藥品管理法及GMP培訓

1、藥品管理法藥品管理法n中華人民共和國藥品管理法中華人民共和國藥品管理法2001年2月28日中華人民共和國主席令第四十五號公布，自2001年12月1日起施行為加強藥品監(jiān)督管理，保證藥品質量，保障人體用藥安全，維護人民身體健康和用藥的合法權益，特制定本法。在中華人民共和國境內從事藥品的研制、生產、經營、使用和監(jiān)督管理的單位或者個人，必須遵守本法。n中華人民共和國藥品管理法實施條例中華人民共和國藥品管理法實施條例藥品藥品首先，什么是藥品？首先，什么是藥品？藥品的定義藥品的定義 藥品，是指用于預防預防、治療治療、診斷診斷人的疾病，有目的地調節(jié)人的生理機能并規(guī)定有適應癥或者功能主治、用法和用量的物質，包

2、括中藥材、中藥飲片、中成藥、化學原料藥及其制劑、抗生素、生化藥品、放射性藥品、血清、疫苗疫苗、血液制品和診斷藥品等。中華人民共和國藥品管理法n有下列情形之一的，為假藥：有下列情形之一的，為假藥：藥品所含成份與國家藥品標準規(guī)定的成份不符的；以非藥品冒充藥品或者以他種藥品冒充此種藥品的。n有下列情形之一的藥品，按假藥論有下列情形之一的藥品，按假藥論處：處：國務院藥品監(jiān)督管理部門規(guī)定禁止使用的；依照本法必須批準而未經批準生產、進口，或者依照本法必須檢驗而未經 檢驗即銷售的；變質的；被污染的；使用依照本法必須取得批準文號而未取得批準文號的原料藥生產的；所標明的適應癥或者功能主治超出規(guī)定范圍的。n藥品成

3、份的含量不符合國家藥品標藥品成份的含量不符合國家藥品標準的，為劣藥。準的，為劣藥。n有下列情形之一的藥品，按劣藥論有下列情形之一的藥品，按劣藥論處：處：未標明有效期或者更改有效期的；不注明或者更改生產批號的；超過有效期的；直接接觸藥品的包裝材料和容器未經批準的；擅自添加著色劑、防腐劑、香料、矯味劑及輔料的；其他不符合藥品標準規(guī)定的。n藥品成分含量超過了國家規(guī)定標準。n藥品在保存過程中，稍有變質。n忘記了打印生產批號。n藥品運輸時，受到了污染。n2002年6月1日買到的有效期為2002年5月1日的藥品。n藥品未經檢驗直接投放市場藥害事件分析藥害事件分析n磺胺酏劑事件：磺胺酏劑事件：藥害事件分析藥

4、害事件分析n“反應停反應?！笔录菏录核幒κ录治鏊幒κ录治鰊敗血癥事件：敗血癥事件：滅菌藥害事件分析藥害事件分析n齊二藥事件：齊二藥事件：n“欣弗”事件滅菌n刺五加注射液事件刺五加注射液事件流通過程污染流通過程污染造成這些藥難事件的原因造成這些藥難事件的原因：n先天性不足:沒有對新藥及其雜質進行足夠的安全試驗,即新產品研制開發(fā)管理不完善,試驗不規(guī)范,資料不完全,缺乏嚴格的新藥審批制度;n后天性缺陷:生產過程造成的混淆、交叉污染或微生物污染。與管理不善、工廠設計、廠房、通風、設備等方面的因素有關。n經銷及使用不規(guī)范。n國際GMP發(fā)展歷程（20世紀）nGMP產生1963年“反應?！笔录?，使得

5、美國GMP誕生1969年世界衛(wèi)生組織（WHO）也頒發(fā)了自己的GMP，并向各成員國家推薦1972年歐共體14個成員國公布了GMP總則。1974年日本頒發(fā)了自己的GMPn驗證的概念1976年,敗血癥事件后在GMP中引入了驗證的概念,將質量管理的立足點由質量檢驗轉向了工藝全過程.這是GMP發(fā)展史上的又一里程碑.國際GMP發(fā)展歷程（21世紀）n2002年，21世紀的GMP藥品風險分析的基礎和方法.2003年FDA發(fā)布新版cGMP，開創(chuàng)了一系列新的GMP理念質量源于設計Quality by design (QbD) 質量風險管理Quality risk management藥品生命周期的質量管理體系中國

6、GMP發(fā)展歷程1982、1984中國醫(yī)藥工業(yè)公司藥品生產管理規(guī)范試行稿、修訂稿1988、1992衛(wèi)生部藥品生產管理規(guī)范1998國家藥品監(jiān)督管理局藥品生產管理規(guī)范2010最新版藥品生產質量管理規(guī)范2011年2月12日發(fā)布，自2011年3月1日起施行。GMPGMP共14章，313條第1章總則第2章質量管理第3章機構與人員第4章廠房與設施第5章設備第6章物料與產品第7章確認與驗證第8章文件管理第9章生產管理第10章質量控制與質量保證第11章委托生產與委托檢驗第12章產品發(fā)運與召回第13章自檢第14章附則附錄附錄無菌藥品無菌藥品共15章，81條原料藥生物制品生物制品共8章，57條血液制品中藥制劑GMP

7、檢查評定流程及標準n現(xiàn)場檢查結束后，檢查組對現(xiàn)場檢查情況進行分析匯總，并綜合考慮產品類別、缺陷的性質和出現(xiàn)的次數(shù)對檢查中發(fā)現(xiàn)的缺陷進行風險評定。嚴重缺陷、主要缺陷和一般缺陷，其風險等級依次降低。具體如下：（一）嚴重缺陷指與藥品GMP要求有嚴重偏離，產品可能對使用者造成危害的；（二）主要缺陷指與藥品GMP要求有較大偏離的；（三）一般缺陷指偏離藥品GMP要求，但尚未達到嚴重缺陷和主要缺陷程度的。n現(xiàn)場檢查工作完成后，檢查組根據(jù)現(xiàn)場檢查情況，結合風險評估原則提出評定建議。n藥品認證檢查機構結合企業(yè)整改情況對現(xiàn)場檢查報告進行綜合評定。n低一級缺陷累計可以上升一級或二級缺陷，已經整改完成的缺陷可以降級，

8、嚴重缺陷整改的完成情況應進行現(xiàn)場核查。（一）只有一般缺陷，或者所有主要和一般缺陷的整改情況證明企業(yè)能夠采取有效措施進行改正的，評定結果為“符合”；（二）有嚴重缺陷或有多項主要缺陷，表明企業(yè)未能對產品生產全過程進行有效控制的，或者主要和一般缺陷的整改情況或計劃不能證明企業(yè)能夠采取有效措施進行改正的，評定結果為“不符合”。GMP 第一章 總則質量管理體系質量管理體系應當涵蓋影響藥品質量的所有因素，包括確保藥品質量符合預定用途的有組織、有計劃的全部活動。GMP誠實守信誠實守信企業(yè)應當嚴格執(zhí)行本規(guī)范，堅持誠實守信，禁止任何虛假、欺騙行為。GMP 第二章 質量管理n把原第十章總體要求提前至第二章，強調質

9、量管理的重要性。質量管理質量管理質量風質量風險管理險管理質量控質量控制制質量保質量保證證GMP 第三章 機構與人員n組織機構與藥品生產相適應的管理機構與藥品生產相適應的管理機構足夠數(shù)量、適當資質的管理及操作人員足夠數(shù)量、適當資質的管理及操作人員GMP 第三章 機構與人員n關鍵人員？企業(yè)負責人生產負責人質量負責人質量受權質量受權人人1.參與企業(yè)質量體系建立、內部自檢、外部質量審計、驗證以及藥品不良反應報告、產品召回等質量管理活動；2.承擔產品放行的職責承擔產品放行的職責，確保每批已放行產品的生產、檢驗均符合相關法規(guī)、藥品注冊要求和質量標準；3.在產品放行前，質量受權人必須按照上述第2項的要求出具

10、產品放行審核記錄，并納入批記錄。 特殊技能培特殊技能培訓訓 所有與藥品所有與藥品生產、質量生產、質量有關人員有關人員 GMP、法規(guī)、法規(guī)、崗位的職責、崗位的職責、技能技能 定期評估定期評估高風險高風險操作操作培訓對培訓對象象培訓內培訓內容容培訓效培訓效果果GMP 第三章 機構與人員n人員培訓健康衛(wèi)生習慣人員著裝定期體檢體表有傷口、患有傳染病或其他可能污染藥品疾病的人員從事直接接觸藥品的生產進入潔凈生產區(qū)的人員不得化妝和佩帶飾物。嚴格的更衣流程。GMP 第三章 機構與人員n人員衛(wèi)生n嚴格控制潔凈室人數(shù)，不戴手表、首飾等，不得化妝n嚴格執(zhí)行人員進出、物品進出程序n嚴格工作服制度，并定期更換n不得吸

11、煙、飲食，并養(yǎng)成良好衛(wèi)生習慣n人員應定期進行體檢n工作人員操作不宜大幅動作，動作輕、盡量減少說話等。n所有地面上的物品，均視為已被污染。洗凈的手洗凈的手( (用消毒劑用消毒劑) )洗凈的手洗凈的手( (用皂液用皂液) )漂洗的手漂洗的手( (只用清水只用清水) )手的細菌手的細菌對照實驗對照實驗GMP 第三章 機構與人員n潔凈室人員衛(wèi)生要求GMP 第四章 廠房與設施工藝布局原則：合理平面布置嚴格區(qū)域劃分防止交叉污染方便生產操作廠房應當有適當?shù)恼彰?、溫度、濕度和通風，確保生產和貯存的產品質量以及相關設備性能不會直接或間接地受到影響。GMP 第五章 設備設計和安裝設計和安裝維護和維修維護和維修使用

12、和清潔使用和清潔制藥用水制藥用水校準校準原則原則SOP 記錄記錄GMP 第五章 設備n制藥用水各類藥品生產選用的制藥用水應符合國家有關的質量標準或中華人民共和國藥中華人民共和國藥典典的相關要求。純化水、注射用水儲罐和輸送管道所用材料應無毒、耐腐蝕；儲罐的通氣口應安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器疏水性除菌濾器；管道的設計和安裝應避免死角、盲管。純化水、注射用水的制備、貯存和分配應能防止微生物的滋生，如注射用水可采用70以上保溫循環(huán)以上保溫循環(huán)應當按照操作規(guī)程對純化水、注射用水管道進行清洗消毒，并有相關記錄。發(fā)現(xiàn)制藥用水微生物污染達到警戒限度、糾偏限度警戒限度、糾偏限度時應當按照操作規(guī)程處理。GMP

13、 第六章 物料與產品GMP 第七章 確認與驗證n確認或驗證的范圍和程度應經過風險評估來確定。n企業(yè)的廠房、設施、設備和檢驗儀器應經過確認或驗證，應采用經過驗證的生產工藝、操作規(guī)程和檢驗方法進行生產、操作和檢驗，并保持持續(xù)的驗證狀態(tài)。n引入設計確認的概念，證明廠房、輔助設施、設備的設計符合預定用途和本規(guī)范要求n應根據(jù)驗證的結果確認工藝規(guī)程和操作規(guī)程。應根據(jù)驗證的結果確認工藝規(guī)程和操作規(guī)程。GMP 第八章 文件管理DMFPS、RSSPSSMPRDSOP北京科興北京科興文件體系文件體系藥品生產工藝規(guī)程質量標準標準管理規(guī)程標準操作規(guī)程試驗方案、報告標準操作規(guī)程記錄文件的起草、修訂、審核、批準、替換或撤

14、銷、復制、保管和銷毀等應當按照操作規(guī)程管理，并有相應的文件分發(fā)、撤銷、復制、銷毀記錄。每批藥品應當有批記錄，包括批生產記錄、批包裝記錄、批檢驗記錄和藥品放行審核記錄等與本批產品有關的記錄。批記錄應當由質量管理部門負責管理，至少保存至藥品有效期后一年。質量標準、工藝規(guī)程、操作規(guī)程、穩(wěn)定性考察、確認、驗證、變更等其他重要文件應當長期保存。n第一百五十八條文件應當定期審核、修訂；文件修訂后，應當按照規(guī)定管理，防止舊版文件的誤用。分發(fā)、使用的文件應當為批準的現(xiàn)行文本，已撤銷的或舊版文件除留檔備查外，不得在工作現(xiàn)場出現(xiàn)。n第一百五十九條與本規(guī)范有關的每項活動均應當有記錄，以保證產品生產、質量控制和質量保

15、證等活動可以追溯。記錄應當留有填寫數(shù)據(jù)的足夠空格。記錄應當及時填寫，內容真實，字跡清晰、易讀，不易擦除。n第一百六十條應當盡可能采用生產和檢驗設備自動打印的記錄、圖譜和曲線圖等，并標明產品或樣品的名稱、批號和記錄設備的信息，操作人應當簽注姓名和日期。n第一百六十一條記錄應當保持清潔，不得撕毀和任意涂改。記錄填寫的任何更改都應當簽注姓名和日期，并使原有信息仍清晰可辨，必要時，應當說明更改的理由。記錄如需重新謄寫，則原有記錄不得銷毀，應當作為重新謄寫記錄的附件保存。GMP 第九章 生產管理生產操作包裝操作生產管理生產管理通過規(guī)范的生通過規(guī)范的生產管理，防止產管理，防止生產過程中的生產過程中的污染和

16、交叉污污染和交叉污染、混淆、差染、混淆、差錯錯GMP 第九章 生產管理n生產操作 生產操作前，應采取措施，保證工作區(qū)和設備已處于清潔或待用狀態(tài)，沒有任何與本批生產無關的原輔料、遺留產品、標簽和文件。生產操作前，應核對物料或中間產品的名稱、代碼、批號和標識，確保生產所用物料或中間產品正確且符合要求。應進行中間控制和必要的環(huán)境監(jiān)測，并予以記錄。n包裝操作采取措施降低污染和交叉污染、混淆或差錯的風險。有數(shù)條包裝線同時進行包裝時，應采取隔離或其它有效防止污染、交叉污染或混淆的措施。包裝操作前，應采取適當措施，確保工作區(qū)、包裝生產線、印刷機及其它設備已處于清潔或待用狀態(tài)，沒有任何與本批包裝無關的產品、物

17、料和文件。生產管理生產管理通過規(guī)范的生通過規(guī)范的生產管理，防止產管理，防止生產過程中的生產過程中的污染和交叉污污染和交叉污染、混淆、差染、混淆、差錯錯生產操作包裝操作GMP 第十章 質量控制與質量保證n 引入或提升的10個質量管理概念質量受權人n2010版GMP 明確規(guī)定了產品放行負責人的資質、職責及獨立性，大大強化了產品放行的要求，增強了質量管理人員的法律地位，使質量管理人員獨立履行職責有了法律保證。質量風險管理n2010版GMP 提出了質量風險管理的基本要求，明確企業(yè)必須對藥品整個生命周期根據(jù)科學知識及經驗對質量風險進行評估，并最終與保護患者的目標相關聯(lián)。質量風險管理過程中，企業(yè)努力的程度

18、、形式和文件應與風險的級別相適應。設計確認n在2010版中予以了明確和強化。在前一時期GMP 實施過程中，藥品生產企業(yè)對于廠房的新建或改造、設備的選型缺乏充分論證，從而造成或大或小的投資損失。在總結以往教訓的基礎上，對“設計確認”做出更具體明確的規(guī)定，要求企業(yè)必須明確自己的需求，并對廠房和設備的設計是否符合需求、符合GMP 的要求予以確認，避免盲目性，增加科學性。GMP 第十章 質量控制與質量保證n 引入或提升的10個質量管理概念變更控制n沒有變更控制的要求，改變處方和生產工藝、改變原輔料和與藥品直接接觸的包裝材料質量標準和來源、改變生產廠房、設施和設備而沒有追溯的情況在企業(yè)中普遍存在。201

19、0版GMP 在“質量管理”一章中專門增加了變更控制一節(jié)，對變更提出了分類管理的要求。這些管理要求的增加，為制止企業(yè)的隨意行為提供了管理方法，與最近藥品注冊管理中提出的變更控制要求相協(xié)同，有助于藥品生產監(jiān)管與藥品注冊管理共同形成監(jiān)管合力。偏差處理n2010版GMP 在質量控制與質量保證一章中增加了偏差處理一節(jié)，參照ICH 的Q7、美國FDA 的GMP 中相關要求，明確了偏差的定義，規(guī)定了偏差分類管理的要求，為制止企業(yè)不認真嚴格制定文件規(guī)定的隨意行為提供了一個有效管理方法。糾正和預防措施（CAPA） n2010版GMP 在質量控制與質量保證一章中增加了CAPA 的要求，要求企業(yè)建立糾正和預防措施系

20、統(tǒng)，對投訴、產品缺陷、召回、偏差、自檢或外部檢查加過、工藝性能和產品質量監(jiān)測趨勢等進行調查并采取糾正和預防措施。調查的深度和形式應與風險的級別相適應。GMP 第十章 質量控制與質量保證n 引入或提升的10個質量管理概念超標結果調查（OOS） n2010版GMP 在質量控制與質量保證一章中增加了OOS 調查的要求，要求企業(yè)質量控制實驗室應建立超標調查的書面規(guī)程，對任何超標結果必須按照書面規(guī)程進行完整的調查，并有相應的記錄，進一步規(guī)范了實驗室的操作行為。供應商審計和批準n2010版GMP 基本要求單獨設立相關章節(jié)，明確了在供應商審計和批準方面具體的要求，進一步規(guī)范了企業(yè)供應商考核體系。產品質量回顧分析n2010版GMP 基本要求中引入了“產品質量回顧審核”的概念，要求企業(yè)必須每年定期對上一年度生產的每一類產品進行質量回顧和分析。持續(xù)穩(wěn)定性考察計劃n2010版GMP 基本要求，引入了持續(xù)穩(wěn)定性考察計劃，旨在推動藥品生產企業(yè)重視對上市后藥品的質量監(jiān)控，以確保藥品在有效期內的質量。n委托生產與委托檢驗n產品發(fā)運與召回n自檢n附則無菌藥品n