噬血細胞綜合癥

1、噬血細胞綜合征噬血細胞綜合征噬血細胞綜合征噬血細胞綜合征亦稱亦稱噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥(hemophagocytic lymphohistiocytosis, (hemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH)HLH)一種以淋巴細胞、巨噬細胞非惡性增生伴一種以淋巴細胞、巨噬細胞非惡性增生伴噬血細胞增多。噬血細胞增多。多器官、多系統(tǒng)受累，呈進行性加重。多器官、多系統(tǒng)受累，呈進行性加重。臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、肝脾腫大、全血細胞減臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、肝脾腫大、全血細胞減少為特征的綜合征。少為特征的綜合征。病情常發(fā)展迅速，若不及時診斷及治療則病情

2、常發(fā)展迅速，若不及時診斷及治療則預(yù)后很差。預(yù)后很差。7 7天天55年，平均存活時間年，平均存活時間8 8周。周。分類分類根據(jù)觸發(fā)噬血細胞綜合征的病因不同分為兩類型根據(jù)觸發(fā)噬血細胞綜合征的病因不同分為兩類型l 原發(fā)性噬血細胞綜合征原發(fā)性噬血細胞綜合征，或稱家族性噬血性，或稱家族性噬血性淋巴組織細胞增生癥淋巴組織細胞增生癥(FHL)(FHL)l 繼發(fā)性噬血細胞綜合征繼發(fā)性噬血細胞綜合征 1. 1.感染相關(guān)性噬血細胞綜合征感染相關(guān)性噬血細胞綜合征 2. 2.腫瘤相關(guān)性噬血細胞綜合征腫瘤相關(guān)性噬血細胞綜合征 3. 3.藥物相關(guān)性噬血細胞綜合征藥物相關(guān)性噬血細胞綜合征 4. 4.免疫相關(guān)性噬血細胞綜合征

3、免疫相關(guān)性噬血細胞綜合征原發(fā)性噬血細胞綜合征 原發(fā)性噬血細胞綜合征，或稱家族性噬血細胞綜合征。為常染原發(fā)性噬血細胞綜合征，或稱家族性噬血細胞綜合征。為常染色體隱性遺傳病。易發(fā)于新生兒。色體隱性遺傳病。易發(fā)于新生兒。l 已知基因缺陷已知基因缺陷： 穿孔素穿孔素( (perfrinperfrin) )基因基因 Munc 13-4 Munc 13-4 基因基因 syntaxin 11 syntaxin 11 基因基因 l 免疫缺陷免疫缺陷： Chediak-Higashi syndromeChediak-Higashi syndrome （白細胞顆粒異常綜合征）（白細胞顆粒異常綜合征） Grisce

4、lli syndromeGriscelli syndrome ( (部分白化伴有多種免疫異常部分白化伴有多種免疫異常) ) X-linked prliferative Syndrme , XLPX-linked prliferative Syndrme , XLP （X-X-連鎖淋巴增殖綜合征）連鎖淋巴增殖綜合征） 繼發(fā)性噬血細胞綜合征外源性外源性因素（病原微生物、毒素）因素（病原微生物、毒素） （感染相關(guān)性噬血細胞綜合癥，（感染相關(guān)性噬血細胞綜合癥，IAHSIAHS） （病毒相關(guān)性噬血細胞綜合癥，（病毒相關(guān)性噬血細胞綜合癥，VAHS)VAHS)內(nèi)源性內(nèi)源性因素（組織損害、代謝產(chǎn)物）因素（組織

5、損害、代謝產(chǎn)物） （兒童風(fēng)濕?。壕奘杉毎罨C合征）（兒童風(fēng)濕病：巨噬細胞活化綜合征） （腫瘤相關(guān)性噬血細胞綜合征，（腫瘤相關(guān)性噬血細胞綜合征，MAHS MAHS ）感染感染l病毒病毒：EBEB病毒、單純皰疹病毒、帶狀皰疹病毒、巨細胞病毒、單純皰疹病毒、帶狀皰疹病毒、巨細胞病毒、登革熱病毒、水痘病毒、腺病毒、流感病毒、人細病毒、登革熱病毒、水痘病毒、腺病毒、流感病毒、人細小病毒小病毒B19B19、乙肝病毒等；、乙肝病毒等；l細菌細菌：布氏桿菌、傷寒桿菌、大腸桿菌、結(jié)核桿菌、金：布氏桿菌、傷寒桿菌、大腸桿菌、結(jié)核桿菌、金黃色葡萄球菌、草綠色鏈球菌、糞鏈球菌、肺炎球菌、色黃色葡萄球菌、草綠色鏈球菌

6、、糞鏈球菌、肺炎球菌、色素桿菌、素桿菌、-溶血性鏈球菌；溶血性鏈球菌；l真菌真菌：念珠菌、隱球菌、莢膜組織胞漿菌；：念珠菌、隱球菌、莢膜組織胞漿菌；l立克次體立克次體：恙蟲病、：恙蟲病、Q Q熱等；熱等；l原蟲原蟲：利什曼原蟲、瘧原蟲；：利什曼原蟲、瘧原蟲；腫瘤腫瘤l急性非淋巴細胞白血病、急性淋巴細胞白血急性非淋巴細胞白血病、急性淋巴細胞白血病、毛細胞白血病、霍奇金淋巴瘤、病、毛細胞白血病、霍奇金淋巴瘤、T/B/NKT/B/NK細細胞淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、血管內(nèi)淋巴瘤病、胞淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、血管內(nèi)淋巴瘤病、骨髓增生異常綜合征骨髓增生異常綜合征l惡性畸胎瘤、乳腺癌、胃癌、轉(zhuǎn)移性腫瘤等；惡性畸

7、胎瘤、乳腺癌、胃癌、轉(zhuǎn)移性腫瘤等；非腫瘤疾病非腫瘤疾病l自身免疫性疾病自身免疫性疾病：系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕：系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、結(jié)節(jié)病、炎性腸病等、川崎病、自性關(guān)節(jié)炎、結(jié)節(jié)病、炎性腸病等、川崎病、自身免疫性淋巴細胞增多征；身免疫性淋巴細胞增多征；l免疫缺陷狀態(tài)免疫缺陷狀態(tài)：艾滋病、免疫抑制劑和（或）：艾滋病、免疫抑制劑和（或）細胞毒藥物治療、脾切除等；細胞毒藥物治療、脾切除等； l其他其他：成人：成人StillStill病、壞死性淋巴結(jié)炎、慢性病、壞死性淋巴結(jié)炎、慢性腎衰、腎移植術(shù)后等；腎衰、腎移植術(shù)后等；藥物藥物l苯妥英鈉苯妥英鈉 發(fā)病機制發(fā)病機制- 先天性或獲得性免疫缺陷先天

8、性或獲得性免疫缺陷lPRF1PRF1基因缺陷與穿孔素功能異常相關(guān)?；蛉毕菖c穿孔素功能異常相關(guān)。lMUNC13-4MUNC13-4、STX11STX11、STXBP2STXBP2、RAB27ARAB27A、LYSTLYST、AP3B1AP3B1基因缺基因缺陷可導(dǎo)致陷可導(dǎo)致NKNK細胞和細胞和CTLCTL脫顆粒異常，細胞表面脫顆粒異常，細胞表面CD107aCD107a表達水表達水平降低。平降低。lNKNK細胞和細胞和CTLCTL細胞數(shù)量與功能受到損害，導(dǎo)致溶細胞顆粒細胞數(shù)量與功能受到損害，導(dǎo)致溶細胞顆粒（穿孔素和顆粒酶）釋放障礙，不能（穿孔素和顆粒酶）釋放障礙，不能“殺死殺死”受感染的靶細受感染

9、的靶細胞 ， 使 感 染 持 續(xù) 存 在 并 不 斷 加 重 以 及 多 臟 器 損 傷胞 ， 使 感 染 持 續(xù) 存 在 并 不 斷 加 重 以 及 多 臟 器 損 傷（uncontrolledinflammatory processuncontrolledinflammatory process）；）；l由于巨噬細胞的過度活化、增殖，致巨噬細胞侵潤和吞噬由于巨噬細胞的過度活化、增殖，致巨噬細胞侵潤和吞噬作用作用“泛化泛化”，導(dǎo)致持續(xù)性的全血細胞減少、感染、出血和，導(dǎo)致持續(xù)性的全血細胞減少、感染、出血和多臟器功能障礙。多臟器功能障礙。淋巴細胞介導(dǎo)溶細胞作用示意圖淋巴細胞介導(dǎo)溶細胞作用示意圖靶

10、細胞靶細胞殺傷性殺傷性T細胞細胞穿孔素穿孔素“打孔打孔”介導(dǎo)性顆粒（穿孔素、顆粒酶）細胞膜損傷細胞凋亡或壞死調(diào)亡或壞死穿孔素穿孔素 (Perforin) 的作用機制的作用機制噬血細胞綜合征時溶解細胞效應(yīng)缺失示意圖噬血細胞綜合征時溶解細胞效應(yīng)缺失示意圖 遺傳缺陷遺傳缺陷 T細胞、細胞、NK細胞功能缺陷細胞功能缺陷 病原體來源的抗原持續(xù)刺激淋巴細胞病原體來源的抗原持續(xù)刺激淋巴細胞 感染因素感染因素 活化的活化的T細胞、細胞、NK細胞持續(xù)增多細胞持續(xù)增多Th1細胞活化細胞活化 分泌細胞因子分泌細胞因子 腫瘤細腫瘤細胞胞 (IFN-、GMCSF） 活化巨噬細胞活化巨噬細胞 活化的活化的T細胞、巨噬細胞

11、浸潤組織同時分泌細胞、巨噬細胞浸潤組織同時分泌 細胞因子（細胞因子（TNF、ILIL1 1、ILIL6 6等）等） 組織損傷組織損傷 “ “ 細胞因子風(fēng)暴導(dǎo)致所有臨床表現(xiàn)細胞因子風(fēng)暴導(dǎo)致所有臨床表現(xiàn)” 干擾素干擾素-（IFN- IFN- ） 白介素白介素-6-6，-10-10，-12-12，-16-16，-18 -18 sIL-2R sIL-2R（sCD25sCD25） 腫瘤壞死因子腫瘤壞死因子- ( TFN-) - ( TFN-) 這些細胞因子源自過度活化的這些細胞因子源自過度活化的T T細胞和巨噬細胞，又進一步細胞和巨噬細胞，又進一步 促進巨噬細胞的持續(xù)性激活、增殖、侵潤、吞噬現(xiàn)象，同時促

12、進巨噬細胞的持續(xù)性激活、增殖、侵潤、吞噬現(xiàn)象，同時 進一步造成殺傷進一步造成殺傷 T T 細胞和細胞和 NK NK 細胞功能缺陷；受感染的細細胞功能缺陷；受感染的細 胞（靶細胞）不能溶解和清除而持續(xù)存在，導(dǎo)致多臟器功能胞（靶細胞）不能溶解和清除而持續(xù)存在，導(dǎo)致多臟器功能 損害，產(chǎn)生一系列臨床癥狀。損害，產(chǎn)生一系列臨床癥狀。臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)l發(fā)熱發(fā)熱：早期多見發(fā)熱，為高熱：早期多見發(fā)熱，為高熱- -稽留熱、馳張熱或不規(guī)則熱?；魺?、馳張熱或不規(guī)則熱。體溫峰值體溫峰值 38.538.5，持續(xù)，持續(xù)7 7天以上，天以上，可自行下降?？勺孕邢陆怠肝、脾腫大肝、脾腫大：明顯腫大，且進行性加重；可出現(xiàn)黃

13、疸、腹：明顯腫大，且進行性加重；可出現(xiàn)黃疸、腹水。水。l皮疹皮疹：20%20%患者可有一過性皮疹，無特征性，常伴有高熱?；颊呖捎幸贿^性皮疹，無特征性，常伴有高熱。l淋巴結(jié)腫大淋巴結(jié)腫大：約一半患兒淋巴結(jié)腫大，甚至為巨大淋巴結(jié)。：約一半患兒淋巴結(jié)腫大，甚至為巨大淋巴結(jié)。l出血出血：因血小板減少，纖維蛋白原降低及肝功能損害。本：因血小板減少，纖維蛋白原降低及肝功能損害。本病常有出血，可表現(xiàn)為皮膚出血、紫癜、淤斑、鼻衄及其病常有出血，可表現(xiàn)為皮膚出血、紫癜、淤斑、鼻衄及其他出血。他出血。臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)l中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：晚期多見，表現(xiàn)為興奮、抽搐、小兒：晚期多見，表現(xiàn)為興奮、抽搐、

14、小兒前囟隆起，頸強直、肌張力增高或降低，第前囟隆起，頸強直、肌張力增高或降低，第6 6、7 7對顱神經(jīng)對顱神經(jīng)麻痹、共濟失調(diào)，偏癱或全癱，失明和意識障礙顱內(nèi)壓增麻痹、共濟失調(diào)，偏癱或全癱，失明和意識障礙顱內(nèi)壓增高。高。l肺部癥狀肺部癥狀：與肺部淋巴細胞和巨噬細胞浸潤有關(guān)；：與肺部淋巴細胞和巨噬細胞浸潤有關(guān)；l其它其它：可有乏力、厭食、體重增加、關(guān)節(jié)痛、胃腸道癥狀。：可有乏力、厭食、體重增加、關(guān)節(jié)痛、胃腸道癥狀。實驗室檢查實驗室檢查n 全血細胞減少全血細胞減少n 轉(zhuǎn)氨酶轉(zhuǎn)氨酶 膽紅素膽紅素 鐵蛋白鐵蛋白 甘油三酯甘油三酯 纖維蛋白原纖維蛋白原n 巨噬細胞吞噬現(xiàn)象巨噬細胞吞噬現(xiàn)象 ( (吞噬吞噬R

15、BCRBC、WBCWBC、PLT)PLT) 注：輸血、外科術(shù)后亦可見吞噬注：輸血、外科術(shù)后亦可見吞噬RBCRBC現(xiàn)象現(xiàn)象吞噬現(xiàn)象吞噬現(xiàn)象實驗室檢查實驗室檢查l凝血檢查凝血檢查: :纖維蛋白原降低、部分凝血活酶時間纖維蛋白原降低、部分凝血活酶時間(APTT)(APTT)延長，延長，肝功能損害者，凝血酶原時間肝功能損害者，凝血酶原時間(PT)(PT)延長。延長。l腦脊液腦脊液: :壓力升高，細胞數(shù)增多，壓力升高，細胞數(shù)增多，5-205-2010106 6/L/L，但以淋巴細，但以淋巴細胞為主，可有單核樣細胞，蛋白升高，但也有腦炎癥狀明顯胞為主，可有單核樣細胞，蛋白升高，但也有腦炎癥狀明顯而腦脊液正

16、常者。而腦脊液正常者。l免疫學(xué)檢查免疫學(xué)檢查: :家族性家族性HPSHPS常有自然殺傷細胞及常有自然殺傷細胞及T T細胞活性降低。細胞活性降低。ANAANA、Coombs testCoombs test可陽性可陽性 實驗室檢查實驗室檢查l骨髓檢查骨髓檢查：骨髓多數(shù)增生活躍，：骨髓多數(shù)增生活躍，在骨髓涂片的尾部可發(fā)現(xiàn)在骨髓涂片的尾部可發(fā)現(xiàn)單獨存在或成團分布的噬血細胞性組織細胞增生，陽性率單獨存在或成團分布的噬血細胞性組織細胞增生，陽性率為為7575。但有少數(shù)病例早期僅表現(xiàn)為增生活躍，并無嗜血但有少數(shù)病例早期僅表現(xiàn)為增生活躍，并無嗜血細胞，病程晚期出現(xiàn)增生低下。細胞，病程晚期出現(xiàn)增生低下。l影像檢

17、查影像檢查：部分病人胸片可見間質(zhì)性肺浸潤，晚期病人頭：部分病人胸片可見間質(zhì)性肺浸潤，晚期病人頭顱顱CTCT或或MRIMRI檢查可發(fā)現(xiàn)異常，其改變?yōu)殛惻f性或活動性感檢查可發(fā)現(xiàn)異常，其改變?yōu)殛惻f性或活動性感染，脫髓鞘，出血，萎縮或（及）水腫。有時亦可通過染，脫髓鞘，出血，萎縮或（及）水腫。有時亦可通過CTCT檢查發(fā)現(xiàn)腦部鈣化。檢查發(fā)現(xiàn)腦部鈣化。B B超提示肝脾腫大。超提示肝脾腫大。實驗室檢查實驗室檢查l病理學(xué)檢查：肝、脾、淋巴結(jié)、骨髓、病理學(xué)檢查：肝、脾、淋巴結(jié)、骨髓、N-SN-S、甲狀腺、甲狀腺、肺、心、腸、腎和胰腺均可受累。在單核肺、心、腸、腎和胰腺均可受累。在單核- -巨噬細胞系巨噬細胞系統(tǒng)

18、良性的淋巴組織細胞浸潤、組織細胞有吞噬現(xiàn)象，統(tǒng)良性的淋巴組織細胞浸潤、組織細胞有吞噬現(xiàn)象，以吞噬紅細胞為主。以吞噬紅細胞為主。診診 斷斷診斷指南（診斷指南（HLH-2004HLH-2004）符合下列符合下列2 2項中項中1 1項者項者即可診斷即可診斷: : 1. 分子生物學(xué)診斷符合分子生物學(xué)診斷符合HPSHPS 2. 2. 符合下列符合下列8 8項中項中5 5項者以上者項者以上者 1.1.發(fā)熱；發(fā)熱； 2. 2.脾腫大；脾腫大； 3. 3.全血細胞減少（外周血全血細胞減少（外周血2 2或或3 3系細胞減少）系細胞減少） Hb Hb90g/L,90g/L,新生兒新生兒100g/L100g/L；

19、血小板血小板10010010109 9/L/L； 中性粒細胞中性粒細胞1.01.010109 9/L/L；4.4.高甘油三脂血癥和高甘油三脂血癥和( (或或) )低纖維蛋白原血癥，甘油三脂低纖維蛋白原血癥，甘油三脂3.0mmol/L3.0mmol/L或纖維蛋白原或纖維蛋白原1.5g/L;1.5g/L;5.5.骨髓、肝、脾、淋巴結(jié)組織細胞非惡性增生伴嗜血細胞現(xiàn)象骨髓、肝、脾、淋巴結(jié)組織細胞非惡性增生伴嗜血細胞現(xiàn)象; ;6.NK6.NK細胞活性降低或完全缺少細胞活性降低或完全缺少; ;7.7.血清鐵蛋白血清鐵蛋白500mg500mgL L；8.8.可溶性可溶性CD25 (IL-2CD25 (IL-

20、2受體受體)2400u)2400umlml；鑒鑒 別別 診診 斷斷原發(fā)與繼發(fā)鑒別原發(fā)與繼發(fā)鑒別原發(fā)原發(fā)：家族遺傳性，（近親結(jié)婚）基因缺陷，：家族遺傳性，（近親結(jié)婚）基因缺陷，2 2歲前發(fā)病多歲前發(fā)病多見，病情重，易于反復(fù)，見，病情重，易于反復(fù)，NKNK細胞活性進行性減低，細胞活性進行性減低，HSCTHSCT為目為目前唯一根治性治療手段。在前唯一根治性治療手段。在2 2歲前發(fā)病者多提示為家族性歲前發(fā)病者多提示為家族性HPSHPS，而而8 8歲后發(fā)病者，則多考慮為繼發(fā)性歲后發(fā)病者，則多考慮為繼發(fā)性HPSHPS。繼發(fā)繼發(fā)：無家族史，無基因缺陷，多有明確誘因或基礎(chǔ)疾病，：無家族史，無基因缺陷，多有明確

21、誘因或基礎(chǔ)疾病，8 8歲后發(fā)病者多，病情輕，歲后發(fā)病者多，病情輕，NKNK細胞活性階段性減低細胞活性階段性減低一般不需一般不需要要HSCTHSCT治療。治療。注意注意：在：在2-82-8歲之間發(fā)病者，則要根據(jù)臨床表現(xiàn)來判斷，如歲之間發(fā)病者，則要根據(jù)臨床表現(xiàn)來判斷，如果還難肯定，則應(yīng)按家族性果還難肯定，則應(yīng)按家族性HPSHPS處理。其次要與惡性組織細處理。其次要與惡性組織細胞?。◥航M）相鑒別，二者在骨髓片上很難鑒別，但胞?。◥航M）相鑒別，二者在骨髓片上很難鑒別，但HPSHPS要要比惡組常見得多。但如臨床上呈暴發(fā)經(jīng)過、嚴(yán)重肝功能損害、比惡組常見得多。但如臨床上呈暴發(fā)經(jīng)過、嚴(yán)重肝功能損害、骨髓中組織

22、細胞惡性程度高，特別是肝、脾或其他器官發(fā)現(xiàn)骨髓中組織細胞惡性程度高，特別是肝、脾或其他器官發(fā)現(xiàn)異常組織細胞浸潤，則先考慮為惡組為宜；否則應(yīng)診斷為異常組織細胞浸潤，則先考慮為惡組為宜；否則應(yīng)診斷為HPSHPS。 與其他疾病鑒別與其他疾病鑒別與全血細胞減少相關(guān)疾病鑒別與全血細胞減少相關(guān)疾病鑒別： 惡性組織細胞病：骨髓見異常組織細胞，多無血脂改變。惡性組織細胞?。汗撬枰姰惓＝M織細胞，多無血脂改變。 再生障礙性貧血：肝脾不大，骨髓無噬血細胞。再生障礙性貧血：肝脾不大，骨髓無噬血細胞。 白血?。汗撬杓巴庵苎梢娫技毎籽。汗撬杓巴庵苎梢娫技毎渌膊∑渌膊。?傳染性單核細胞增多癥傳染性單核細胞

23、增多癥 敗血癥敗血癥 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 系統(tǒng)性紅斑狼瘡等。系統(tǒng)性紅斑狼瘡等。以上疾病均可合并繼發(fā)以上疾病均可合并繼發(fā)HLHHLH疾病，需鑒別疾病，需鑒別。惡性組織細胞?。◥盒越M織細胞病（MHMH）本病無血脂改變，外周血或骨髓中可發(fā)現(xiàn)異常組織細胞：本病無血脂改變，外周血或骨髓中可發(fā)現(xiàn)異常組織細胞：外周血、骨髓、淋巴結(jié)、肝、脾等組織中可找到惡性組織外周血、骨髓、淋巴結(jié)、肝、脾等組織中可找到惡性組織細胞，支持細胞，支持MHMH；惡性組織細胞對乙酸惡性組織細胞對乙酸 萘酚脂酶、酸性磷酸酶染色陽性，免萘酚脂酶、酸性磷酸酶染色陽性，免疫組化是細胞內(nèi)疫組化是細胞內(nèi) 鏈及鏈及 鏈均陽性；鏈均陽性；HP

24、SHPS的中性粒細胞堿性磷酸酶活性可增高；的中性粒細胞堿性磷酸酶活性可增高；MHMH血清鐵蛋白和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶增高，組化染色見巨噬血清鐵蛋白和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶增高，組化染色見巨噬細胞中大量抗核蛋白酶；細胞中大量抗核蛋白酶；部分部分MHMH含有特異性染色體異常，如含有特異性染色體異常，如t(2t(2；5)5)等；等；郎格漢斯細胞組織細胞增生癥郎格漢斯細胞組織細胞增生癥LCHLCH發(fā)病是以嬰兒多見，發(fā)病是以嬰兒多見，2 2歲以上少見。歲以上少見。表現(xiàn)為發(fā)熱、皮疹、肝脾淋巴結(jié)腫大、肺部浸潤、表現(xiàn)為發(fā)熱、皮疹、肝脾淋巴結(jié)腫大、肺部浸潤、N-SN-S受受累，但累，但LCHLCH的皮疹為特異性皮疹，多分

25、布于軀干、胸腹部、的皮疹為特異性皮疹，多分布于軀干、胸腹部、發(fā)際、耳后及頸部，可與發(fā)際、耳后及頸部，可與HPSHPS的一過性皮疹鑒別，的一過性皮疹鑒別，LCHLCH常出現(xiàn)骨骼破壞，活檢組織在電鏡下見到含有常出現(xiàn)骨骼破壞，活檢組織在電鏡下見到含有BirbeckBirbeck顆粒的郎格漢斯細胞是診斷顆粒的郎格漢斯細胞是診斷LCHLCH的主要依據(jù)。的主要依據(jù)。并發(fā)癥并發(fā)癥l出血出血l感染感染l多臟器功能衰竭多臟器功能衰竭l彌散性血管內(nèi)凝血彌散性血管內(nèi)凝血治治 療療治療原則治療原則原發(fā)性或病因不明、未檢出明顯潛在疾病者原發(fā)性或病因不明、未檢出明顯潛在疾病者 1.1.支持治療支持治療 2.2.并發(fā)癥治療

26、并發(fā)癥治療 3.3.同種異體造血干細胞移植同種異體造血干細胞移植繼發(fā)性噬血細胞綜合征繼發(fā)性噬血細胞綜合征 1.1.查明病因查明病因 2.2.治療基礎(chǔ)病與噬血細胞綜合征并重治療基礎(chǔ)病與噬血細胞綜合征并重原發(fā)性噬血細胞綜合征原發(fā)性噬血細胞綜合征l一旦確診，盡早一旦確診，盡早HLH-2004HLH-2004方案治療。方案治療。l有條件盡早行有條件盡早行HSCTHSCT方能根治方能根治繼發(fā)性噬血細胞綜合征繼發(fā)性噬血細胞綜合征l病情穩(wěn)定、癥狀輕，先選擇糖皮質(zhì)激素，如不能控制再病情穩(wěn)定、癥狀輕，先選擇糖皮質(zhì)激素，如不能控制再加用加用CSACSA及及VP-16.VP-16.EBVEBV相關(guān)者早期使用相關(guān)者早

27、期使用VP-16VP-16效果較好效果較好持續(xù)病毒感染者每持續(xù)病毒感染者每4 4周輸注丙球周輸注丙球0.5g/(kg.0.5g/(kg.次次) )重癥病例行血漿置換重癥病例行血漿置換巨噬細胞活化綜合征相關(guān)者建議巨噬細胞活化綜合征相關(guān)者建議強免疫抑制治療（大劑強免疫抑制治療（大劑量甲潑尼龍、量甲潑尼龍、CSA/DEXCSA/DEX方案）大劑量丙球效果好，無效采方案）大劑量丙球效果好，無效采用用HLH-2004HLH-2004l對對HLH-2004HLH-2004方案無效或者復(fù)發(fā)，建議盡早方案無效或者復(fù)發(fā)，建議盡早行行HSCTHSCTHSCT指征指征l原發(fā)性原發(fā)性HLHHLHlNKNK細胞活性持續(xù)

28、降低細胞活性持續(xù)降低l無明確陽性家族史或基因突變，但誘導(dǎo)治療無明確陽性家族史或基因突變，但誘導(dǎo)治療8 8周周未緩解未緩解l停藥后復(fù)發(fā)者停藥后復(fù)發(fā)者l是否疾病緩解后移植成功率高于疾病活動期移植是否疾病緩解后移植成功率高于疾病活動期移植尚有爭議尚有爭議HLH-2004HLH-2004方案方案早期治療：早期治療： 地塞米松（地塞米松（DexDex）：每日）：每日10mg/m2 10mg/m2 ，每，每2 2周減半量，周減半量， 第第7 7周每日周每日1.25mg/m21.25mg/m2，第，第8 8周后間歇療法。周后間歇療法。 足葉已甙（足葉已甙（VP16VP16）：）：150mg/m2150mg/

29、m2，每周，每周2 2次共次共2 2周，周， 以后每以后每2 2周一次，共周一次，共6 6周。周。 環(huán)孢菌素環(huán)孢菌素A A：每日：每日4 46mg/kg6mg/kg（注意血藥濃度監(jiān)測），共一年（注意血藥濃度監(jiān)測），共一年 甲氨蝶呤（甲氨蝶呤（MTXMTX）鞘內(nèi)注射：第）鞘內(nèi)注射：第3 36 6周每周周每周1 1次，共次，共4 4次。次。維持治療：維持治療： 足葉已甙（足葉已甙（VP16VP16）：）：150mg/m2150mg/m2，每，每2 2周周1 1次，共一年。次，共一年。 地塞米松（地塞米松（DexDex）：）： 每日每日10mg/m2 10mg/m2 ，每，每2 2周用周用3 3天，

30、共一年。天，共一年。作用機制作用機制l足葉已甙較好的細胞凋亡始動因子足葉已甙較好的細胞凋亡始動因子l環(huán)孢菌素環(huán)孢菌素A A：降低：降低T T細胞活性細胞活性l地塞米松：地塞米松：抗炎、促凋亡及很強的腦膜穿透作用抗炎、促凋亡及很強的腦膜穿透作用挽救治療挽救治療抗人胸腺球蛋白（抗人胸腺球蛋白（ATGATG）l根據(jù)病情輕重給予總劑量根據(jù)病情輕重給予總劑量25mg/kg25mg/kg或或50mg/kg50mg/kg，分，分5d5d給予。初始劑量逐漸加量至患兒能完全耐受。給予。初始劑量逐漸加量至患兒能完全耐受。同時給予甲潑尼龍同時給予甲潑尼龍4mg/(kg.d)4mg/(kg.d)連用連用5d5d后緩慢減量后緩慢減量l一線和二線治療一個療程緩解率分別為一線和二線治療一個療程緩解率分別為82%82%和和50%50%COPCOP方案方案l誘導(dǎo)治療誘導(dǎo)治療： 環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺0.3g/m0.3g/m2 2,1,1次次/ /周，連用周，連用8 8周周 長春新堿長春新堿1.4mg/m1.4mg/m2 2,1,1次次/ /周，連用周，連用8 8周周 潑尼松潑尼松60m