高敏心肌肌鈣蛋白在急性冠狀動脈綜合征中的應(yīng)用中國專家共識

1、 高敏心肌肌鈣蛋白在急性冠高敏心肌肌鈣蛋白在急性冠狀動脈綜合征中的應(yīng)用狀動脈綜合征中的應(yīng)用中國專家共識中國專家共識急性冠狀動脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）發(fā)病率高，致死致殘率高，早期診治能明顯降低病死率，改善預(yù)后。 心肌損傷標(biāo)志物，尤其是肌鈣蛋白（troponin，Tn），是診斷心肌梗死和對ACS危險分層的主要依據(jù)之一。高敏心肌肌鈣蛋白（high-sensitive cardiac troponin，hs-cTn）的檢測比傳統(tǒng)檢測方法的敏感度和特異度更高，目前已在國內(nèi)廣泛使用。但由于進(jìn)入臨床應(yīng)用的時間不長，對如何應(yīng)用hs-cTn檢測仍存有疑問。制定hs-cT

2、n在ACS中應(yīng)用的共識，規(guī)范hs-cTn的應(yīng)用，提升臨床醫(yī)生對hs-cTn用于ACS診斷、危險分層和預(yù)后判斷的重要價值的認(rèn)知，指導(dǎo)臨床醫(yī)生正確解讀hs-cTn檢測結(jié)果，以便快速建立或排除ACS診斷，及時合理治療患者。一、一、ACS與心臟生物標(biāo)志物與心臟生物標(biāo)志物1ACS的概念：ACS是一組以急性心肌缺血癥狀為主要表現(xiàn)的冠狀動脈疾病的總稱，包括ST段抬高型心肌梗死（STEMI）、非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）和不穩(wěn)定性心絞痛（UA）。ACS的主要病理機制 是不穩(wěn)定的冠狀動脈粥樣硬化斑塊破裂或內(nèi)膜損傷，促進(jìn)血小板聚集和纖維蛋白堆積，血栓形成，冠狀動脈部分或完全閉塞，產(chǎn)生心肌缺血； 持續(xù)的心

3、肌缺血引發(fā)心肌細(xì)胞壞死，稱為心肌梗死。2心臟損傷標(biāo)志物臨床應(yīng)用的演變： 心肌細(xì)胞損傷后，細(xì)胞各種成分進(jìn)入血液循環(huán)，其中某些成分能較為特異和敏感地反映心肌損傷，成為心肌損傷標(biāo)志物。 心肌損傷標(biāo)志物與臨床表現(xiàn)、心電圖一起為心肌梗死診斷提供依據(jù)。 損傷的心肌細(xì)胞釋放多種蛋白質(zhì)和其他大分子，進(jìn)入血液，心肌損傷標(biāo)志物的應(yīng)用經(jīng)歷了從天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）到乳酸脫氫酶（LDH），再到肌紅蛋白、肌酸激酶（CK）、心肌肌酸激酶同工酶（CK-MB）和心肌肌酸激酶同工酶質(zhì)量（CK-MB mass），最后到心肌肌鈣蛋白（cardiac troponin，cTn）的發(fā)展過程。這一演變體現(xiàn)心肌損傷標(biāo)志物檢測的敏感度

4、和特異度越來越高，目前非常微小的心肌損傷都能被檢測出來，幫助醫(yī)生認(rèn)識到心肌損傷標(biāo)志物不僅可以區(qū)分有無心肌梗死，也可用于ACS的危險程度分層。二、二、hs-cTn概述概述1cTn概述：Tn是橫紋肌收縮的一種調(diào)節(jié)蛋白，是骨骼肌和心肌的結(jié)構(gòu)蛋白，由TnI、TnT和TnC 3個亞基組成復(fù)合體，90%位于橫紋肌肌絲上。 TnI和TnT心肌亞型（cTnI和cTnT）與骨骼肌中對應(yīng)的蛋白來自不同的基因，具有獨特的抗原表位，心肌特異度較高。 當(dāng)心肌缺血導(dǎo)致心肌損傷時，首先是在胞漿中游離的少量cTnI和cTnT迅速釋放進(jìn)入血液循環(huán)，外周血濃度迅速升高，在發(fā)病后4h內(nèi)即可測得。 隨著心肌肌絲緩慢而持續(xù)降解，cTn

5、I和cTnT不斷釋放入血，升高持續(xù)時間可長達(dá)2周，有很長的診斷窗口期。 cTn對心肌損傷具有很高的敏感度和特異度，已取代CK-MB mass成為ACS診斷的首選心肌損傷標(biāo)志物。 2007年美國臨床生化學(xué)會關(guān)于ACS生化標(biāo)志物的指南，推薦cTn為診斷心肌梗死的首選生物標(biāo)志物，cTn測定值應(yīng)高于參考范圍上限第99百分位值同時要求檢測方法在該值處的變異系數(shù)（CV）10%2hs-cTn：傳統(tǒng)cTn檢測靈敏度相對不高，難以測到血循環(huán)中低水平cTn，在缺血癥狀或心電圖改變不典型時，有可能導(dǎo)致延遲診斷、甚至誤診，不利于早期診斷、風(fēng)險評估和預(yù)后判斷。傳統(tǒng)檢測方法的精密度也無法達(dá)到在參考范圍上限第99百分位值時

6、CV10%的要求，臨床實踐迫切要求能夠有靈敏度和精密度更高的檢測方法。當(dāng)前國內(nèi)外尚無十分明確的hs-cTn定義，主要根據(jù)最低檢出限和測定的不精密度兩方面在低cTn濃度范圍的分析性能判定。用高敏感方法能夠檢測到傳統(tǒng)方法不能發(fā)現(xiàn)的cTn（如低至10 ng/L）水平；或把符合指南要求檢測的系統(tǒng)或試劑檢測CV10%的最小檢測值接近第99百分位值的cTn稱為hs-cTn；或又把能在部分或全部表面健康人群中檢測到cTn、同時第99百分位值CV10%稱為hs-cTn。由于hs-cTn較傳統(tǒng)檢測方法的檢測低限低10100倍，同時滿足在參考范圍上限第99百分位值時CV10%的分析精密度要求，一次檢測值對心肌梗死

7、的陰性預(yù)測值95%，發(fā)病后3h以內(nèi)2次檢測對診斷心肌梗死的敏感度可達(dá)100%。在臨床研究證據(jù)基礎(chǔ)上，ESC在2011年頒布的NSTE-ACS指南已將hs-cTn作為ACS診斷和危險分層的主要依據(jù)。三、三、hs-cTn的檢測的檢測目前國內(nèi)外臨床實踐中應(yīng)用的hs-cTn診斷試劑有許多種，檢測試劑高敏感的標(biāo)準(zhǔn)是在參考范圍上限達(dá)到檢測CV10%。各實驗室在選擇不同檢測方法時，應(yīng)評估各種檢測試劑的檢測性能。在尚無通用標(biāo)準(zhǔn)情況下，美同學(xué)者Apple建議，根據(jù)檢測方法在參考上限第99百分位值的CV分為指南可接受（CV10%）、臨床可接受（10%CV20%）和不可接受（CV20%）。該方案又根據(jù)不同檢測方法在

8、表面健康人群中檢測出cTn的比例，分為4個水平：檢出率50%為水平1，檢出率50%-75%為水平2，檢出率75%-95%為水平3，檢出率95%為水平4。張春燕等和宋凌燕等對國內(nèi)較常見的幾種hs-cTnI和hs-cTnT檢測試劑進(jìn)行評估，在表面健康人群中建立了幾種試劑的參考范圍。結(jié)果顯示hs-cTnI三抗體夾心法（檢測抗體針對41-49氨基酸肽段）為臨床可接受，水平1；hs-cTnI雙抗體夾心法為臨床可接受，水平2；hs-cTnI三抗體夾心法（檢測抗體針對87-91氫基酸肽段）為指南可接受，水平4；hs-cTnT的檢測方法為指南可接受。臨床醫(yī)生應(yīng)認(rèn)識到檢測樣品的采集和保存對檢測結(jié)果也有影響，如采

9、血的試管、血漿樣品的抗凝劑種類、保存的溫度和時間長短，這些因素也是各個實驗室建立標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)范時需要考慮的。cTn檢測周期即從采樣、檢測到給出報告至臨床醫(yī)生的時間一般要求在1 h之內(nèi)。在臨床工作中，應(yīng)了解本機構(gòu)所使用的檢測試劑的特點和檢驗性能，包括參考范圍值、不精密度（變異系數(shù)，CV）、敏感度和特異度、陰性預(yù)測值和陽性預(yù)測值。目前很多醫(yī)院使用即時檢驗（point of care testing，POCT）檢測cTn，但POCT檢測的敏感度低于醫(yī)院檢驗部門的hs-cTn檢測方法，不能完全以POCT檢測的陰性結(jié)果排除急性心肌梗死。POCT結(jié)果存有疑問時，可再次送檢驗科檢測。四、四、hs-cTn在在A

10、CS中的臨床應(yīng)用中的臨床應(yīng)用（一）hs-cTn在ACS診斷中的應(yīng)用方案對臨床表現(xiàn)可疑的胸痛、胸悶及其他不典型癥狀或包括心電圖在內(nèi)的輔助檢查異常，臨床醫(yī)生需對除外ACS者立即檢測cTn，如有條件，應(yīng)使用高敏檢測方法。hs-cTn檢測值必須結(jié)合患者的臨床表現(xiàn)和心電圖特征，來確定或排除ACS診斷。對臨床癥狀和（或）心電圖特征高度符合ACS的患者，就診時首次hs-cTn檢測值明顯高于就診機構(gòu)給出的參考范圍上限，可確診為急性心肌梗死。對患者就診時首次hs-cTn檢測值雖有升高，但臨床表現(xiàn)不夠典型，不足以立刻確診急性心肌梗死，如無排除的充分診斷證據(jù)，應(yīng)在3h內(nèi)重復(fù)檢測1次hs-c-Tn。如果2次檢測值間的

11、差異20%（或30%），可確診急性心肌梗死。如檢測值無變化，需考慮其他疾病可能。對胸痛發(fā)作后超過6h就診的患者，如果首次hs-cTn檢測值低于參考范圍上限，此時無胸痛癥狀，排除引起胸痛的其他疾病可能，并且患者總體心血管危險評價較低，可予出院，門診隨訪。患者在胸痛發(fā)作6h內(nèi)就診，首次hs-cTn檢測值低于參考范圍上限，需在3h內(nèi)重復(fù)檢測1次hs-cTn。如檢測值無變化，在排除引起胸痛的其他疾病后，可予出院，門診隨訪。如果兩次檢測值間差異20%（或30%），可確診急性心肌梗死。經(jīng)上述步驟，不能排除急性心肌梗死，仍高度懷疑有臨床指征，或缺血癥狀再次發(fā)作的患者，可于12-24 h重復(fù)檢測。ACS診斷流

12、程見圖1。（二）鑒別診斷由于hs-cTn在穩(wěn)定性心絞痛患者中也可以檢出，hs-cTn動態(tài)變化（2個時間點之間的檢測值差異20%或30%）有助于區(qū)別急性和慢性升高，尤其對檢測值略高于參考范圍上限的患者，能提高診斷準(zhǔn)確率。除ACS和穩(wěn)定性心絞痛，很多疾病可能出現(xiàn)cTn升高，而隨著檢測敏感度的提高，hs-cTn低水平的升高將更為多見。以胸痛癥狀就診、危及生命的主動脈夾層和肺動脈栓塞，都會出現(xiàn)cTn升高，應(yīng)注意鑒別。急性和慢性心力衰竭時，cTn可升高，而ACS可能是急性心力衰竭或慢性心力衰竭加重的原因，應(yīng)區(qū)別cTn的升高是源自心力衰竭時的心肌損傷還是合并ACS。非ACS cTn升高的心原性病因有：急性

13、和重度慢性心力衰竭、高血壓危象、快速或緩慢性心律失常、心臟挫傷、心臟消融、起搏、心臟電復(fù)律、心內(nèi)膜活檢、心肌炎等疾??；主動脈夾層、主動脈瓣疾病、肥厚型心肌病、心尖球形綜合征、肺動脈栓塞和重度肺動脈高壓。非ACS cTn升高的非心原性病因有：急性或慢性腎功能衰竭、急性神經(jīng)系統(tǒng)病變（包括卒中或蛛網(wǎng)膜下腔出血）、甲狀腺功能減退、浸潤性疾?。ㄈ绲矸蹣幼冃?、血色病、結(jié)節(jié)病、硬皮?。?、藥物毒性（如阿霉素、5-氟尿嘧啶、曲妥珠單抗、蛇毒）、燒傷 30%體表面積、橫紋肌溶解和嚴(yán)重疾病患者（呼吸衰竭、膿毒癥等）。（三）（三）hs-cTn檢測的臨床應(yīng)用優(yōu)勢檢測的臨床應(yīng)用優(yōu)勢1明顯改善急性心肌梗死的早期診斷：在癥狀

14、出現(xiàn)的最初幾小時，一般很難通過傳統(tǒng)cTn檢測確定是否為急性心肌梗死，其局限性在于檢測敏感度較低，且需延時612h，多次采集血樣進(jìn)行測定才能確診。hs-CTn檢測能明顯縮短確診時間，利于急性心肌梗死早期診斷。Reichlin等比較了4種hs-cTn檢測試劑盒與傳統(tǒng)cTnT方法。4種hs-cTn方法的曲線下面積（AUC）為0.95-0. 96，明顯高于傳統(tǒng)cTnT方法的0.90；對胸痛發(fā)作3h內(nèi)就診的患者，4種hs-cTn方法的AUC為0.92-0.94，明顯高于傳統(tǒng)cTnT的0.76。這項研究表明hs-cTn的檢測手段顯著改善急性心肌梗死的早期診斷水平，尤其對胸痛發(fā)作至入院時間短的患者。Gian

15、nitsis等對初始cTnT陰性患者，在3和6h內(nèi)分別再次采集血樣，以第99百分位值為臨界值，hs-cTnT檢測在3h內(nèi)的敏感度達(dá)到100%；hs-cTnT檢測值在3h內(nèi)增高1倍，其陽性預(yù)測值達(dá)到100%。近年來的臨床研究也表明，hs-cTn檢測可進(jìn)一步縮短胸痛患者的診斷過程，2h之內(nèi)重復(fù)檢測1次hs-cTn，對診斷和排除ACS的敏感度很高（97. 5%-99.7%）。2改善ACS的早期危險分層與預(yù)后評估：近來研究表明，hs-cTn檢測不僅對急性心肌梗死的診斷更敏感，而且對ACS早期危險分層和預(yù)后評估也很有幫助。Keller等分析比較了hs-cTnI與傳統(tǒng)cTnT檢測方法，表明hs-cTnI檢

16、測值高于正常高限，預(yù)示30 d時預(yù)后不良。該研究結(jié)論是hs-cTnI檢測改進(jìn)了急性心肌梗死的危險分層。Mills等報道，應(yīng)用hs-cTnI能更多識別1年時心肌梗死再發(fā)和死亡的ACS風(fēng)險。Bonaca等發(fā)現(xiàn)在4513例非ST段抬高ACS患者中，hs-cTnI超過正常高限者，30 d死亡和心肌梗死的危險較hs-eTnI正常者高3倍。Celik等報道ACS患者h(yuǎn)s-cTnT檢測值高于正常高限預(yù)示未來心血管風(fēng)險增加。Ndrepepa等發(fā)現(xiàn)在NSTEMI患者，hs-cTnT與傳統(tǒng)檢測方法相比，顯著降低患者的死亡風(fēng)險。Lindahl等同樣發(fā)現(xiàn)hs-cTnT較傳統(tǒng)方法能更好地預(yù)測新發(fā)心血管事件。但應(yīng)該認(rèn)識到

17、，hs-cTn水平不是治療決策的惟一依據(jù)，應(yīng)結(jié)合患者整體的臨床情況綜合判斷。在有條件的醫(yī)療機構(gòu)，同時檢測高敏C反應(yīng)蛋白和B型利鈉肽（BNP或NT-proBNP），與hs-cTn水平相結(jié)合，可能提供更多ACS患者心血管危險分層的信息，但由于缺乏充足的臨床醫(yī)學(xué)證據(jù)支持，目前這兩項檢測數(shù)據(jù)僅供臨床醫(yī)生參考。（四）經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）相關(guān)的心肌梗死2007年ESC/ACCF/AHA/WHF聯(lián)合對急性心肌梗死重新定義，其中4a型為PCI相關(guān)心肌梗死。PCI中，一方面不可避免地出現(xiàn)球囊擴張導(dǎo)致的心肌缺血，另一方面圍術(shù)期事件如遠(yuǎn)端栓塞、夾層、側(cè)支阻塞等導(dǎo)致心肌損傷，都會出現(xiàn)損傷標(biāo)志物升高在基線Tn值正常的患者，PCI術(shù)后心肌損傷標(biāo)志物測定值升高大于參考值上限的第99百分位值，表示有圍手術(shù)期心肌損傷，盡管尚缺乏堅實的科學(xué)依據(jù)，該定義仍建議：生物標(biāo)志物升高）第99百分位值的3倍，說明存在PCI相關(guān)的心肌梗死。PCI術(shù)后升高的cTn與非ST段抬高ACS的30 d死亡率和長期心血管事件發(fā)生率相關(guān)，但也有研究指出在PCI術(shù)后CK-MB正常的患者，cTn并不能提供更多的預(yù)測價值。現(xiàn)階段建議圍手術(shù)期常規(guī)監(jiān)測cTn，結(jié)合患者整體心血管風(fēng)險和CTn檢測值的變化，采取對應(yīng)治療策略。隨著各種hs-CTn檢測系統(tǒng)的問世與臨床應(yīng)用，一方面為臨床更早診斷急性心肌梗死，識別更多處于疾病潛在危險的患者提供了依據(jù)