胰島素的發(fā)展

1、 胰島素的發(fā)展胰島素的發(fā)展生物制藥報(bào)告生物制藥報(bào)告呂瀛、戴亞鑫、周增軍、遲夢(mèng)蝶呂瀛、戴亞鑫、周增軍、遲夢(mèng)蝶胰島素與諾貝爾獎(jiǎng)1921年加拿大人年加拿大人Banting和和C.H.Best發(fā)現(xiàn)并提取出具有活力的胰發(fā)現(xiàn)并提取出具有活力的胰島素，由此獲得了島素，由此獲得了1923年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。1969年，年，Hodgkins利用利用X-射線衍射法測(cè)定了胰島素的三維立體結(jié)射線衍射法測(cè)定了胰島素的三維立體結(jié)構(gòu)獲得諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。構(gòu)獲得諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。1965年中國(guó)科學(xué)院最早成功合成結(jié)晶牛胰島素牛胰島素，這是中年中國(guó)科學(xué)院最早成功合成結(jié)晶牛胰島素牛胰島素，這是中國(guó)人離諾貝爾

2、獎(jiǎng)最近的一次。國(guó)人離諾貝爾獎(jiǎng)最近的一次。1955年英國(guó)人年英國(guó)人Sanger完成了胰島素的全部測(cè)序工作，獲得全部氨完成了胰島素的全部測(cè)序工作，獲得全部氨基酸序列，由此獲得基酸序列，由此獲得1958年的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。年的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。 胰島素的發(fā)展史胰島素的發(fā)展史1920192019301930194019401950195019601960197019701980198019901990200020001923 1923 動(dòng)物胰島素動(dòng)物胰島素1973 1973 單組分胰島素單組分胰島素1987 1987 人胰島素人胰島素1996 1996 胰島素類(lèi)似物胰島素類(lèi)似物1946 NPH 1946 N

3、PH 胰島素胰島素1953 1953 長(zhǎng)效胰島素長(zhǎng)效胰島素到1987第一支人胰島素問(wèn)世，并于同年應(yīng)用于人，因?yàn)榕c人的天然胰島素氨基酸序列完全相同，所以抗原性大大降低。從動(dòng)物胰島素到人胰島素是胰島素歷史的極大進(jìn)步，之后動(dòng)物胰島素時(shí)代終結(jié)。動(dòng)物胰島素動(dòng)物胰島素自牛胰腺提取而來(lái)，分子結(jié)構(gòu)有三自牛胰腺提取而來(lái)，分子結(jié)構(gòu)有三個(gè)氨基酸與人胰島素不同，療效稍個(gè)氨基酸與人胰島素不同，療效稍差，容易發(fā)生過(guò)敏或胰島素抵抗。差，容易發(fā)生過(guò)敏或胰島素抵抗。 自豬胰腺提取而來(lái)，分子中僅有一自豬胰腺提取而來(lái)，分子中僅有一個(gè)氨基酸與人胰島素不同，因此療個(gè)氨基酸與人胰島素不同，因此療效比牛胰島素好，副作用也比牛胰效比牛胰島素

4、好，副作用也比牛胰島素少。島素少。 水腫水腫 過(guò)敏反應(yīng)過(guò)敏反應(yīng) 注射局注射局 部硬結(jié)部硬結(jié) 高、低血高、低血 糖反復(fù)發(fā)生糖反復(fù)發(fā)生 胰島素胰島素 耐藥耐藥唯一優(yōu)點(diǎn)：唯一優(yōu)點(diǎn)：價(jià)格便宜價(jià)格便宜 免疫反應(yīng)免疫反應(yīng)動(dòng)物胰島素動(dòng)物胰島素合成人胰島素合成人胰島素將豬胰島素第將豬胰島素第30位丙氨酸，置換成位丙氨酸，置換成與人胰島素相同的蘇氨酸，即為半與人胰島素相同的蘇氨酸，即為半合成人胰島素。合成人胰島素。用生物工程技術(shù)，獲得的高純度的用生物工程技術(shù)，獲得的高純度的生物合成人胰島素，其氨基酸排列生物合成人胰島素，其氨基酸排列順序及生物利活性與人體本身的胰順序及生物利活性與人體本身的胰島素完全相同。島素完

5、全相同?，F(xiàn)階段臨床最常使用胰島素人胰島素的局限性人胰島素的局限性 生理性的胰島素分泌模式生理性的胰島素分泌模式進(jìn)餐后胰島素的快速分泌進(jìn)餐后胰島素的快速分泌作用曲線平緩，無(wú)明顯的作用高峰，維作用曲線平緩，無(wú)明顯的作用高峰，維持穩(wěn)定的、可預(yù)測(cè)的基礎(chǔ)胰島素水平持穩(wěn)定的、可預(yù)測(cè)的基礎(chǔ)胰島素水平 人胰島素的局限人胰島素的局限不能模擬生理性胰島素分泌模式不能模擬生理性胰島素分泌模式可溶性人胰島素需要餐前可溶性人胰島素需要餐前30分鐘注射，分鐘注射， 患者依從性差患者依從性差低血糖風(fēng)險(xiǎn)高低血糖風(fēng)險(xiǎn)高胰島素類(lèi)似物胰島素類(lèi)似物由于其藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)與進(jìn)餐后人體內(nèi)由于其藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)與進(jìn)餐后人體內(nèi)源性胰島素分泌十分

6、相似，故能夠很好源性胰島素分泌十分相似，故能夠很好地控制當(dāng)餐后血糖而且不容易發(fā)生低血地控制當(dāng)餐后血糖而且不容易發(fā)生低血糖。特別適合于胰島素泵治療。糖。特別適合于胰島素泵治療。 藥物吸收穩(wěn)定，無(wú)明顯的血藥峰值出現(xiàn)，每藥物吸收穩(wěn)定，無(wú)明顯的血藥峰值出現(xiàn)，每日注射一次藥效能夠維持日注射一次藥效能夠維持24小時(shí)，可以很好小時(shí)，可以很好地模擬正?；A(chǔ)胰島素的分泌，并且低血糖地模擬正?；A(chǔ)胰島素的分泌，并且低血糖（特別是夜間低血糖）的發(fā)生率明顯低于傳（特別是夜間低血糖）的發(fā)生率明顯低于傳統(tǒng)的中、長(zhǎng)效胰島素。統(tǒng)的中、長(zhǎng)效胰島素。 ProThrglyTyrPhePhe GlyArgGluGlyValLeuTy

7、rLeuAlaGluValLeuHisSerGlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1A21B28B30A1AsnTyrAsnGluLeuGlnTyrLeuSerLieSerThrCysGlnGluValLieCysCysCysCysThrLysPro Asp諾和銳諾和銳 的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)門(mén)冬氨酸門(mén)冬氨酸諾和銳諾和銳 更好的模擬餐時(shí)胰島素分泌更好的模擬餐時(shí)胰島素分泌0 01010202030304040505060607070060006000900090012001200150015001800180021002100240024000300030006000600胰島素胰島素

8、 (mU/l) (mU/l)生理性胰島素分泌生理性胰島素分泌( (平均值平均值) )皮下注射諾和銳皮下注射諾和銳 + + NPHNPH模擬生理性胰島模擬生理性胰島素分泌素分泌進(jìn)餐進(jìn)餐一天的時(shí)刻一天的時(shí)刻晚餐晚餐NPHNPH早餐早餐午餐午餐諾和銳諾和銳 有效降低餐后高血糖有效降低餐后高血糖 保持保持2424小時(shí)良好血糖控制小時(shí)良好血糖控制一天的時(shí)刻一天的時(shí)刻血漿葡萄糖血漿葡萄糖 (mmol/l) (mmol/l) 晚餐晚餐NPHNPH早餐早餐午餐午餐0 08 810101212141416161818060006001200120018001800240024000600諾和銳諾和銳 可溶性人胰

9、島素可溶性人胰島素組成預(yù)混胰島素類(lèi)似物預(yù)混胰島素類(lèi)似物- -諾和銳諾和銳 30303030% %諾和銳諾和銳 30303030% %人胰島素人胰島素30R30R雙相混懸雙相混懸: :諾和銳諾和銳3030包含包含30%30%快速起效的快速起效的門(mén)冬胰島素和門(mén)冬胰島素和70%70%長(zhǎng)效的魚(yú)精長(zhǎng)效的魚(yú)精蛋白結(jié)合的門(mén)冬胰島素蛋白結(jié)合的門(mén)冬胰島素門(mén)冬胰島素吸收迅速，控制餐門(mén)冬胰島素吸收迅速，控制餐后高血糖后高血糖精蛋白結(jié)合的結(jié)晶門(mén)冬胰島素精蛋白結(jié)合的結(jié)晶門(mén)冬胰島素提供基礎(chǔ)胰島素水平，減少低提供基礎(chǔ)胰島素水平，減少低血糖事件發(fā)生血糖事件發(fā)生諾和銳諾和銳 30 30 更好的模擬生理性胰島素分泌更好的模擬生理

10、性胰島素分泌精蛋白結(jié)合的結(jié)晶門(mén)冬胰島素精蛋白結(jié)合的結(jié)晶門(mén)冬胰島素生理性胰島素分泌模式生理性胰島素分泌模式門(mén)冬胰島素門(mén)冬胰島素諾和銳諾和銳 3030胰島素類(lèi)似物胰島素類(lèi)似物 未來(lái)的希望未來(lái)的希望 胰島素類(lèi)似物克服了基因合成人胰島素的缺陷，讓患者可更安全地血糖達(dá)標(biāo)胰島素給藥方式的發(fā)展胰島素給藥方式的發(fā)展一種新的注射給藥方式一種新的注射給藥方式:NIS泵泵 通過(guò)一條與人體相連的軟管向體內(nèi)持續(xù)輸注胰島素的裝置。它模擬人體健康胰腺分泌胰島素的生理模式。俗稱(chēng)“人工胰腺人工胰腺”。 維持血液中維持血液中INS水平水平 縮短控制高血糖的時(shí)間縮短控制高血糖的時(shí)間 減少低血糖發(fā)生，減少低血糖發(fā)生， 減輕病人多次皮

11、下注射減輕病人多次皮下注射INS的痛苦的痛苦 INS泵是強(qiáng)化治療的最佳手段泵是強(qiáng)化治療的最佳手段口服給藥：由于采用了包裹的方法來(lái)保護(hù)胰島素制口服給藥：由于采用了包裹的方法來(lái)保護(hù)胰島素制劑，口胰島素在胃及小腸內(nèi)不被破壞，在大腸內(nèi)分劑，口胰島素在胃及小腸內(nèi)不被破壞，在大腸內(nèi)分解、釋放出來(lái)，通過(guò)腸黏膜進(jìn)行吸收。解、釋放出來(lái)，通過(guò)腸黏膜進(jìn)行吸收。肺部給藥：巨大的肺泡表面積、極薄的肺泡、豐富的肺部給藥：巨大的肺泡表面積、極薄的肺泡、豐富的毛細(xì)血管網(wǎng)、狹小的氣血通路、低酶活性、肺深處較毛細(xì)血管網(wǎng)、狹小的氣血通路、低酶活性、肺深處較慢的清除速率等，這些良好的生理環(huán)境為蛋白多肽的慢的清除速率等，這些良好的生理

12、環(huán)境為蛋白多肽的吸收提供了有利條件。吸收提供了有利條件。眼部給藥：眼部給藥：INS主要通過(guò)眼結(jié)膜和鼻淚管黏膜吸收進(jìn)主要通過(guò)眼結(jié)膜和鼻淚管黏膜吸收進(jìn)入體循環(huán)兩達(dá)到降糖效果。一般眼內(nèi)容量少，入體循環(huán)兩達(dá)到降糖效果。一般眼內(nèi)容量少，INS作作用時(shí)間短，生物利用度低因此人們致力于研究能延用時(shí)間短，生物利用度低因此人們致力于研究能延長(zhǎng)長(zhǎng)INS作用時(shí)間的滴眼劑，并選擇刺激性小的滴眼劑。作用時(shí)間的滴眼劑，并選擇刺激性小的滴眼劑。鼻腔給藥黏膜內(nèi)血管豐富黏膜上蛋白酶含量也比胃腸道中鼻腔給藥黏膜內(nèi)血管豐富黏膜上蛋白酶含量也比胃腸道中少，減少了少，減少了INS被酶破壞失活。提高了藥物的生物利用度。被酶破壞失活。提高

13、了藥物的生物利用度。許多藥物動(dòng)力學(xué)研究表明，鼻黏膜吸收許多藥物動(dòng)力學(xué)研究表明，鼻黏膜吸收INS的機(jī)制與體內(nèi)內(nèi)的機(jī)制與體內(nèi)內(nèi)源性的源性的INS釋放極為相似，為鼻腔釋放極為相似，為鼻腔INS給藥提供了理論依據(jù)。給藥提供了理論依據(jù)。鼻腔給藥需要加入吸收促進(jìn)劑才能增加吸收效果鼻腔給藥需要加入吸收促進(jìn)劑才能增加吸收效果口服給藥、局部給藥口服給藥、局部給藥胰島素肺部吸入制劑胰島素肺部吸入制劑-Exubera輝瑞、萬(wàn)安特以及輝瑞、萬(wàn)安特以及Nektar 共同研發(fā)共同研發(fā)于于2006.1.27被被FDA批準(zhǔn)批準(zhǔn)一種作用快的胰島素干粉吸入劑一種作用快的胰島素干粉吸入劑適用于餐前給藥，其胰島素吸收具適用于餐前給藥

14、，其胰島素吸收具 有速效化的特征有速效化的特征 人類(lèi)擺脫注射痛苦的腳步永不停止，非人類(lèi)擺脫注射痛苦的腳步永不停止，非注射胰島素是一個(gè)發(fā)展方向，目前全球大企注射胰島素是一個(gè)發(fā)展方向，目前全球大企業(yè)爭(zhēng)相研發(fā)非注射胰島素，誰(shuí)事先占領(lǐng)非注業(yè)爭(zhēng)相研發(fā)非注射胰島素，誰(shuí)事先占領(lǐng)非注射器胰島素市場(chǎng)，誰(shuí)是糖尿病治療的領(lǐng)跑者，射器胰島素市場(chǎng)，誰(shuí)是糖尿病治療的領(lǐng)跑者，誰(shuí)是市場(chǎng)的贏家。誰(shuí)是市場(chǎng)的贏家。中國(guó)胰島素市場(chǎng)狀況 據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，20112011年全球糖尿病患者年全球糖尿病患者2.82.8億，在中國(guó)，億，在中國(guó)，這一數(shù)字已突破這一數(shù)字已突破92009200萬(wàn)萬(wàn)人，發(fā)病率達(dá)到人，發(fā)病率達(dá)到

15、10%10%，同時(shí)由于老齡化等因素，同時(shí)由于老齡化等因素，國(guó)內(nèi)還有國(guó)內(nèi)還有90009000多萬(wàn)的潛在糖尿病患者。加之中國(guó)糖尿病患者整體治療多萬(wàn)的潛在糖尿病患者。加之中國(guó)糖尿病患者整體治療率不足三成，且人均胰島素使用量偏低，僅為美國(guó)糖尿病患者人均使率不足三成，且人均胰島素使用量偏低，僅為美國(guó)糖尿病患者人均使用量的用量的0.8%0.8%，所以中國(guó)胰島素市場(chǎng)潛力巨大。，所以中國(guó)胰島素市場(chǎng)潛力巨大。 放眼全球，胰島素作為最重要的糖尿病治療藥物，在過(guò)去放眼全球，胰島素作為最重要的糖尿病治療藥物，在過(guò)去5 5年中年中取得了取得了14%14%的復(fù)合增長(zhǎng)率，的復(fù)合增長(zhǎng)率，20102010年已達(dá)到年已達(dá)到145

16、145億億美元的銷(xiāo)售額。但胰美元的銷(xiāo)售額。但胰島素市場(chǎng)高度集中于三巨頭諾和諾德、禮來(lái)和賽諾菲安萬(wàn)特，三家公島素市場(chǎng)高度集中于三巨頭諾和諾德、禮來(lái)和賽諾菲安萬(wàn)特，三家公司占全球胰島素司占全球胰島素90%90%以上的市場(chǎng)份額。以上的市場(chǎng)份額。 在中國(guó)，在中國(guó)，20102010年全國(guó)胰島素產(chǎn)品的銷(xiāo)售額達(dá)年全國(guó)胰島素產(chǎn)品的銷(xiāo)售額達(dá)6060億億元，每年增長(zhǎng)元，每年增長(zhǎng)率超過(guò)率超過(guò)20%20%。與全球市場(chǎng)格局相符的是，國(guó)內(nèi)胰島素市場(chǎng)亦幾乎由上。與全球市場(chǎng)格局相符的是，國(guó)內(nèi)胰島素市場(chǎng)亦幾乎由上述三巨頭壟斷，在牢牢把持述三巨頭壟斷，在牢牢把持90%90%以上的胰島素市場(chǎng)份額的前提下，三以上的胰島素市場(chǎng)份額的前

17、提下，三巨頭在華的搶奪已經(jīng)加速向基層市場(chǎng)滲透，留給國(guó)內(nèi)企業(yè)的市場(chǎng)空間巨頭在華的搶奪已經(jīng)加速向基層市場(chǎng)滲透，留給國(guó)內(nèi)企業(yè)的市場(chǎng)空間十分有限。十分有限。 全球第一個(gè)生全球第一個(gè)生產(chǎn)甘精胰島素類(lèi)似產(chǎn)甘精胰島素類(lèi)似物的企業(yè)，物的企業(yè)，2008年年占中國(guó)胰島素類(lèi)似占中國(guó)胰島素類(lèi)似物市場(chǎng)的物市場(chǎng)的36.1%。 來(lái)得時(shí)來(lái)得時(shí) (甘精甘精胰島注射液），在胰島注射液），在2010年在華銷(xiāo)量增年在華銷(xiāo)量增長(zhǎng)了長(zhǎng)了47%，達(dá)到，達(dá)到7億億元。元。 全球胰島素全球胰島素行業(yè)的龍頭，也行業(yè)的龍頭，也是中國(guó)胰島素行是中國(guó)胰島素行業(yè)的龍頭；業(yè)的龍頭；2008年諾和諾德占中年諾和諾德占中國(guó)重組人胰島素國(guó)重組人胰島素市場(chǎng)的市場(chǎng)

18、的83.4%，占中國(guó)胰島素類(lèi)占中國(guó)胰島素類(lèi)似物市場(chǎng)的似物市場(chǎng)的52.2%。 第二位進(jìn)入中國(guó)胰第二位進(jìn)入中國(guó)胰島素市場(chǎng)的醫(yī)藥巨頭，島素市場(chǎng)的醫(yī)藥巨頭，2008年占中國(guó)重組人胰年占中國(guó)重組人胰島素市場(chǎng)的島素市場(chǎng)的12.3%，占，占中國(guó)胰島素類(lèi)似物市場(chǎng)中國(guó)胰島素類(lèi)似物市場(chǎng)的的7.7%；禮來(lái)還進(jìn)一步；禮來(lái)還進(jìn)一步加緊布局中國(guó)市場(chǎng)，加緊布局中國(guó)市場(chǎng)，2009年投資超過(guò)年投資超過(guò)4000萬(wàn)美元在蘇州進(jìn)行胰島萬(wàn)美元在蘇州進(jìn)行胰島素?cái)U(kuò)建工程。素?cái)U(kuò)建工程。通化東寶 1998年成功研制出具有中國(guó)獨(dú)立知識(shí)產(chǎn)權(quán)的高科技制年成功研制出具有中國(guó)獨(dú)立知識(shí)產(chǎn)權(quán)的高科技制劑藥品劑藥品“甘舒霖甘舒霖”，填補(bǔ)了國(guó)內(nèi)空白，使中國(guó)繼美

19、國(guó)、丹，填補(bǔ)了國(guó)內(nèi)空白，使中國(guó)繼美國(guó)、丹麥之后成為世界上第三個(gè)能生產(chǎn)基因重組人胰島素、第二麥之后成為世界上第三個(gè)能生產(chǎn)基因重組人胰島素、第二個(gè)能生產(chǎn)甘精胰島素的國(guó)家個(gè)能生產(chǎn)甘精胰島素的國(guó)家 。 中國(guó)最大的重組人胰島素生產(chǎn)廠家；中國(guó)最大的重組人胰島素生產(chǎn)廠家；2010年通年通化東寶胰島素原料藥產(chǎn)能為化東寶胰島素原料藥產(chǎn)能為3000公斤，胰島素制劑公斤，胰島素制劑產(chǎn)能為產(chǎn)能為7000萬(wàn)瓶。萬(wàn)瓶。甘李藥業(yè) 公司企業(yè)規(guī)模小，歷史不過(guò)十幾年，產(chǎn)品單一，但公司企業(yè)規(guī)模小，歷史不過(guò)十幾年，產(chǎn)品單一，但憑借他的殺手锏足以與三大巨頭分庭抗禮。憑借他的殺手锏足以與三大巨頭分庭抗禮。 它是目前唯一能夠生產(chǎn)第三代胰島

20、素的國(guó)內(nèi)企它是目前唯一能夠生產(chǎn)第三代胰島素的國(guó)內(nèi)企 業(yè)，自主研發(fā)的生物合成人胰島素及其類(lèi)似物的知業(yè)，自主研發(fā)的生物合成人胰島素及其類(lèi)似物的知 識(shí)產(chǎn)權(quán)已在全球識(shí)產(chǎn)權(quán)已在全球20多個(gè)國(guó)家進(jìn)行了專(zhuān)利注冊(cè)，因此多個(gè)國(guó)家進(jìn)行了專(zhuān)利注冊(cè)，因此 有很大的發(fā)展空間。有很大的發(fā)展空間。江蘇萬(wàn)邦 在國(guó)家提高豬胰島素標(biāo)準(zhǔn)后在國(guó)家提高豬胰島素標(biāo)準(zhǔn)后,江蘇萬(wàn)邦由于擁有較先進(jìn)江蘇萬(wàn)邦由于擁有較先進(jìn)的豬胰島素純化技術(shù)而成為國(guó)內(nèi)豬胰島素及原料的主要供的豬胰島素純化技術(shù)而成為國(guó)內(nèi)豬胰島素及原料的主要供應(yīng)商。應(yīng)商。 2009年，江蘇萬(wàn)邦在中國(guó)動(dòng)物胰島素市場(chǎng)上的年，江蘇萬(wàn)邦在中國(guó)動(dòng)物胰島素市場(chǎng)上的占有率超過(guò)占有率超過(guò)80%，另外，萬(wàn)邦制藥生產(chǎn)的動(dòng)物胰島素，另外，萬(wàn)邦制藥生產(chǎn)的動(dòng)物胰島素已進(jìn)入國(guó)家基本藥物目錄。已進(jìn)入國(guó)家基本藥物目錄。聯(lián)邦制藥 在聯(lián)邦制藥，每年投入的科研經(jīng)費(fèi)占公司利潤(rùn)的大半。在