細(xì)胞生物學(xué)第8章1

1、第一節(jié)第一節(jié) 細(xì)胞通訊與信號(hào)傳遞細(xì)胞通訊與信號(hào)傳遞由信號(hào)發(fā)放細(xì)胞發(fā)出信號(hào)（接觸和產(chǎn)生信號(hào)分子）由信號(hào)發(fā)放細(xì)胞發(fā)出信號(hào)（接觸和產(chǎn)生信號(hào)分子）由信號(hào)接收細(xì)胞（靶細(xì)胞）接收信號(hào)由信號(hào)接收細(xì)胞（靶細(xì)胞）接收信號(hào)由靶細(xì)胞識(shí)別信號(hào)（受體蛋白）由靶細(xì)胞識(shí)別信號(hào)（受體蛋白）逐級(jí)放大逐級(jí)放大應(yīng)答反應(yīng)（生理反應(yīng)和遺傳活動(dòng)）應(yīng)答反應(yīng)（生理反應(yīng)和遺傳活動(dòng)）細(xì)胞通訊細(xì)胞通訊 是指一個(gè)細(xì)胞發(fā)出的信息通過(guò)介質(zhì)傳是指一個(gè)細(xì)胞發(fā)出的信息通過(guò)介質(zhì)傳遞到另一個(gè)細(xì)胞產(chǎn)生相應(yīng)反應(yīng)的細(xì)胞行為。遞到另一個(gè)細(xì)胞產(chǎn)生相應(yīng)反應(yīng)的細(xì)胞行為。生物學(xué)效應(yīng)生物學(xué)效應(yīng)8.1.1 2個(gè)容易混淆的概念個(gè)容易混淆的概念a.a.信號(hào)傳導(dǎo)信號(hào)傳導(dǎo)（cell sig

2、naling）：信號(hào)的產(chǎn)生、信號(hào)的產(chǎn)生、分泌與傳送分泌與傳送,即信號(hào)分子從合成的細(xì)胞中釋放出即信號(hào)分子從合成的細(xì)胞中釋放出來(lái)來(lái),然后進(jìn)行傳遞。然后進(jìn)行傳遞。 b.b.信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)（signal transduction）：信號(hào)的信號(hào)的接收與接收后信號(hào)轉(zhuǎn)換的方式接收與接收后信號(hào)轉(zhuǎn)換的方式(途徑途徑)和結(jié)果和結(jié)果, 包括配體與受體結(jié)合、第二信使的產(chǎn)生及其后包括配體與受體結(jié)合、第二信使的產(chǎn)生及其后的級(jí)聯(lián)反應(yīng)等的級(jí)聯(lián)反應(yīng)等, 即信號(hào)的識(shí)別、轉(zhuǎn)移與轉(zhuǎn)換。即信號(hào)的識(shí)別、轉(zhuǎn)移與轉(zhuǎn)換。 8.1.2 細(xì)胞通訊方式細(xì)胞通訊方式3）通過(guò)分泌化學(xué)信號(hào)分子）通過(guò)分泌化學(xué)信號(hào)分子的細(xì)胞通訊的細(xì)胞通訊 1）依賴(lài)于細(xì)胞直

3、接接觸的細(xì)胞通訊）依賴(lài)于細(xì)胞直接接觸的細(xì)胞通訊2）通過(guò)間隙連接和胞間連絲的細(xì)胞）通過(guò)間隙連接和胞間連絲的細(xì)胞通訊通訊 （化學(xué)通訊）（化學(xué)通訊）（細(xì)胞識(shí)別（細(xì)胞識(shí)別黏著）黏著）細(xì)胞分泌化學(xué)信號(hào)的作用方式：細(xì)胞分泌化學(xué)信號(hào)的作用方式：1）旁分泌旁分泌2）內(nèi)分泌內(nèi)分泌3）自分泌）自分泌4）化學(xué)突觸傳遞神經(jīng)信號(hào)）化學(xué)突觸傳遞神經(jīng)信號(hào)（根據(jù)化學(xué)信號(hào)分子可以作用的距離范圍和細(xì)胞類(lèi)型）根據(jù)化學(xué)信號(hào)分子可以作用的距離范圍和細(xì)胞類(lèi)型）旁分泌旁分泌（局部介質(zhì)）（局部介質(zhì)）化學(xué)突觸化學(xué)突觸內(nèi)分泌內(nèi)分泌（激素）激素）自分泌自分泌完成電信號(hào)完成電信號(hào)化學(xué)信號(hào)化學(xué)信號(hào)電信號(hào)轉(zhuǎn)換電信號(hào)轉(zhuǎn)換（神經(jīng)遞質(zhì)）（神經(jīng)遞質(zhì)）8.1.3

4、 細(xì)胞信號(hào)分子與受體細(xì)胞信號(hào)分子與受體1 1） 細(xì)胞信號(hào)分子細(xì)胞信號(hào)分子- 生物體內(nèi)一類(lèi)能與細(xì)胞受生物體內(nèi)一類(lèi)能與細(xì)胞受體結(jié)合并傳遞細(xì)胞信號(hào)的化學(xué)體結(jié)合并傳遞細(xì)胞信號(hào)的化學(xué)分子。分子。 物理信號(hào)分子：光物理信號(hào)分子：光 溫溫 電流電流信號(hào)分子的類(lèi)型：信號(hào)分子的類(lèi)型：親脂性信號(hào)分子：親脂性信號(hào)分子：甾類(lèi)激素甾類(lèi)激素 和甲狀腺素和甲狀腺素親水性信號(hào)分子：親水性信號(hào)分子：多數(shù)肽類(lèi)激素、多數(shù)肽類(lèi)激素、 局部介質(zhì)、局部介質(zhì)、 神經(jīng)遞質(zhì)神經(jīng)遞質(zhì)產(chǎn)生和作用方式產(chǎn)生和作用方式：激素、：激素、 局部介質(zhì)、局部介質(zhì)、 神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)遞質(zhì)、 氣體分子（氣體分子（NO）等）等 （看（看P.220 表表8-1）溶解性：

5、溶解性：2） 受體受體-一種能夠識(shí)別和選擇性結(jié)合信號(hào)一種能夠識(shí)別和選擇性結(jié)合信號(hào)分子（配體）的生物大分子。分子（配體）的生物大分子。信號(hào)分子與受體間相互作用具有三個(gè)主要特征：信號(hào)分子與受體間相互作用具有三個(gè)主要特征：特異性；分別具有結(jié)合特異性和效應(yīng)特異性特異性；分別具有結(jié)合特異性和效應(yīng)特異性高度的親和力；高度的親和力；飽和性。飽和性。親水性信號(hào)分子親水性信號(hào)分子親脂性信號(hào)分子親脂性信號(hào)分子受體類(lèi)型受體類(lèi)型：細(xì)胞表面受體：細(xì)胞表面受體：受親水性信號(hào)分受親水性信號(hào)分 子激活子激活 細(xì)胞內(nèi)受體：細(xì)胞內(nèi)受體：受親脂性信號(hào)分子激受親脂性信號(hào)分子激 活活表面受體的表面受體的類(lèi)型：類(lèi)型：A.離子通道偶離子通

6、道偶聯(lián)的受體聯(lián)的受體-組織特異性；存在組織特異性；存在神經(jīng)、肌肉等可興奮神經(jīng)、肌肉等可興奮細(xì)胞細(xì)胞B. G蛋白偶聯(lián)的蛋白偶聯(lián)的受體受體C. 酶偶聯(lián)的受體酶偶聯(lián)的受體- 不同組織的所有類(lèi)型不同組織的所有類(lèi)型細(xì)胞細(xì)胞轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制和和P類(lèi)型類(lèi)型不同不同第一信使：第一信使：細(xì)胞外信號(hào)細(xì)胞外信號(hào)第二信使：第二信使：第一信使與受體作用后，在第一信使與受體作用后，在胞內(nèi)最早產(chǎn)生的信號(hào)分子。胞內(nèi)最早產(chǎn)生的信號(hào)分子。如：如：cAMP、cGMP、IP3 、DG(DAG) 等。等。3 3） 第二信使與分子開(kāi)關(guān)第二信使與分子開(kāi)關(guān) 第二信使的發(fā)現(xiàn)第二信使的發(fā)現(xiàn)糖原糖原1-P-葡萄糖葡萄糖糖原磷酸化酶糖原磷酸化酶a糖

7、原磷酸化酶糖原磷酸化酶bATPADPPhK磷酸化酶激酶磷酸化酶激酶PP蛋白質(zhì)磷酸酶蛋白質(zhì)磷酸酶Pi糖原磷酸化酶活化及滅活糖原磷酸化酶活化及滅活cAMP 腎上腺素腎上腺素肝細(xì)胞肝細(xì)胞勻漿：勻漿：- 20世紀(jì)世紀(jì)50年代，年代，Sutherland 證明腎上腺素可以導(dǎo)致糖證明腎上腺素可以導(dǎo)致糖原磷酸化酶活性增加，進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)一種熱穩(wěn)定的小分子原磷酸化酶活性增加，進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)一種熱穩(wěn)定的小分子物質(zhì)物質(zhì)cAMP。激素作用激素作用的第二信使學(xué)說(shuō)：胞外化學(xué)物質(zhì)（第一信的第二信使學(xué)說(shuō)：胞外化學(xué)物質(zhì)（第一信使）不能進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部，它作用于細(xì)胞表面特異受使）不能進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部，它作用于細(xì)胞表面特異受體，導(dǎo)致胞內(nèi)第二信使

8、的產(chǎn)生，從而激發(fā)一系列的體，導(dǎo)致胞內(nèi)第二信使的產(chǎn)生，從而激發(fā)一系列的生化反應(yīng)，產(chǎn)生一定的細(xì)胞生理效應(yīng)，最后第二信生化反應(yīng)，產(chǎn)生一定的細(xì)胞生理效應(yīng)，最后第二信使降解，其信號(hào)作用終止。使降解，其信號(hào)作用終止。 Earl W. Sutherland(1970) cAMP的的信號(hào)通路信號(hào)通路cAMP的發(fā)現(xiàn)和第二信使學(xué)說(shuō)的發(fā)現(xiàn)和第二信使學(xué)說(shuō)The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1971for his discoveries concerning the mechanisms of the action of hormonesEarl W. Sutherlan

9、d, Jr. USA Vanderbilt University范德堡大學(xué)范德堡大學(xué) Nashville, TN, USA b. 1915, d. 1974 腎上腺素腎上腺素放大放大放大放大放大放大10-10 mol.L-1腺苷酸環(huán)化酶腺苷酸環(huán)化酶cAMP10-6 mol.L-1磷酸化酶激酶磷酸化酶激酶（蛋白激酶）（蛋白激酶） （效應(yīng)酶）（效應(yīng)酶）糖原磷酸化酶糖原磷酸化酶（激活的酶）（激活的酶）產(chǎn)物產(chǎn)物50%腎上腺素在細(xì)胞內(nèi)的級(jí)聯(lián)放大作用腎上腺素在細(xì)胞內(nèi)的級(jí)聯(lián)放大作用信號(hào)放大信號(hào)放大信號(hào)轉(zhuǎn)移信號(hào)轉(zhuǎn)移信號(hào)轉(zhuǎn)化信號(hào)轉(zhuǎn)化信號(hào)趨異信號(hào)趨異信號(hào)級(jí)聯(lián)信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)：反應(yīng)：A.通過(guò)磷酸通過(guò)磷酸化和去磷酸化和去

10、磷酸化傳遞信號(hào)化傳遞信號(hào)B.通過(guò)通過(guò)GTP結(jié)結(jié)合蛋白傳遞信合蛋白傳遞信號(hào)號(hào)(GTPase)分子開(kāi)關(guān)分子開(kāi)關(guān)： 能夠精確控制信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)的一類(lèi)蛋白質(zhì)分能夠精確控制信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)的一類(lèi)蛋白質(zhì)分子，它子，它 具有相應(yīng)的激活和失活雙重機(jī)制，使信號(hào)逐級(jí)放具有相應(yīng)的激活和失活雙重機(jī)制，使信號(hào)逐級(jí)放大和終止。大和終止。圖圖5-17 細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程中兩類(lèi)分子開(kāi)關(guān)蛋白程中兩類(lèi)分子開(kāi)關(guān)蛋白第二節(jié)第二節(jié) 細(xì)胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) 親脂性小分子信號(hào)，主要是甾類(lèi)激素分子親脂性小分子信號(hào)，主要是甾類(lèi)激素分子（300Da）的信號(hào)傳遞方式。的信號(hào)傳遞方式。受體與抑制性蛋白（如受體與抑

11、制性蛋白（如Hsp90）結(jié)合形成復(fù)合）結(jié)合形成復(fù)合物，處于非活化狀態(tài)。配體與受體結(jié)合，將導(dǎo)物，處于非活化狀態(tài)。配體與受體結(jié)合，將導(dǎo)致抑制性蛋白從復(fù)合物上解離下來(lái)，從而使受致抑制性蛋白從復(fù)合物上解離下來(lái)，從而使受體暴露出體暴露出DNA結(jié)合位點(diǎn)而被激活。結(jié)合位點(diǎn)而被激活。細(xì)胞內(nèi)受體的本質(zhì)是激素激活的基因調(diào)控蛋白，細(xì)胞內(nèi)受體的本質(zhì)是激素激活的基因調(diào)控蛋白，受體的受體的DNA結(jié)合序列是一種轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子。結(jié)合序列是一種轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子。細(xì)胞內(nèi)受體的細(xì)胞內(nèi)受體的共同結(jié)構(gòu)：共同結(jié)構(gòu)：1）C端的激素結(jié)合區(qū)端的激素結(jié)合區(qū)2）中部富含半胱氨酸、）中部富含半胱氨酸、具有鋅指結(jié)構(gòu)的具有鋅指結(jié)構(gòu)的DNA或或抑制蛋白結(jié)合位點(diǎn)

12、抑制蛋白結(jié)合位點(diǎn)3）N端的轉(zhuǎn)錄激活結(jié)構(gòu)端的轉(zhuǎn)錄激活結(jié)構(gòu)域域幾種胞內(nèi)受體超家族幾種胞內(nèi)受體超家族第三節(jié)第三節(jié) G蛋白偶聯(lián)受體介導(dǎo)的蛋白偶聯(lián)受體介導(dǎo)的 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)-配體配體(信號(hào)分子信號(hào)分子) -受體復(fù)合物與靶蛋受體復(fù)合物與靶蛋白白（酶或離子通道蛋白）（酶或離子通道蛋白）的作用需要通過(guò)的作用需要通過(guò)與與G蛋白偶聯(lián)才能完成信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程。蛋白偶聯(lián)才能完成信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程。類(lèi)型：類(lèi)型：a. 多種神經(jīng)遞質(zhì)、肽類(lèi)激素和局多種神經(jīng)遞質(zhì)、肽類(lèi)激素和局部介質(zhì)等受體部介質(zhì)等受體; ; b. b.味覺(jué)、視覺(jué)和嗅覺(jué)感受器味覺(jué)、視覺(jué)和嗅覺(jué)感受器- G蛋白的結(jié)構(gòu)和功能蛋白的結(jié)構(gòu)和功能三聚體三聚體GTP調(diào)節(jié)蛋白調(diào)節(jié)蛋白,由

13、由、三個(gè)亞基組成三個(gè)亞基組成,亞亞基具有基具有GTP酶活性酶活性. 是分子開(kāi)關(guān)是分子開(kāi)關(guān)蛋白蛋白,亞基與亞基與GDP結(jié)合時(shí)結(jié)合時(shí)處于關(guān)閉狀態(tài)，處于關(guān)閉狀態(tài)，與與GTP結(jié)合時(shí)結(jié)合時(shí)處于開(kāi)啟狀態(tài)。處于開(kāi)啟狀態(tài)。27 5 13 人人 7次跨膜蛋白，次跨膜蛋白，受體胞外結(jié)構(gòu)域受體胞外結(jié)構(gòu)域識(shí)別胞外信號(hào)分識(shí)別胞外信號(hào)分子并與之結(jié)合，子并與之結(jié)合，胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域與胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域與G蛋蛋白耦聯(lián)。白耦聯(lián)。G蛋白蛋白耦耦聯(lián)受體聯(lián)受體的結(jié)構(gòu)的結(jié)構(gòu)G蛋白偶聯(lián)受體模式圖蛋白偶聯(lián)受體模式圖E1-E4:細(xì)胞外環(huán)狀結(jié)構(gòu)域細(xì)胞外環(huán)狀結(jié)構(gòu)域;H1-H7: 跨膜跨膜a螺旋螺旋;C1-C4:胞質(zhì)環(huán)胞質(zhì)環(huán)狀結(jié)構(gòu)域狀結(jié)構(gòu)域H1H2H2 H3

14、H4 H5H6 H7E1 E2E3E4C1C2C3C4靜息狀態(tài)靜息狀態(tài)激活狀態(tài)激活狀態(tài)失活關(guān)閉失活關(guān)閉狀態(tài)狀態(tài) G蛋白耦聯(lián)受體介導(dǎo)的細(xì)胞信號(hào)通路：蛋白耦聯(lián)受體介導(dǎo)的細(xì)胞信號(hào)通路： 1 1、cAMP信號(hào)通路信號(hào)通路 2 2、磷脂酰肌醇、磷脂酰肌醇IPIP3 3信號(hào)通路信號(hào)通路(IP3(IP3和和DG)DG) 3 3、G蛋白耦聯(lián)離子通道的信號(hào)通路蛋白耦聯(lián)離子通道的信號(hào)通路（一）（一）cAMP信號(hào)通路信號(hào)通路 通過(guò)調(diào)節(jié)通過(guò)調(diào)節(jié)腺苷酸環(huán)化酶腺苷酸環(huán)化酶活性，調(diào)節(jié)活性，調(diào)節(jié)cAMP水平的變水平的變 化，將細(xì)胞外信號(hào)轉(zhuǎn)變?yōu)榧?xì)胞內(nèi)信號(hào)化，將細(xì)胞外信號(hào)轉(zhuǎn)變?yōu)榧?xì)胞內(nèi)信號(hào), ,而引起細(xì)胞級(jí)聯(lián)而引起細(xì)胞級(jí)聯(lián)反應(yīng)。這

15、是真核生物反應(yīng)。這是真核生物應(yīng)答激素應(yīng)答激素反應(yīng)的主要機(jī)制之一。反應(yīng)的主要機(jī)制之一。1 1）激活型激素受體（）激活型激素受體（Rs）或抑制型激素受體（）或抑制型激素受體（Ri）2 2）活化型調(diào)節(jié)蛋白（）活化型調(diào)節(jié)蛋白（Gs）或抑制型調(diào)節(jié)蛋白（）或抑制型調(diào)節(jié)蛋白（Gi）3）腺苷酸環(huán)化酶（腺苷酸環(huán)化酶（Adenylyl cyclaseAdenylyl cyclase）：）： cAMP4 4）環(huán)腺苷酸磷酸二酯酶：降解）環(huán)腺苷酸磷酸二酯酶：降解cAMP，終止信號(hào)。終止信號(hào)。5）蛋白激酶）蛋白激酶A（Protein Kinase A，PKA）cAMP信號(hào)信號(hào)通路通路的組分：的組分：stimulation

16、inhibitorreceptorGs調(diào)節(jié)模型調(diào)節(jié)模型Gi調(diào)節(jié)模型調(diào)節(jié)模型cAMP前列前列腺素腺素腺苷腺苷胰高糖素胰高糖素促腎上腺皮質(zhì)激素促腎上腺皮質(zhì)激素 由兩個(gè)催化亞基和兩個(gè)調(diào)節(jié)亞基組成，在沒(méi)有由兩個(gè)催化亞基和兩個(gè)調(diào)節(jié)亞基組成，在沒(méi)有cAMP時(shí)，以鈍化復(fù)合體形式存在。時(shí)，以鈍化復(fù)合體形式存在。cAMP與調(diào)節(jié)亞基結(jié)合與調(diào)節(jié)亞基結(jié)合，改變調(diào)節(jié)亞基構(gòu)象，使調(diào)節(jié)亞基和催化亞基解離，改變調(diào)節(jié)亞基構(gòu)象，使調(diào)節(jié)亞基和催化亞基解離，釋放出催化亞基釋放出催化亞基,活化蛋白激酶活化蛋白激酶A的活性。的活性。蛋白激酶蛋白激酶A（Protein Kinase A，PKA）PKA直接修直接修飾細(xì)胞質(zhì)中的飾細(xì)胞質(zhì)中的底

17、物蛋白，使底物蛋白，使之磷酸化后立之磷酸化后立即起作用即起作用進(jìn)入細(xì)胞核進(jìn)入細(xì)胞核作用于基因表作用于基因表達(dá)的調(diào)控蛋白達(dá)的調(diào)控蛋白,啟動(dòng)基因的表啟動(dòng)基因的表達(dá)達(dá) 依賴(lài)依賴(lài)cAMPcAMP 信號(hào)信號(hào)通路啟動(dòng)基因通路啟動(dòng)基因表達(dá)涉及的反表達(dá)涉及的反應(yīng)鏈應(yīng)鏈: :激素激素GG蛋白耦聯(lián)蛋白耦聯(lián)受體受體GG蛋白蛋白腺腺苷酸環(huán)化酶苷酸環(huán)化酶cAMPcAMP依賴(lài)依賴(lài)cAMPcAMP的蛋白激酶的蛋白激酶AA基因調(diào)控蛋白基因調(diào)控蛋白基因轉(zhuǎn)錄基因轉(zhuǎn)錄。（二）磷脂酰肌醇（二）磷脂酰肌醇-IP-IP3 3通路通路 胞外信號(hào)分子與細(xì)胞表面胞外信號(hào)分子與細(xì)胞表面G蛋白耦聯(lián)型受體結(jié)合蛋白耦聯(lián)型受體結(jié)合，激活質(zhì)膜上的磷脂酶，

18、激活質(zhì)膜上的磷脂酶C（PLC-），使質(zhì)膜上），使質(zhì)膜上4，5-二磷酸磷脂酰肌醇（二磷酸磷脂酰肌醇（PIP2）水解成）水解成1，4，5-三磷三磷酸肌醇（酸肌醇（IP3）和二?；视停ǎ┖投；视停―AG or DG）兩個(gè)）兩個(gè)第二信使，胞外信號(hào)轉(zhuǎn)換為胞內(nèi)信號(hào)，這一信號(hào)系第二信使，胞外信號(hào)轉(zhuǎn)換為胞內(nèi)信號(hào)，這一信號(hào)系統(tǒng)又稱(chēng)為統(tǒng)又稱(chēng)為“雙信使系統(tǒng)雙信使系統(tǒng)”（double messenger system）。）。 IP3開(kāi)啟胞內(nèi)開(kāi)啟胞內(nèi)IP3配體門(mén)鈣通道，配體門(mén)鈣通道，Ca2+濃度升高，激活鈣調(diào)濃度升高，激活鈣調(diào)蛋白。蛋白。 IP3 /Ca2+ DG激活激活蛋白激酶蛋白激酶C（Protein Kin

19、ase C，PKC）, ,使底物使底物蛋白質(zhì)磷酸化，蛋白質(zhì)磷酸化，或促或促NaNa+ +/H/H+ +交換使胞內(nèi)交換使胞內(nèi)pHpH。 DG/ PKC磷脂酰肌醇通路圖解磷脂酰肌醇通路圖解胞外信號(hào)分子胞外信號(hào)分子激活激活G蛋蛋白偶聯(lián)受白偶聯(lián)受體體激活的激活的G蛋白蛋白激活的磷脂酶激活的磷脂酶C二磷酸磷脂酰二磷酸磷脂酰肌醇肌醇三磷酸三磷酸肌醇肌醇 Ca2+。Ca2+DG激活的蛋激活的蛋白激酶白激酶C佛波醇脂佛波醇脂離子霉素離子霉素蛋白質(zhì)磷酸化蛋白質(zhì)磷酸化鈣調(diào)蛋白（鈣調(diào)蛋白（calmodulin，CaM）是真核細(xì)）是真核細(xì)胞中普遍存在的胞中普遍存在的Ca2+Ca2+應(yīng)答蛋白。具有四個(gè)應(yīng)答蛋白。具有四個(gè)

20、鈣離子結(jié)構(gòu)域，結(jié)合鈣離子發(fā)生構(gòu)象改變鈣離子結(jié)構(gòu)域，結(jié)合鈣離子發(fā)生構(gòu)象改變，改變活性?？苫罨鞣N蛋白，改變活性?？苫罨鞣N蛋白/ /酶，如鈣調(diào)酶，如鈣調(diào)蛋白激酶（蛋白激酶（CaM-Kinase），引起細(xì)胞反應(yīng)），引起細(xì)胞反應(yīng)。受鈣調(diào)蛋白調(diào)節(jié)的酶：見(jiàn)教材受鈣調(diào)蛋白調(diào)節(jié)的酶：見(jiàn)教材P240P240表表8-38-3IP3和和 DG的作用的作用組織組織反應(yīng)反應(yīng)組織組織反應(yīng)反應(yīng)血小板血小板分泌血清緊張分泌血清緊張素素肥大細(xì)胞肥大細(xì)胞釋放組胺釋放組胺腎上腺髓質(zhì)腎上腺髓質(zhì)分泌腎上腺素分泌腎上腺素 胰腺胰腺分泌胰島素分泌胰島素肝肝糖原水解糖原水解脂肪組織脂肪組織合成脂肪合成脂肪垂體細(xì)胞垂體細(xì)胞分泌分泌GH和和L

21、H 甲狀腺甲狀腺分泌降鈣素分泌降鈣素睪丸睪丸睪丸酮的合成睪丸酮的合成 神經(jīng)元神經(jīng)元釋放多巴胺釋放多巴胺圖圖-蛋白激酶蛋白激酶C激活特定基因轉(zhuǎn)錄的兩種途徑激活特定基因轉(zhuǎn)錄的兩種途徑途徑途徑是蛋白激酶激是蛋白激酶激活一個(gè)磷酸化的級(jí)聯(lián)活一個(gè)磷酸化的級(jí)聯(lián)系統(tǒng)，使系統(tǒng)，使MAP蛋白蛋白激酶磷酸化，進(jìn)入細(xì)激酶磷酸化，進(jìn)入細(xì)胞核，磷酸化胞核，磷酸化激活激活基基因調(diào)節(jié)蛋白因調(diào)節(jié)蛋白Elk-1，并與血清反應(yīng)元件并與血清反應(yīng)元件SRE結(jié)合，與結(jié)合，與SRF共共同調(diào)節(jié)基因表達(dá)。同調(diào)節(jié)基因表達(dá)。途徑途徑是蛋白激酶磷是蛋白激酶磷酸化并激活抑制蛋白酸化并激活抑制蛋白I-B，釋放基因調(diào)節(jié)，釋放基因調(diào)節(jié)蛋白蛋白NF-B，使之

22、進(jìn)，使之進(jìn)入細(xì)胞核激活特定基入細(xì)胞核激活特定基因的轉(zhuǎn)錄。因的轉(zhuǎn)錄。 胞外信號(hào)分子胞外信號(hào)分子G-G-蛋白偶聯(lián)受體蛋白偶聯(lián)受體G-G-蛋白蛋白磷脂酶磷脂酶C(PLC)C(PLC) IP IP3 3胞內(nèi)胞內(nèi)CaCa2+2+濃度升高濃度升高CaCa2+2+結(jié)合蛋白結(jié)合蛋白(CaM)(CaM)細(xì)胞反應(yīng)細(xì)胞反應(yīng)PIP2 DG DG激活激活PKCPKC蛋白磷酸化蛋白磷酸化( (或促或促NaNa+ +/H/H+ +交換使胞內(nèi)交換使胞內(nèi)pHpH) )“雙信使系統(tǒng)雙信使系統(tǒng)”反應(yīng)鏈：反應(yīng)鏈：細(xì)胞反應(yīng)細(xì)胞反應(yīng)IP3信號(hào)的終止是通過(guò)去磷酸化形成信號(hào)的終止是通過(guò)去磷酸化形成IP2，或被磷酸化形成或被磷酸化形成IP4。

23、DG通過(guò)兩種途徑終止其信使作用：一是通過(guò)兩種途徑終止其信使作用：一是被被DG-激酶磷酸化成為磷脂酸，進(jìn)入磷激酶磷酸化成為磷脂酸，進(jìn)入磷脂酰肌醇循環(huán)；二是被脂酰肌醇循環(huán)；二是被DG酯酶水解成單酯酶水解成單酯酰甘油。酯酰甘油。信號(hào)的終止信號(hào)的終止: :第四節(jié)第四節(jié) 酶連受體介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)酶連受體介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)- 大多數(shù)受體本身具有酶活性或與酶相大多數(shù)受體本身具有酶活性或與酶相 連，又稱(chēng)催化受體。連，又稱(chēng)催化受體。- 單次跨膜蛋白單次跨膜蛋白- 類(lèi)型類(lèi)型（細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域是否具有酶活性）：細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域是否具有酶活性）：酪氨酸激酶偶聯(lián)的受體酪氨酸激酶偶聯(lián)的受體：細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域無(wú)酶活性：細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域無(wú)酶活性?xún)?nèi)

24、源酶促活性受體內(nèi)源酶促活性受體： 受體鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶，受受體鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶，受體酪氨酸酯酶，受體絲氨酸體酪氨酸酯酶，受體絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，蘇氨酸蛋白激酶，受體酪氨酸蛋白激酶受體酪氨酸蛋白激酶等。等。 受體酪氨酸蛋白激酶及受體酪氨酸蛋白激酶及 RTK-RASRTK-RAS蛋白信號(hào)通路蛋白信號(hào)通路（receptor protein tyrosine kinase，RPTK or RTK） 單次跨膜蛋白。胞外區(qū)是結(jié)合配體結(jié)構(gòu)域，單單次跨膜蛋白。胞外區(qū)是結(jié)合配體結(jié)構(gòu)域，單次跨膜的次跨膜的 螺旋區(qū)，螺旋區(qū)，胞內(nèi)段是酪氨酸蛋白激酶胞內(nèi)段是酪氨酸蛋白激酶的催化部位，并具有自磷酸化位點(diǎn)的催化部位，并具有自磷

25、酸化位點(diǎn) 。 配體是可溶性或膜結(jié)合的多肽或蛋白類(lèi)激素，配體是可溶性或膜結(jié)合的多肽或蛋白類(lèi)激素， 包括胰島素和多種生長(zhǎng)因子，主要控制細(xì)胞包括胰島素和多種生長(zhǎng)因子，主要控制細(xì)胞 的生長(zhǎng)和分化等。的生長(zhǎng)和分化等。 細(xì)胞表面一大類(lèi)重要受體家族，細(xì)胞表面一大類(lèi)重要受體家族，50多種，多種，6個(gè)個(gè)亞族。亞族。受體的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及類(lèi)型：受體的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及類(lèi)型：圖圖8-26 各類(lèi)受體酪氨酸激酶各類(lèi)受體酪氨酸激酶表皮生表皮生長(zhǎng)因子長(zhǎng)因子胰島素受體胰島素受體神經(jīng)生神經(jīng)生長(zhǎng)因子長(zhǎng)因子成纖維成纖維細(xì)胞生細(xì)胞生長(zhǎng)因子長(zhǎng)因子血管內(nèi)皮血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)細(xì)胞生長(zhǎng)因子因子富含半胱富含半胱氨酸結(jié)構(gòu)氨酸結(jié)構(gòu)域域酪氨酪氨酸激酸激酶結(jié)酶結(jié)構(gòu)域

26、構(gòu)域血小板血小板生長(zhǎng)因生長(zhǎng)因子，巨子，巨噬細(xì)胞噬細(xì)胞集落刺集落刺激因子激因子6個(gè)亞族，個(gè)亞族，50余種余種 配體（如配體（如EGF）在胞外與受體結(jié)合并引）在胞外與受體結(jié)合并引起構(gòu)象變化，導(dǎo)致受體二聚化，激活受體起構(gòu)象變化，導(dǎo)致受體二聚化，激活受體本身的酪氨酸蛋白激酶活性本身的酪氨酸蛋白激酶活性, ,在二聚體內(nèi)彼在二聚體內(nèi)彼此相互磷酸化胞內(nèi)段酪氨酸殘基此相互磷酸化胞內(nèi)段酪氨酸殘基( (受體自受體自磷磷酸化酸化) )，進(jìn)一步導(dǎo)致，進(jìn)一步導(dǎo)致受體構(gòu)象改變。受體構(gòu)象改變。受體酪氨酸激酶的激活：受體酪氨酸激酶的激活： 二聚化和自磷酸二聚化和自磷酸化化圖圖5 5-33 受體酪氨酸激酶的二聚化和自磷酸化受體

27、酪氨酸激酶的二聚化和自磷酸化 SH2結(jié)構(gòu)域結(jié)構(gòu)域（Src Homology 2 結(jié)構(gòu)域）：選擇性結(jié)構(gòu)域）：選擇性地與含磷酸酪氨酸的蛋白分子結(jié)合。地與含磷酸酪氨酸的蛋白分子結(jié)合。 SH3結(jié)構(gòu)域結(jié)構(gòu)域（Src Homology 3 結(jié)構(gòu)域）：結(jié)構(gòu)域）：選擇性地選擇性地與富含脯氨酸的蛋白分子結(jié)合。與富含脯氨酸的蛋白分子結(jié)合。胞內(nèi)信號(hào)蛋白分子胞內(nèi)信號(hào)蛋白分子的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)：配體：配體受體受體受體二聚化受體二聚化激活激活RTK 受體的自磷酸化受體的自磷酸化胞內(nèi)信號(hào)蛋白胞內(nèi)信號(hào)蛋白啟動(dòng)信號(hào)傳遞啟動(dòng)信號(hào)傳遞如：如：Adaptor接頭蛋白接頭蛋白 如：如：GRB2 蛋白蛋白 信號(hào)通路

28、中的有關(guān)酶：信號(hào)通路中的有關(guān)酶：GAP蛋白、非受體酪氨酸激酶等蛋白、非受體酪氨酸激酶等 RTKs-RAS信號(hào)通路信號(hào)通路Ras蛋白蛋白(Ras protein):原癌基因原癌基因c-ras的表達(dá)產(chǎn)物，的表達(dá)產(chǎn)物，21kDa, 是單體是單體GTP結(jié)合蛋白，其活化需鳥(niǎo)苷交換因子結(jié)合蛋白，其活化需鳥(niǎo)苷交換因子(GEF)，失活需失活需要要GTP酶活化蛋白（酶活化蛋白（GAP）的參與。）的參與。定位在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)表面，正常情況下與定位在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)表面，正常情況下與GDP結(jié)合結(jié)合，處于失活型狀態(tài)。活性狀態(tài)對(duì)細(xì)胞的增殖、分，處于失活型狀態(tài)?；钚誀顟B(tài)對(duì)細(xì)胞的增殖、分化、細(xì)胞骨架構(gòu)建化、細(xì)胞骨架構(gòu)建 、蛋白質(zhì)運(yùn)輸和分

29、泌等有影響、蛋白質(zhì)運(yùn)輸和分泌等有影響。大鼠肉瘤（大鼠肉瘤（rat sarcoma）英文縮寫(xiě)。）英文縮寫(xiě)。GEF蛋白和接頭蛋白（蛋白和接頭蛋白（adaptor ） ：接頭蛋白：（接頭蛋白：（ GRB2 蛋白蛋白，growth factor receptor-bound protein 2 ），含），含SH2和和SH3結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)域，可與磷酸化的域，可與磷酸化的酪氨酸直接結(jié)合，同時(shí)與酪氨酸直接結(jié)合，同時(shí)與GEF結(jié)合，形成結(jié)合，形成adaptor - -GEF復(fù)合物，使質(zhì)膜上復(fù)合物，使質(zhì)膜上RasRas蛋白激活，引起信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)。蛋白激活，引起信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)。GEF ：（：（鳥(niǎo)苷交換因子，又稱(chēng)鳥(niǎo)苷交換因子

30、，又稱(chēng) Sos 蛋白蛋白）: 編編碼鳥(niǎo)苷酸釋放蛋白的基因碼鳥(niǎo)苷酸釋放蛋白的基因sossos的產(chǎn)物。在的產(chǎn)物。在RTKs-RTKs-RAS-RAS信號(hào)途徑中促進(jìn)信號(hào)途徑中促進(jìn)RasRas釋放釋放GDP,GDP,結(jié)合結(jié)合GTPGTP。含。含SHSH結(jié)合位點(diǎn)，是結(jié)合位點(diǎn)，是RasRas的激活蛋白。的激活蛋白。Ras蛋白的激活與失活蛋白的激活與失活:EGF等激活受體等激活受體,.受體細(xì)胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域磷酸化；受體細(xì)胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域磷酸化；adaptor -GEF蛋白復(fù)合物同受體蛋白復(fù)合物同受體磷酸化位點(diǎn)結(jié)合磷酸化位點(diǎn)結(jié)合，使，使GEF蛋白活化；蛋白活化；活化的活化的GEF促進(jìn)促進(jìn)RasRas蛋白蛋白GDPGDP與

31、與GTPGTP交換，激活交換，激活RasRas蛋白蛋白, ,啟動(dòng)信號(hào)傳遞；啟動(dòng)信號(hào)傳遞；與活化受體結(jié)合的與活化受體結(jié)合的GAP導(dǎo)致導(dǎo)致Ras蛋白結(jié)合的蛋白結(jié)合的GTP水解，終止信號(hào)傳遞。水解，終止信號(hào)傳遞。Ras蛋白的激活與失活蛋白的激活與失活生長(zhǎng)因子等信號(hào)經(jīng)生長(zhǎng)因子等信號(hào)經(jīng)Ras的信號(hào)途的信號(hào)途徑調(diào)控細(xì)胞增殖和生長(zhǎng)反應(yīng)鏈：徑調(diào)控細(xì)胞增殖和生長(zhǎng)反應(yīng)鏈：配體配體EGFEGFRTKadaptor（GRB2）GEFRasRaf（MAPKKK）MAPKKMAPK進(jìn)入細(xì)胞核進(jìn)入細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄因子轉(zhuǎn)錄因子基因表達(dá)?；虮磉_(dá)。 MAP: MAP: 有絲分裂原活化蛋白有絲分裂原活化蛋白R(shí)af=MAPKKK: MA

32、PRaf=MAPKKK: MAP激酶激酶的激酶（絲氨酸激酶激酶的激酶（絲氨酸/ /蘇氨酸蘇氨酸蛋白激酶）蛋白激酶）MAPKK=MEK: MAPMAPKK=MEK: MAP激酶的激酶激酶的激酶MAPK: MAPK: 有絲分裂原活化蛋白激酶有絲分裂原活化蛋白激酶RTKs-RAS信號(hào)途徑信號(hào)途徑受體酪氨酸激酶（受體酪氨酸激酶（RTK）結(jié)合信號(hào)分子，形）結(jié)合信號(hào)分子，形成二聚體，并發(fā)生自磷酸化而活化，活化的成二聚體，并發(fā)生自磷酸化而活化，活化的RTK激活激活RAS，由活化的，由活化的RAS引起蛋白激酶引起蛋白激酶的磷酸化級(jí)聯(lián)反應(yīng)。最終激活有絲分裂原活的磷酸化級(jí)聯(lián)反應(yīng)。最終激活有絲分裂原活化蛋白激酶（化

33、蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）?；罨模??；罨腗APK進(jìn)入細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞核，可使許多轉(zhuǎn)錄因子活化（底物蛋白的絲核，可使許多轉(zhuǎn)錄因子活化（底物蛋白的絲氨酸氨酸/蘇氨酸殘基磷酸化），將基因調(diào)控蛋白蘇氨酸殘基磷酸化），將基因調(diào)控蛋白激活，促進(jìn)激活，促進(jìn)DNADNA調(diào)控序列的表達(dá)。調(diào)控序列的表達(dá)。 cAMP 信號(hào)途徑信號(hào)途徑:信號(hào)分子信號(hào)分子G蛋白耦聯(lián)受體蛋白耦聯(lián)受體G蛋白蛋白腺苷酸環(huán)化酶腺苷酸環(huán)化酶cAMP依賴(lài)依賴(lài)cAMP的蛋白激酶的蛋白激酶A基因調(diào)控蛋白基因調(diào)控蛋白基基因轉(zhuǎn)錄因轉(zhuǎn)錄。(腎上腺素和胰高糖素糖原的分解調(diào)節(jié)模式腎上腺素和胰高糖素糖原

34、的分解調(diào)節(jié)模式)磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇IPIP3 3途徑：途徑： 二磷酸磷脂酰肌醇（二磷酸磷脂酰肌醇（PIP2）信號(hào)分子信號(hào)分子G蛋白耦聯(lián)受體蛋白耦聯(lián)受體G蛋白蛋白磷脂酶磷脂酶C IP3 Ca2+濃度升高濃度升高DG 激活激活蛋白激酶蛋白激酶C 基因調(diào)控蛋白基因調(diào)控蛋白基因轉(zhuǎn)基因轉(zhuǎn)錄。（蛋白分泌和肌肉收縮的調(diào)節(jié)）錄。（蛋白分泌和肌肉收縮的調(diào)節(jié)）酶藕聯(lián)受體傳導(dǎo)途徑：酶藕聯(lián)受體傳導(dǎo)途徑：信號(hào)分子信號(hào)分子 RTKadaptorGEF Ras Raf（MAPKKK） MAPKK MAPK進(jìn)入進(jìn)入細(xì)胞核細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄因子轉(zhuǎn)錄因子基因表達(dá)?；虮磉_(dá)。 （胰島素、表皮生長(zhǎng)因子等（胰島素、表皮生長(zhǎng)因子等細(xì)胞增殖、生

35、長(zhǎng)、分化）細(xì)胞增殖、生長(zhǎng)、分化）粘著斑激酶粘著斑激酶整聯(lián)蛋白與細(xì)整聯(lián)蛋白與細(xì)胞外基質(zhì)的相胞外基質(zhì)的相互作用能夠激互作用能夠激活一些細(xì)胞質(zhì)活一些細(xì)胞質(zhì)中的蛋白激酶中的蛋白激酶，如，如Src，使，使下游蛋白質(zhì)磷下游蛋白質(zhì)磷酸化，使信號(hào)酸化，使信號(hào)進(jìn)入細(xì)胞核，進(jìn)入細(xì)胞核，激活與生殖生激活與生殖生長(zhǎng)有關(guān)的基因長(zhǎng)有關(guān)的基因的轉(zhuǎn)錄。這是的轉(zhuǎn)錄。這是細(xì)胞貼壁生長(zhǎng)細(xì)胞貼壁生長(zhǎng)的原因。的原因。Ras has a very weak GTPase activity and would remain in the active, GTP-bound state for 30mins. In the cell, Ra

36、s activity is regulated by GAP that stimulate the Ras GTPase about 105-fold.表：被動(dòng)運(yùn)輸與主動(dòng)運(yùn)輸在起始條件、運(yùn)輸方式和表：被動(dòng)運(yùn)輸與主動(dòng)運(yùn)輸在起始條件、運(yùn)輸方式和產(chǎn)生的結(jié)果的比較：產(chǎn)生的結(jié)果的比較：被動(dòng)運(yùn)輸被動(dòng)運(yùn)輸主動(dòng)運(yùn)輸主動(dòng)運(yùn)輸起始條件起始條件細(xì)胞外被運(yùn)輸?shù)奈镔|(zhì)細(xì)胞外被運(yùn)輸?shù)奈镔|(zhì)濃度大大高于細(xì)胞內(nèi)濃度大大高于細(xì)胞內(nèi)的濃度的濃度細(xì)胞外被運(yùn)輸?shù)奈镔|(zhì)的濃細(xì)胞外被運(yùn)輸?shù)奈镔|(zhì)的濃度可能高于、也可能低于度可能高于、也可能低于細(xì)胞內(nèi)的濃度細(xì)胞內(nèi)的濃度運(yùn)輸方式運(yùn)輸方式通過(guò)擴(kuò)散或運(yùn)輸?shù)鞍淄ㄟ^(guò)擴(kuò)散或運(yùn)輸?shù)鞍仔纬傻耐ǖ肋M(jìn)入細(xì)胞形成的通道進(jìn)入細(xì)胞通過(guò)具有酶活性的運(yùn)輸?shù)巴ㄟ^(guò)具有酶活性的運(yùn)輸?shù)鞍装?泵泵)，在能量的驅(qū)動(dòng)下，在能量的驅(qū)動(dòng)下進(jìn)出細(xì)胞進(jìn)出細(xì)胞產(chǎn)生的結(jié)產(chǎn)生的結(jié)果果最后使細(xì)胞內(nèi)外的濃最后使細(xì)胞內(nèi)外的濃度達(dá)到平衡度達(dá)到平衡最后細(xì)胞內(nèi)外的濃度處于最后細(xì)胞內(nèi)外的濃度處于穩(wěn)定，建立了濃度梯度穩(wěn)定，建立了濃度梯度NO-一種氣體信號(hào)分子一種氣體信號(hào)分子 NO可快速擴(kuò)散透