐藥的報(bào)道 總體來說,利奈唑胺對(duì)于葡萄球菌和腸球菌保持較高的抗菌活性,報(bào)導(dǎo)的耐藥菌株多為腸球菌,也有少數(shù)關(guān)于利奈唑胺對(duì)葡萄球菌不敏感的報(bào)導(dǎo)。8 8、ExpertOpin.pha

5、rmacother.(2005)6(13):2315-2326臨臨 床床 療療 效效萬古霉素臨床適應(yīng)癥萬古霉素臨床適應(yīng)癥適用于耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)及其他細(xì)菌所致的感染： 敗血癥 感染性心內(nèi)膜炎 骨髓炎 關(guān)節(jié)炎 灼傷、手術(shù)創(chuàng)傷等淺表性繼發(fā)感染 肺炎 肺膿腫 膿胸 腹膜炎 腦膜炎萬古霉素治療金葡菌菌血癥和萬古霉素治療金葡菌菌血癥和心內(nèi)膜炎的臨床療效心內(nèi)膜炎的臨床療效9-169-16文獻(xiàn)來源文獻(xiàn)來源疾病疾病病例數(shù)病例數(shù)有效率有效率Levine9心內(nèi)膜炎心內(nèi)膜炎3582.8%Esposito10心內(nèi)膜炎心內(nèi)膜炎5080.0%Levine9心內(nèi)膜炎心內(nèi)膜炎1782.4%Craven11菌

6、血癥菌血癥1973.6%Esposito12菌血癥菌血癥9286.9%Kirby13敗血癥敗血癥3372.7%Myers14菌血癥菌血癥1586.7%Coppens15菌血癥菌血癥887.5%Sorrell16菌血癥菌血癥1172.7%9 Ann Int Med 115:674 10 JAMA 238:1756 11 J Antimicrob Chemo 14:Suppl D:73 12 J Infect Dis 147:137 13 NEJM 262:49-55 14 Ann Int Med 97:330-338 15 Antimicro Agents and Chemo 23:36 16

7、Ann Int Med 97:344替考拉寧治療重癥感染的療效替考拉寧治療重癥感染的療效資料來源資料來源疾病疾病劑量劑量/天天病例數(shù)病例數(shù)有效率有效率Calain P17金葡菌金葡菌菌血癥菌血癥3 mg/kg650%Lerner 18金葡菌金葡菌菌血癥菌血癥6 mg/kg9100%USA-1 18金葡菌金葡菌菌血癥菌血癥6 mg/kg6080.0%USA-2 18金葡菌金葡菌菌血癥菌血癥6 mg/kg1421.4%USA-3 18金葡菌金葡菌菌血癥菌血癥30 mg/kg4985.7%Liu 19金葡菌金葡菌菌血癥菌血癥6 mg/kg2085.0%17 J Infect Dis 1987;155

8、(2):187-91 18 Int J Antimicrob Agents 1994;4(Suppl 1):S1-S30 19 Clin Drug Invest 1996;12:80-7替考拉寧治療金葡菌替考拉寧治療金葡菌 心內(nèi)膜炎的療效心內(nèi)膜炎的療效20-24資料來源資料來源疾病疾病劑量劑量/天天病例數(shù)病例數(shù)有效率有效率Davey20心內(nèi)膜炎心內(nèi)膜炎6 mg/kg1050%Rybak21心內(nèi)膜炎心內(nèi)膜炎6 mg/kg520%Gilbert22心內(nèi)膜炎心內(nèi)膜炎6 mg/kg825%Rybak23心內(nèi)膜炎心內(nèi)膜炎6 mg/kg1421.4%Fortun24心內(nèi)膜炎心內(nèi)膜炎6 mg/kg633.3

9、%USA-323心內(nèi)膜炎心內(nèi)膜炎30 mg/kg2176.2%20 J Antimicro Chemo 27(Suppl B):43 21 Antimicrob Agents & Chemo 35:696 22Antimicrob Agents & Chemo 35:7923 Int J Antimicrob Chemo 4(Suppl 1);S1 24 ICC 1993, Abstract 1223萬古霉素和替考拉寧的療效比較萬古霉素和替考拉寧的療效比較同屬于糖肽類抗生素，具有相似的化學(xué)結(jié)構(gòu)和抗菌譜 替考拉寧臨床使用少，但金葡菌和凝固酶陰性葡萄球菌對(duì)替考拉寧更易產(chǎn)生耐藥 替考

10、拉寧較高的蛋白結(jié)合率（90-97%) ,使感染部位無法達(dá)到有效的的藥物濃度，導(dǎo)致對(duì)嚴(yán)重感染療效不確切，需加大劑量 替考拉寧常規(guī)劑量臨床療效不理想（尤其在心內(nèi)膜炎），加大劑量往往導(dǎo)致副反應(yīng)增加 大量研究表明，穩(wěn)可信與替考拉寧在引起皮疹，腎功能障礙等副反應(yīng)方面無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；但替考拉寧引起的血小板減少癥的發(fā)生率顯著高于穩(wěn)可信萬古霉素和利奈唑胺治療院內(nèi)肺炎萬古霉素和利奈唑胺治療院內(nèi)肺炎療效相當(dāng)療效相當(dāng)25在利奈唑胺提交給FDA的臨床報(bào)告中詳細(xì)描述了治療醫(yī)院內(nèi)肺炎的臨床研究.該研究用萬古霉素和利奈唑胺進(jìn)行對(duì)照顯示萬古霉素可評(píng)價(jià)臨床療效為60%,利奈唑胺可評(píng)價(jià)臨床療效57%0 01010202030304

11、040505060利奈唑胺利奈唑胺萬古霉素萬古霉素利奈唑胺利奈唑胺萬古霉素萬古霉素25 ZYVOX 產(chǎn)品說明書信息 Distributed by Pfizer Pharmacia&Upjohn Company Divison of Pfizer Inc,NY,NY10017 LAB-0319-16.0 %安安 全全 性性萬古霉素和替考拉寧安全性的比較萬古霉素和替考拉寧安全性的比較26,2726,27不良事件不良事件替考拉寧（替考拉寧（N=238）萬古霉素（萬古霉素（N=239）過敏反應(yīng)過敏反應(yīng)7.6%8.8% 發(fā)熱發(fā)熱3.4%2.5% 皮疹皮疹4.6%3.8%腹瀉腹瀉3.4%4.6%惡

12、心惡心/嘔吐嘔吐3.4%3.3%聽力聽力/平衡功能障礙平衡功能障礙1.3%1.3%肝功能損害肝功能損害1.3%1.3%腎毒性腎毒性1.7%2.1%血液系統(tǒng)血液系統(tǒng)3.8%0.8%血小板減少血小板減少a3.4%0.0%26、a p = 0.007, Fishers test27、Source: Wilson, Grunberg, Neu, Int. J. Antimicrob Agents, Suppl 1:S1 (1994) 萬古霉素和利奈唑胺萬古霉素和利奈唑胺 安全性的比較安全性的比較由于萬古霉素制劑的純度顯著提高，目前臨床大量應(yīng)用萬古霉素，證實(shí)其腎毒性很少見,包括調(diào)整劑量后用于腎功能受損的

13、病人，同時(shí)萬古霉素的腎毒性具有可逆性28。而有數(shù)據(jù)表明，利奈唑胺引起的嚴(yán)重不良反應(yīng)血小板減少的病例高達(dá)35%,在腎功能損傷的病人應(yīng)用利奈唑胺引起的血小板減少達(dá)到65%,29。高純度的萬古霉素具有良好的安全性28 Wakefield DS, Pfaller M, Massanari RM, Hammons GT. Variation in methicillin-resistant Staphylococcus aureus occurrence by geographic location and hospital characteristics. Infect Control. 1987;8

14、(4):151-729 Yen-Hung Lin, Vin-Cent Wu High frequency of linezolid-associated thrombocytopenia Among patients with renal insufficiency. International Journal of Antimicrobial Agent 28(2006)345-351 利奈唑胺引起骨髓抑制的機(jī)制利奈唑胺引起骨髓抑制的機(jī)制3030 可能有兩個(gè)不同的機(jī)制 氯霉素樣骨髓抑制導(dǎo)致貧血 免疫介導(dǎo)的作用導(dǎo)致血小板減少30、Bernstein WB, et al. Mechanisms

15、for linezolid-induced anemia and thrombocytopenia. Ann Pharmacother. 2003;37(4):517-20.美國美國FDAFDA多次對(duì)利奈唑胺多次對(duì)利奈唑胺 發(fā)出警告發(fā)出警告 2005年向輝瑞公司發(fā)出警告信年向輝瑞公司發(fā)出警告信31 指出其廣告和宣傳材料夸大其詞，暗示比對(duì)照藥萬古霉素效果好，實(shí)際并無證據(jù) 沒有明確指出利奈唑胺有骨髓抑制、乳酸酸中毒和無羥色胺綜合征等嚴(yán)重不良反應(yīng) 擅自擴(kuò)大適應(yīng)癥，應(yīng)明確利奈唑胺只能用于規(guī)定情況下治療肺炎和皮膚感染 2007年年FDA向醫(yī)生發(fā)出警告向醫(yī)生發(fā)出警告32 治療導(dǎo)管相關(guān)感染的研究表明利奈唑胺

16、治療首次用藥后84天內(nèi)的死亡率21.5%(78/363)，而對(duì)照組為 16.0%(58/363)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，要求停止用于治療導(dǎo)管相關(guān)感染31、ALERT DEPARTMENT OF HEALTH &HUMAN SERVICES 32、FDA ALERT 3/16/2007治治 療療 指指 南南治療指南：耐甲氧西林葡萄球菌治療指南：耐甲氧西林葡萄球菌3333耐藥菌耐藥菌優(yōu)選治療優(yōu)選治療備選藥物備選藥物甲氧西林耐藥金葡菌MRSA萬古霉素替考拉寧；達(dá)托霉素；利奈唑胺；米諾環(huán)素；替加環(huán)素；夫西地酸；利福平等甲氧西林耐藥的表皮葡萄球菌MRSE萬古霉素萬古霉素比替考拉寧活性強(qiáng)33、 San

17、ford Guide 2007-2008治療指南：耐青霉素的肺炎鏈球菌治療指南：耐青霉素的肺炎鏈球菌3434肺炎鏈球菌肺炎鏈球菌優(yōu)選治療優(yōu)選治療備選藥物備選藥物對(duì)青霉素G耐藥(MIC0.1但1.0)頭孢曲松或頭孢噻肟亞胺培南、頭孢吡肟、頭孢泊肟、頭孢呋辛、莫西沙星、左氧氟沙星等對(duì)青霉素G耐藥(MIC2.0)萬古霉素利福平頭孢曲松、大劑量頭孢噻肟、大劑量氨芐西林、亞胺培南、莫西沙星、左氧氟沙星等對(duì)青霉素、紅霉素、四環(huán)素、氯霉素、復(fù)方磺胺耐藥萬古霉素利福平莫西沙星、加替沙星、左氧氟沙星等；60-80%菌株對(duì)克林霉素敏感34: Sanford Guide 2007-2008耐甲氧西林葡萄球菌發(fā)生率高

18、的醫(yī)療機(jī)構(gòu)耐甲氧西林葡萄球菌發(fā)生率高的醫(yī)療機(jī)構(gòu),如果進(jìn)行如果進(jìn)行異物植入手術(shù)異物植入手術(shù)(如人工瓣膜植入如人工瓣膜植入,永久性心臟起博器放永久性心臟起博器放置置,人工關(guān)節(jié)置換等人工關(guān)節(jié)置換等),可選用萬古霉素預(yù)防感染可選用萬古霉素預(yù)防感染.衛(wèi)生部關(guān)于加強(qiáng)抗菌藥物衛(wèi)生部關(guān)于加強(qiáng)抗菌藥物臨床應(yīng)用管理的通知臨床應(yīng)用管理的通知總總 結(jié)結(jié)萬古霉素、利奈唑胺和替考拉寧萬古霉素、利奈唑胺和替考拉寧 分子結(jié)構(gòu)比較分子結(jié)構(gòu)比較萬古霉素是微生物發(fā)酵產(chǎn)生的天然抗生素,屬糖肽類抗生素.利奈唑胺是人工合成的抗菌藥,屬于噁唑烷酮類抗生素.替考拉寧是微生物發(fā)酵產(chǎn)生的抗生素,屬于糖肽類抗生素萬古霉素、利奈唑胺和替考拉寧萬古霉

19、素、利奈唑胺和替考拉寧 抗菌譜比較抗菌譜比較萬古霉素、替考拉寧和利奈唑胺的抗菌譜相似，都是窄譜抗生素，治療革蘭陽性菌感染 金葡菌，包括MRSA 鏈球菌，包括PRSP 凝固酶陰性葡萄球菌，包括MRCNS 腸球菌，有少數(shù)耐藥菌株萬古霉素、利奈唑胺和替考拉寧萬古霉素、利奈唑胺和替考拉寧 適應(yīng)癥的比較適應(yīng)癥的比較353535、穩(wěn)可信、他格適和斯沃產(chǎn)品說明書適應(yīng)癥適應(yīng)癥萬古霉素萬古霉素利奈唑胺利奈唑胺替考拉寧替考拉寧皮膚感染肺炎感染性心內(nèi)膜炎？骨髓炎關(guān)節(jié)炎肺膿腫膿胸腹膜炎導(dǎo)管相關(guān)感染？腦膜炎萬古霉素、利奈唑胺和替考拉寧萬古霉素、利奈唑胺和替考拉寧 耐藥問題比較耐藥問題比較 萬古霉素應(yīng)用50年國內(nèi)未發(fā)現(xiàn)葡

20、萄球菌和鏈球菌耐藥，國內(nèi)腸球菌的耐藥率也很低 替考拉寧臨床上有部分葡萄球菌和腸球菌耐藥 利奈唑胺剛上市不久就發(fā)現(xiàn)臨床有耐藥菌株小小 結(jié)結(jié) 萬古霉素臨床應(yīng)用50年，國內(nèi)應(yīng)用10多年 變化的是耐藥細(xì)菌不斷增多的趨勢(shì) 不變的是萬古霉素對(duì)革蘭陽性菌強(qiáng)大的抗菌活性 國內(nèi)葡萄球菌中未見耐藥菌株 肺炎球菌中未見耐藥菌株 國內(nèi)臨床分離的腸球菌對(duì)萬古霉素耐藥少見 對(duì)于懷疑耐甲氧西林葡萄球菌感染的患者，應(yīng)首選萬古霉素等糖肽類抗生素，對(duì)于腎功能損害的患者，應(yīng)根據(jù)肌酐清除率調(diào)整用藥方案，監(jiān)測(cè)腎功能參參 考考 文文 獻(xiàn)獻(xiàn)1、李家泰, Allan J Weinstein, 楊敏等. 中國細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)研究. 中華醫(yī)學(xué)雜志

21、2001;81(1):8-162-7、 國家細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)中心監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)總結(jié) 8、ExpertOpin.pharmacother.(2005)6(13):2315-23269 Ann Int Med 115:674 10 JAMA 238:1756 11 J Antimicrob Chemo 14:Suppl D:73 12 J Infect Dis 147:137 13 NEJM 262:49-55 14 Ann Int Med 97:330-338 15 Antimicro Agents and Chemo 23:36 16 Ann Int Med 97:344參參 考考 文文 獻(xiàn)獻(xiàn)17 J

22、 Infect Dis 1987;155(2):187-91 18 Int J Antimicrob Agents 1994;4(Suppl 1):S1-S30 19 Clin Drug Invest 1996;12:80-720 J Antimicro Chemo 27(Suppl B):43 21 AntimicrobAgents & Chemo 35:696 22Antimicrob Agents & Chemo 35:7923 Int J Antimicrob Chemo 4(Suppl 1);S1 24 ICC 1993, Abstract 1223 25 ZYVOX 產(chǎn)品說明書信息 Distributed by Pfizer Pharmacia&Upjohn Company Divison of Pfizer Inc,NY,NY10017 LAB-0319-16.0 26、a p = 0.007, Fishers test