變更研究的審評策略20130418

1、變更研究變更研究 點滴勵華 201304一、變更研究的一、變更研究的審評策略審評策略二、二、原料藥原料藥生產(chǎn)工藝變更的技術(shù)要求生產(chǎn)工藝變更的技術(shù)要求三、三、口服固體制劑口服固體制劑處方工藝變更的技術(shù)要求處方工藝變更的技術(shù)要求四、四、注射劑注射劑處方工藝變更的技術(shù)要求處方工藝變更的技術(shù)要求五、五、包材包材變更的技術(shù)要求變更的技術(shù)要求一、變更研究的審評策略一、變更研究的審評策略變更的背景變更的背景 1、企業(yè)企業(yè)自主提高藥品質(zhì)量自主提高藥品質(zhì)量 2、國家國家提高藥品質(zhì)量政策提高藥品質(zhì)量政策 3、解決研發(fā)到生產(chǎn)、解決研發(fā)到生產(chǎn)轉(zhuǎn)化轉(zhuǎn)化的問題的問題變更不批準原因變更不批準原因 1、立題立題合理性合理性

2、2、變更、變更風險分析風險分析導(dǎo)致驗證設(shè)計不合理導(dǎo)致驗證設(shè)計不合理 3、研究、研究驗證驗證工作工作 4、驗證結(jié)果、驗證結(jié)果分析分析不符合當前的技術(shù)要求不符合當前的技術(shù)要求立立題合理性評估題合理性評估 安全性的考慮安全性的考慮 有效性的考慮有效性的考慮 劑型的考慮劑型的考慮 規(guī)格的考慮規(guī)格的考慮？提高質(zhì)量？提高質(zhì)量 ？改善安全性？改善安全性？保證有效性？保證有效性？滿足市場供應(yīng)？滿足市場供應(yīng)?其他其他如何進行變更如何進行變更風險分析風險分析？ 參照已上市變更指導(dǎo)原則參照已上市變更指導(dǎo)原則、類變更類變更 參照參照QbD理念評估變更對關(guān)鍵質(zhì)量屬性理念評估變更對關(guān)鍵質(zhì)量屬性（Critical Qual

3、ity Attribute）的影響）的影響CQA：對藥品安全性、有效性產(chǎn)生影響對藥品安全性、有效性產(chǎn)生影響（與原料藥、輔料、中間體和藥品劑型特性等有關(guān)）（與原料藥、輔料、中間體和藥品劑型特性等有關(guān)）變更研究驗證變更研究驗證 設(shè)計設(shè)計試驗試驗 根據(jù)風險分析結(jié)果確定具體試驗項目根據(jù)風險分析結(jié)果確定具體試驗項目 以以CQA為指標設(shè)計試驗為指標設(shè)計試驗 開展開展研究研究 參照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則參照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則 評估評估結(jié)果結(jié)果 對藥品關(guān)鍵質(zhì)量屬性的影響對藥品關(guān)鍵質(zhì)量屬性的影響 正面：正面：變更可變更可接受接受 負面：負面：進一步進一步深入研究深入研究CDE關(guān)注關(guān)注點點 1、立題、立題合理合理：安全性

4、、有效性、劑型合理、安全性、有效性、劑型合理、規(guī)格合理性、變更事項的合理性規(guī)格合理性、變更事項的合理性 2、風險風險進一步全面分析進一步全面分析 3、研究、研究驗證驗證：研究驗證項目研究驗證項目設(shè)計設(shè)計是否合理？是否合理？研究驗證工作是否研究驗證工作是否符合指導(dǎo)原則符合指導(dǎo)原則要求？要求？質(zhì)量對比是否依據(jù)確定的質(zhì)量對比是否依據(jù)確定的關(guān)鍵質(zhì)量屬性關(guān)鍵質(zhì)量屬性進行？進行？參比參比品選擇是否合理？品選擇是否合理？樣品規(guī)模是否為樣品規(guī)模是否為中試中試以上？以上？對研究驗證結(jié)果是否進行了對研究驗證結(jié)果是否進行了評估分析評估分析？二、原料藥生產(chǎn)工藝變更的技術(shù)要求二、原料藥生產(chǎn)工藝變更的技術(shù)要求總體要求總體

5、要求 1、指導(dǎo)原則：、指導(dǎo)原則：不應(yīng)對藥物的不應(yīng)對藥物的安全性安全性、有效性有效性和和質(zhì)量可控性質(zhì)量可控性產(chǎn)生負面影響產(chǎn)生負面影響 2、新要求：、新要求：變更申請時的生產(chǎn)工藝研究和控制、質(zhì)量研變更申請時的生產(chǎn)工藝研究和控制、質(zhì)量研究和控制等皆應(yīng)參照究和控制等皆應(yīng)參照現(xiàn)行技術(shù)現(xiàn)行技術(shù)要求進行要求進行生產(chǎn)工藝變更后，新工藝原料藥的質(zhì)量不僅生產(chǎn)工藝變更后，新工藝原料藥的質(zhì)量不僅要要不低于不低于原產(chǎn)品，其質(zhì)量還應(yīng)原產(chǎn)品，其質(zhì)量還應(yīng)符合符合現(xiàn)行的技術(shù)現(xiàn)行的技術(shù)要求。要求。技術(shù)要求技術(shù)要求原料藥工藝研究原料藥工藝研究 1、明確原料藥的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（、明確原料藥的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs） 2、確定生產(chǎn)工藝路

6、線，論證并指定起始原料、確定生產(chǎn)工藝路線，論證并指定起始原料 3、研究確認原料藥的、研究確認原料藥的CQAs產(chǎn)生影響的產(chǎn)生影響的物料物料屬屬性及工藝參數(shù)，確定性及工藝參數(shù)，確定關(guān)鍵工藝參數(shù)關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPPs） 4、研究制定物料屬性、工藝參數(shù)與原料藥、研究制定物料屬性、工藝參數(shù)與原料藥CQAs的的關(guān)聯(lián)關(guān)聯(lián) 5、制定相關(guān)的、制定相關(guān)的控制控制策略，包括對物料屬性的策略，包括對物料屬性的控制、過程控制、終產(chǎn)品的控制控制、過程控制、終產(chǎn)品的控制 6、生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)工藝放大放大 7、工藝、工藝驗證驗證技術(shù)要求技術(shù)要求原料藥生產(chǎn)工藝原料藥生產(chǎn)工藝變更變更1、明確原料藥的、明確原料藥的CQAs2、質(zhì)量、

7、質(zhì)量風險風險分析：根據(jù)變更程度的大小對原料藥的分析：根據(jù)變更程度的大小對原料藥的CQAs的影響進行的影響進行風險分析，明確風險控制策略和需要進行的相關(guān)研究風險分析，明確風險控制策略和需要進行的相關(guān)研究3、如變更涉及起始原料，應(yīng)論證起始原料、如變更涉及起始原料，應(yīng)論證起始原料選擇的合理性選擇的合理性4、如變更涉及工藝步驟的變更，應(yīng)研究確認變更后的生產(chǎn)工藝各步、如變更涉及工藝步驟的變更，應(yīng)研究確認變更后的生產(chǎn)工藝各步驟、尤其是變更步驟的所涉及的驟、尤其是變更步驟的所涉及的關(guān)鍵工藝參數(shù)關(guān)鍵工藝參數(shù)是否需要進行調(diào)整是否需要進行調(diào)整5、研究確定相關(guān)的控制策略是否需要進行相應(yīng)的調(diào)整，以實現(xiàn)變更、研究確定相

8、關(guān)的控制策略是否需要進行相應(yīng)的調(diào)整，以實現(xiàn)變更所引起風險的有效控制所引起風險的有效控制6、綜合評估變更能否實施，并經(jīng)、綜合評估變更能否實施，并經(jīng)工藝驗證工藝驗證得以確認得以確認7、結(jié)構(gòu)確證方面：根據(jù)變更具體情況確定研究內(nèi)容，研究變更是否、結(jié)構(gòu)確證方面：根據(jù)變更具體情況確定研究內(nèi)容，研究變更是否引起原料藥化學(xué)結(jié)構(gòu)變化、引起原料藥化學(xué)結(jié)構(gòu)變化、CQAs變化變化8、針對變更可能對、針對變更可能對質(zhì)量質(zhì)量產(chǎn)生的影響進行相關(guān)的質(zhì)量研究，驗證方法產(chǎn)生的影響進行相關(guān)的質(zhì)量研究，驗證方法學(xué)是否適用，質(zhì)控限度是否需要調(diào)學(xué)是否適用，質(zhì)控限度是否需要調(diào)9、研究確定變更是否引起、研究確定變更是否引起 原料藥原料藥穩(wěn)定

9、性穩(wěn)定性的變化。的變化。舉例舉例重要變更重要變更縮短生產(chǎn)工藝縮短生產(chǎn)工藝 將原工藝的前面步驟轉(zhuǎn)到聯(lián)營企業(yè)或委托其他企業(yè)將原工藝的前面步驟轉(zhuǎn)到聯(lián)營企業(yè)或委托其他企業(yè)生產(chǎn)生產(chǎn) 購買其他公司按化工產(chǎn)品生產(chǎn)的中間體購買其他公司按化工產(chǎn)品生產(chǎn)的中間體 風險分析：風險分析： 1、變更后工藝路線過短，新起始原料的質(zhì)量波動可能會對終產(chǎn)品的CQAs產(chǎn)生直接影響 2、由起始原料中引入的雜質(zhì)的風險大增加 3、難以了解終產(chǎn)品中的雜質(zhì)形成、去向和去除，給雜質(zhì)譜分析帶來困難 4、難以進行遺傳毒性雜質(zhì)的研究和控制起始原料的具體要求起始原料的具體要求 對于變更后工藝路線過短、或起始原料結(jié)構(gòu)復(fù)雜對于變更后工藝路線過短、或起始原

10、料結(jié)構(gòu)復(fù)雜的情況：的情況：1、原料藥生產(chǎn)廠應(yīng)相對、原料藥生產(chǎn)廠應(yīng)相對固定固定起始原料的供應(yīng)商起始原料的供應(yīng)商2、應(yīng)提供供應(yīng)商、應(yīng)提供供應(yīng)商審計報告審計報告：應(yīng)根據(jù)相關(guān)法規(guī)和指導(dǎo)原則的要：應(yīng)根據(jù)相關(guān)法規(guī)和指導(dǎo)原則的要求對供應(yīng)商進行嚴格的供應(yīng)商審計（保證起始原料供應(yīng)商確有求對供應(yīng)商進行嚴格的供應(yīng)商審計（保證起始原料供應(yīng)商確有能力按約定生產(chǎn)工藝在良好的生產(chǎn)與質(zhì)控體系下生產(chǎn)出符合要能力按約定生產(chǎn)工藝在良好的生產(chǎn)與質(zhì)控體系下生產(chǎn)出符合要求的起始原料）求的起始原料）3、應(yīng)提供起始原料的、應(yīng)提供起始原料的生產(chǎn)工藝生產(chǎn)工藝，并根據(jù)其工藝，對其工藝雜，并根據(jù)其工藝，對其工藝雜質(zhì)（包括有關(guān)物質(zhì)、殘留溶劑、重金屬等

11、）進行全面的分析，質(zhì)（包括有關(guān)物質(zhì)、殘留溶劑、重金屬等）進行全面的分析，并對各雜質(zhì)的種類與含量是否會影響后續(xù)反應(yīng)及終產(chǎn)品質(zhì)量進并對各雜質(zhì)的種類與含量是否會影響后續(xù)反應(yīng)及終產(chǎn)品質(zhì)量進行詳細的研究行詳細的研究4、制定起始原料的、制定起始原料的內(nèi)控標準內(nèi)控標準，并通過相關(guān)的方法學(xué)驗證工作，并通過相關(guān)的方法學(xué)驗證工作，有目的的控制起始原料相關(guān)雜質(zhì)，制定合理的控制項目、方法有目的的控制起始原料相關(guān)雜質(zhì)，制定合理的控制項目、方法和限度和限度中間體的具體要求中間體的具體要求中間體控制：中間體控制： 1、應(yīng)列出變更后生產(chǎn)工藝中的重要中間體、應(yīng)列出變更后生產(chǎn)工藝中的重要中間體的的內(nèi)控標準內(nèi)控標準，并提供中間體的

12、質(zhì)量控制的，并提供中間體的質(zhì)量控制的合理性依據(jù)合理性依據(jù) 2、中間體的質(zhì)量控制范圍的合理性應(yīng)與終、中間體的質(zhì)量控制范圍的合理性應(yīng)與終產(chǎn)品的產(chǎn)品的CQAs的控制相的控制相關(guān)聯(lián)關(guān)聯(lián) 3、基于終產(chǎn)品的、基于終產(chǎn)品的CQAs控制的需要，來制定控制的需要，來制定中間體中相關(guān)項目的控制中間體中相關(guān)項目的控制限度限度質(zhì)量研究與質(zhì)量標準的具體要求質(zhì)量研究與質(zhì)量標準的具體要求質(zhì)量標準：質(zhì)量標準：應(yīng)符合應(yīng)符合當前的當前的技術(shù)要求，如國內(nèi)外對該品種質(zhì)控要求已提高，應(yīng)技術(shù)要求，如國內(nèi)外對該品種質(zhì)控要求已提高，應(yīng)參照參照新的新的質(zhì)量標準和要求，質(zhì)量標準和要求，不可沿用不可沿用原批準的質(zhì)控水平較低的質(zhì)原批準的質(zhì)控水平較低

13、的質(zhì)量標準進行研究量標準進行研究質(zhì)量對比研究：質(zhì)量對比研究：1、根據(jù)具體情況，選擇適當項目進行質(zhì)量對比研究、根據(jù)具體情況，選擇適當項目進行質(zhì)量對比研究證明證明生產(chǎn)生產(chǎn)工藝變更并未引起原料藥質(zhì)量的降低工藝變更并未引起原料藥質(zhì)量的降低2、重點關(guān)注、重點關(guān)注CQAs：如澄清度、有關(guān)物質(zhì)、殘留溶劑：如澄清度、有關(guān)物質(zhì)、殘留溶劑3、對有關(guān)物質(zhì)、殘留溶劑、含量等檢測方法的、對有關(guān)物質(zhì)、殘留溶劑、含量等檢測方法的適用性適用性進行分析，進行分析，并確定是否要重新進行方法學(xué)驗證并確定是否要重新進行方法學(xué)驗證4、雜質(zhì)譜雜質(zhì)譜分析：不應(yīng)引進雜質(zhì)種類增多和雜質(zhì)水平增加（如出現(xiàn)，分析：不應(yīng)引進雜質(zhì)種類增多和雜質(zhì)水平增加

14、（如出現(xiàn)，進行定性研究和定量控制），方法適用性進行定性研究和定量控制），方法適用性證明證明 采用的檢查方采用的檢查方法可有效檢出各已知雜質(zhì)法可有效檢出各已知雜質(zhì)5、雜質(zhì)對比研究：、雜質(zhì)對比研究：未超出、超出、與原研藥對比未超出、超出、與原研藥對比三、口服固體制劑處方工藝變更的技術(shù)要求三、口服固體制劑處方工藝變更的技術(shù)要求固體口服制劑變更技術(shù)要求固體口服制劑變更技術(shù)要求原輔料原輔料的性質(zhì)的性質(zhì)處方工處方工藝研究藝研究工藝驗工藝驗證證質(zhì)量研質(zhì)量研究究穩(wěn)定性穩(wěn)定性研究研究BE評估評估 研究過程中應(yīng)各部分內(nèi)容相關(guān)聯(lián)、相互支持研究過程中應(yīng)各部分內(nèi)容相關(guān)聯(lián)、相互支持 應(yīng)根據(jù)變更內(nèi)容和變更對質(zhì)量的影響程度確

15、定研究項目和研究內(nèi)容應(yīng)根據(jù)變更內(nèi)容和變更對質(zhì)量的影響程度確定研究項目和研究內(nèi)容變更類變更類型型原料原料輔料輔料處方處方工藝工藝驗證驗證有關(guān)有關(guān)物質(zhì)物質(zhì)溶同溶同釋放釋放BE處方變更變更輔料用量（大幅度）變更輔料種類（大幅度）工藝變更普通片變更形狀緩釋片變更形狀 一般需要進行一般需要進行 選擇性的進行、簡化研究選擇性的進行、簡化研究 一般無需進行一般無需進行具體問題具體分析！具體問題具體分析！原料原料技術(shù)要求技術(shù)要求 1、結(jié)合原料藥的、結(jié)合原料藥的理化性質(zhì)理化性質(zhì)對制劑處方工藝對制劑處方工藝需關(guān)注的內(nèi)容進行評估需關(guān)注的內(nèi)容進行評估 2、對于口服固體制劑，、對于口服固體制劑，重點重點關(guān)注與藥物溶關(guān)注

16、與藥物溶出行為、穩(wěn)定性及體內(nèi)吸收、療效相關(guān)的出行為、穩(wěn)定性及體內(nèi)吸收、療效相關(guān)的理化性質(zhì)：溶解性、穩(wěn)定性（光照、溫度、理化性質(zhì)：溶解性、穩(wěn)定性（光照、溫度、濕度、濕度、PH敏感性）、晶型、粒度、溶劑化敏感性）、晶型、粒度、溶劑化物或水合物、物或水合物、BCS分類等情況分類等情況輔料輔料技術(shù)要求技術(shù)要求 重點評價新增輔料使用的重點評價新增輔料使用的合理性合理性（安全性（安全性的評估、相溶性考察）的評估、相溶性考察） 對于早期上市品種，應(yīng)對處方中對于早期上市品種，應(yīng)對處方中非常規(guī)非常規(guī)輔輔料的使用進行合理性分析料的使用進行合理性分析不是常見輔料，應(yīng)對其進行詳盡研究不是常見輔料，應(yīng)對其進行詳盡研究另

17、進口品處方中相應(yīng)的輔料也可作為佐證另進口品處方中相應(yīng)的輔料也可作為佐證工藝研究工藝研究技術(shù)要求技術(shù)要求 1、應(yīng)提供相應(yīng)的工藝研究資料、應(yīng)提供相應(yīng)的工藝研究資料 2、涉及到生產(chǎn)工藝的、涉及到生產(chǎn)工藝的局部局部變更，可重點對變更內(nèi)容進行變更，可重點對變更內(nèi)容進行研究；涉及到生產(chǎn)工藝的研究；涉及到生產(chǎn)工藝的整體整體變更，應(yīng)對完整的生產(chǎn)工藝變更，應(yīng)對完整的生產(chǎn)工藝進行研究進行研究 3、處方變更常帶來相應(yīng)的、處方變更常帶來相應(yīng)的工藝調(diào)整工藝調(diào)整 4、通過工藝研究、通過工藝研究確定確定的關(guān)鍵步驟和關(guān)鍵工藝參數(shù)應(yīng)是工的關(guān)鍵步驟和關(guān)鍵工藝參數(shù)應(yīng)是工藝驗證的重點內(nèi)容藝驗證的重點內(nèi)容CDE關(guān)注：關(guān)注：文獻資料、實

18、驗設(shè)計、既往生產(chǎn)經(jīng)驗文獻資料、實驗設(shè)計、既往生產(chǎn)經(jīng)驗常規(guī)質(zhì)量研究項目：常規(guī)質(zhì)量研究項目：（硬度、崩解、脆碎度、含量及含量均勻度、溶出、有關(guān)物質(zhì)）（硬度、崩解、脆碎度、含量及含量均勻度、溶出、有關(guān)物質(zhì)）針對變更內(nèi)容設(shè)置的支持性的評估指標針對變更內(nèi)容設(shè)置的支持性的評估指標工藝驗證工藝驗證技術(shù)要求技術(shù)要求工藝驗證的基本要素：工藝驗證的基本要素： 批號、批量、生產(chǎn)設(shè)備、工藝條件和關(guān)鍵工藝批號、批量、生產(chǎn)設(shè)備、工藝條件和關(guān)鍵工藝步驟、關(guān)鍵工藝參數(shù)及工藝參數(shù)的可接受范圍、步驟、關(guān)鍵工藝參數(shù)及工藝參數(shù)的可接受范圍、中間體控制、各項檢測的抽樣方法及計劃、檢中間體控制、各項檢測的抽樣方法及計劃、檢測方法、驗證結(jié)

19、果測方法、驗證結(jié)果完整的工藝驗證報告是審評最基本要求完整的工藝驗證報告是審評最基本要求CDE關(guān)注重點：關(guān)注重點： 工藝驗證項目應(yīng)依據(jù)變更內(nèi)容合理設(shè)置工藝驗證項目應(yīng)依據(jù)變更內(nèi)容合理設(shè)置 評價方法和評價指標的合理性評價方法和評價指標的合理性 工藝驗證的批量與設(shè)備相適應(yīng)工藝驗證的批量與設(shè)備相適應(yīng) 質(zhì)量研究與質(zhì)量標準質(zhì)量研究與質(zhì)量標準技術(shù)要求技術(shù)要求CDE重點關(guān)注重點關(guān)注（變更中質(zhì)量研究不充分是最多的不批準原因之一）（變更中質(zhì)量研究不充分是最多的不批準原因之一） 質(zhì)量質(zhì)量標準標準的項目、方法和限度的評估的項目、方法和限度的評估項目設(shè)置、分析方法和控制限度三方面的比較項目設(shè)置、分析方法和控制限度三方面的

20、比較 分析分析 參比參比樣品的選擇樣品的選擇原研產(chǎn)品、相同給藥途徑的原研產(chǎn)品（雜質(zhì)研究中）原研產(chǎn)品、相同給藥途徑的原研產(chǎn)品（雜質(zhì)研究中） 有關(guān)物質(zhì)考察和雜質(zhì)譜有關(guān)物質(zhì)考察和雜質(zhì)譜對比對比研究研究方法適用性驗證（新輔料、新雜質(zhì)、檢測方法的適用性、方法適用性驗證（新輔料、新雜質(zhì)、檢測方法的適用性、驗證的完善性），重點關(guān)注驗證的完善性），重點關(guān)注降解雜質(zhì)降解雜質(zhì)和毒性雜質(zhì)和毒性雜質(zhì)雜質(zhì)種類、含量與參比的一致性，超鑒定限的雜質(zhì)如何考察？雜質(zhì)種類、含量與參比的一致性，超鑒定限的雜質(zhì)如何考察？ 溶出度溶出度對比對比研究研究方法適用性驗證方法適用性驗證 BCS（生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)）（生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)）分類

21、分類BCS（生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)）（生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)）分類分類 藥物的溶解性藥物的溶解性 藥物對腸壁的滲透性藥物對腸壁的滲透性質(zhì)量研究與質(zhì)量標準質(zhì)量研究與質(zhì)量標準技術(shù)要求技術(shù)要求BCS 類高溶解性、高滲透性BCS 類低溶解性、高滲透性BCS 類高溶解性、低滲透性BCS 類低溶解性、低滲透性15min85%多種pH介質(zhì)穩(wěn)定性技術(shù)要求 3批批變更后樣品、變更后樣品、6個月個月加速及長期留樣考加速及長期留樣考察。察。 對明顯的變化對明顯的變化趨勢趨勢進行分析和研究進行分析和研究資料體現(xiàn)：資料體現(xiàn)： 變更前后三批樣品加速和常溫穩(wěn)定性變更前后三批樣品加速和常溫穩(wěn)定性對比對比 變更前后數(shù)據(jù)變化趨勢變更前后

22、數(shù)據(jù)變化趨勢一致一致說明說明BE評估 類類變更變更應(yīng)進行應(yīng)進行BE研究研究申請免申請免BE，提供翔實依據(jù)，提供翔實依據(jù)無法進行無法進行BE，可考慮進行臨床驗證，可考慮進行臨床驗證舉例：舉例： 緩控釋緩控釋制劑制粒工序變更（包括地點）制劑制粒工序變更（包括地點）關(guān)鍵工藝關(guān)鍵工藝劑型劑型/藥物臨床特性藥物臨床特性BE研究研究 變更水溶性薄膜衣的包衣材料變更水溶性薄膜衣的包衣材料類變更類變更 ：主成分高溶：主成分高溶解性、全面溶出對比后可解性、全面溶出對比后可免免BE四、注射劑處方工藝變更的技術(shù)要求四、注射劑處方工藝變更的技術(shù)要求變更情況變更情況 處方處方變更變更 滅菌工藝以外的生產(chǎn)滅菌工藝以外的生

23、產(chǎn)工藝工藝變更變更 滅菌滅菌工藝變更工藝變更 關(guān)聯(lián)變更關(guān)聯(lián)變更處方變更處方變更 技術(shù)要求技術(shù)要求 1、說明變更的具體情況，闡述變更的、說明變更的具體情況，闡述變更的依據(jù)依據(jù) 2、進行詳細的、進行詳細的處方篩選處方篩選研究和必要的工藝研研究和必要的工藝研究，確定變更后的處方工藝究，確定變更后的處方工藝原料藥、輔料、有關(guān)物質(zhì)等原料藥、輔料、有關(guān)物質(zhì)等 3、對變更后樣品進行、對變更后樣品進行質(zhì)量研究質(zhì)量研究（包括必要的（包括必要的方法學(xué)驗證），變更后樣品質(zhì)量不低于原研產(chǎn)方法學(xué)驗證），變更后樣品質(zhì)量不低于原研產(chǎn)品品 4、對變更后樣品進行、對變更后樣品進行穩(wěn)定性研究穩(wěn)定性研究，確定有效，確定有效期和貯藏

24、條件、內(nèi)包材期和貯藏條件、內(nèi)包材 5、進行必要的局部安全性試驗和臨床試驗、進行必要的局部安全性試驗和臨床試驗滅菌工藝以外的生產(chǎn)工藝變更滅菌工藝以外的生產(chǎn)工藝變更技術(shù)要求技術(shù)要求 1、說明變更的具體情況，闡述變更的、說明變更的具體情況，闡述變更的依據(jù)依據(jù) 2、進行詳細的、進行詳細的工藝研究工藝研究和和工藝驗證工藝驗證，確定變更，確定變更后的生產(chǎn)工藝后的生產(chǎn)工藝全面全面/局部工藝研究與驗證、關(guān)鍵工藝步驟局部工藝研究與驗證、關(guān)鍵工藝步驟和關(guān)鍵工藝參數(shù)、中間體質(zhì)量控制和關(guān)鍵工藝參數(shù)、中間體質(zhì)量控制 3、對變更后樣品進行、對變更后樣品進行質(zhì)量研究質(zhì)量研究（包括必要的方法（包括必要的方法學(xué)驗證），變更后樣

25、品質(zhì)量不低于原研產(chǎn)品學(xué)驗證），變更后樣品質(zhì)量不低于原研產(chǎn)品 4、對變更后樣品進行、對變更后樣品進行穩(wěn)定性研究穩(wěn)定性研究，確定有效期和，確定有效期和貯藏條件、內(nèi)包材貯藏條件、內(nèi)包材 5、進行必要的局部安全性試驗和臨床試驗、進行必要的局部安全性試驗和臨床試驗滅菌工藝的變更滅菌工藝的變更 技術(shù)要求技術(shù)要求1、滅菌工藝、滅菌工藝篩選研究篩選研究 原料藥的穩(wěn)定性原料藥的穩(wěn)定性 不同滅菌工藝的比較研究不同滅菌工藝的比較研究 處方包材等對變更后滅菌工藝的適應(yīng)性處方包材等對變更后滅菌工藝的適應(yīng)性 同品種的滅菌工藝情況同品種的滅菌工藝情況 滅菌工藝的變更滅菌工藝的變更 技術(shù)要求技術(shù)要求 2、明確滅菌工藝參數(shù)和過

26、程控制參數(shù)、明確滅菌工藝參數(shù)和過程控制參數(shù) 終端滅菌：終端滅菌：滅菌溫度、時間、滅菌溫度、時間、F0值、微生物負荷、溶液配制結(jié)束后滅菌開始可以值、微生物負荷、溶液配制結(jié)束后滅菌開始可以放置時間放置時間 無菌生產(chǎn)：無菌生產(chǎn)：除菌過濾系統(tǒng)的基本信息（供應(yīng)商、過濾器種類和型號、材質(zhì)和孔徑、除菌過濾系統(tǒng)的基本信息（供應(yīng)商、過濾器種類和型號、材質(zhì)和孔徑、過濾面積等）過濾面積等）除菌過濾步驟的具體工藝參數(shù)：過濾壓力、速度、溫度、時間等除菌過濾步驟的具體工藝參數(shù)：過濾壓力、速度、溫度、時間等過濾系統(tǒng)使用期限：過濾批次或過濾體積等過濾系統(tǒng)使用期限：過濾批次或過濾體積等溶液配制結(jié)束至過濾開始、過濾開始至灌封結(jié)束

27、藥液放置時間溶液配制結(jié)束至過濾開始、過濾開始至灌封結(jié)束藥液放置時間過濾前微生物負荷的控制過濾前微生物負荷的控制過濾前后濾膜完整性測試過濾前后濾膜完整性測試滅菌工藝驗證滅菌工藝驗證技術(shù)要求技術(shù)要求1、終端滅菌：、終端滅菌： 滅菌前微生物負荷的控制：滅菌前微生物負荷的控制：污染菌數(shù)量及耐熱性污染菌數(shù)量及耐熱性 熱分布熱分布試驗與試驗與熱穿透熱穿透試驗：試驗：探頭分布情況、裝載方式和所用樣品信息、溫度、探頭分布情況、裝載方式和所用樣品信息、溫度、冷點、冷點、F0值等值等 微生物挑戰(zhàn)試驗：微生物挑戰(zhàn)試驗：生物指示劑的來源、種類、規(guī)格（生物指示劑的來源、種類、規(guī)格（D值與菌數(shù)量）、值與菌數(shù)量）、檢驗結(jié)果

28、、所用生物指示劑應(yīng)對滅菌工藝構(gòu)成必要檢驗結(jié)果、所用生物指示劑應(yīng)對滅菌工藝構(gòu)成必要的挑戰(zhàn)的挑戰(zhàn)過度殺滅法過度殺滅法殘存概率法殘存概率法滅菌工藝驗證滅菌工藝驗證技術(shù)要求技術(shù)要求2、無菌生產(chǎn)：、無菌生產(chǎn)： 培養(yǎng)基模擬罐裝試驗培養(yǎng)基模擬罐裝試驗 ：試驗時間、批次、培養(yǎng)基種類、灌裝數(shù)量、灌裝工藝參試驗時間、批次、培養(yǎng)基種類、灌裝數(shù)量、灌裝工藝參數(shù)、檢驗結(jié)果等數(shù)、檢驗結(jié)果等 過濾系統(tǒng)驗證：過濾系統(tǒng)驗證：過濾前后的濾膜完整性測試：檢測方法、檢測結(jié)果過濾前后的濾膜完整性測試：檢測方法、檢測結(jié)果微生物截留試驗：挑戰(zhàn)微生物微生物截留試驗：挑戰(zhàn)微生物情況情況、過濾的具體、過濾的具體操作操作、截留過濾器、檢驗結(jié)果截留

29、過濾器、檢驗結(jié)果相容性研究：相容性研究：普通溶液型注射液普通溶液型注射液提供濾器供應(yīng)商的濾器相容性研提供濾器供應(yīng)商的濾器相容性研究資料究資料特殊的注射液特殊的注射液單獨進行藥液與濾器的相容性研究單獨進行藥液與濾器的相容性研究過濾除菌工藝過濾除菌工藝無菌分裝工藝無菌分裝工藝五、包材變更的技術(shù)要求五、包材變更的技術(shù)要求不同給藥途徑制劑與包裝容器發(fā)生相互作用的風險分級表不同給藥途徑的不同給藥途徑的劑型的風險程度劑型的風險程度制劑與包裝容器系統(tǒng)發(fā)生相互作用的可能性制劑與包裝容器系統(tǒng)發(fā)生相互作用的可能性高高中中低低最高最高吸入氣霧劑及噴霧劑吸入氣霧劑及噴霧劑注射液注射液和注射用混懸液和注射用混懸液無菌粉

30、針劑及無菌粉針劑及注注射用粉針射用粉針吸入粉霧劑吸入粉霧劑高高眼用溶液及混懸液，眼用溶液及混懸液，鼻吸入氣霧劑及噴霧劑鼻吸入氣霧劑及噴霧劑透皮軟膏及貼劑透皮軟膏及貼劑低低局部用溶液及混懸液局部用溶液及混懸液局部及舌下用氣霧劑局部及舌下用氣霧劑口服溶液及混懸液口服溶液及混懸液局部用粉劑局部用粉劑口服口服粉劑粉劑口服口服片劑片劑膠囊膠囊等固體等固體制制劑劑重點關(guān)注重點關(guān)注包材變更研究的總體思路包材變更研究的總體思路圍繞變更圍繞變更目的目的證明變更的包裝是證明變更的包裝是合理合理的的1、對產(chǎn)品質(zhì)量和穩(wěn)定性的作用：有益或至少不低于、對產(chǎn)品質(zhì)量和穩(wěn)定性的作用：有益或至少不低于2、良好的相容性：未發(fā)生由包材引入的安全性風險、良好的相容性：未發(fā)生由包材引入的安全性風險3、無菌保證水平：未降低無菌藥品本身應(yīng)達到的、無菌保證水平：未降低無菌藥品本身應(yīng)達到的4、包材、包材/容器注冊證：符合藥用要求容器注冊證：符合藥用要求包裝變更研究過程包裝變更研究過程1、對產(chǎn)品、對產(chǎn)品質(zhì)量質(zhì)量和和穩(wěn)