血管緊張素酶抑制劑和血管緊張素2受體拮抗劑

1、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)n關(guān)鍵酶 體內(nèi)調(diào)節(jié)血壓的腎素-血管緊張素系統(tǒng)453個氨基酸個氨基酸無活性的無活性的10肽肽活性的活性的8肽肽ACE即緩激肽酶n緩激肽擴張血管、利尿、降低血壓 -ACE大量存在于血管內(nèi)皮細(xì)胞的膜表面 -血液中內(nèi)源性Ang I和緩激肽均可被其轉(zhuǎn)化血管緊張素 n導(dǎo)致血壓上升 -強烈的收縮外周小動脈的作用 -促進醛固酮的合成和分泌 重吸收Na+和水 增加了血容量血管緊張素IIn最強的升壓活性物質(zhì) 升壓效力比去甲腎上腺素強4050倍 0.1 ppm 仍有收縮血管作用（天-精-纈-酪-異-組-脯-苯）ACE和血管緊張素對血壓的調(diào)節(jié)作用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑 腎素血管緊張素II受體

2、血壓升高阻斷阻斷阻斷血管緊張素II受體拮抗劑血壓上升血管收縮 或 醛固酮分泌血管緊張素原(angiotensinogen)血管緊張素 IAng. I血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)緩激肽降解間接引起血壓上升血管擴張緩激肽血管緊張素 IIAng. II一、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑n根據(jù)ACE活性部位的化學(xué)結(jié)構(gòu)設(shè)計出的ACE 抑制劑 可以抑制Ang的生成 減少緩激肽的失活 抗高血壓藥物n合理藥物設(shè)計的范例代表藥物卡托普利 nCaptopril，開博通，巰甲丙脯酸n第一個口服的ACE抑制劑n舒張外周血管n降低醛固酮分泌 影響鈉離子的重吸收 降低血容量的作用二個手性碳原子卡托普利的發(fā)現(xiàn)n認(rèn)識 腎素血管緊張素系

3、統(tǒng)以及ACE與高血壓的關(guān)系n可有三個方法： -合成天然的活性物質(zhì) -隨機篩選 -根據(jù)受體模型，從頭設(shè)計卡托普利的發(fā)現(xiàn)n1971年從巴西毒蛇的蛇毒n分離純化出九肽替普羅肽 (Teprotide， SQ 20881 ) 谷-色-脯-精-脯-谷-亮-脯-脯 n可抑制ACE n替普羅肽 口服無效發(fā)現(xiàn)n臨床試用 SQ 20881 -有適當(dāng)?shù)目拐嫘愿哐獕旱寞熜合成了近2000個化合物 -只有極少數(shù)有抑制作用n特異性抑制劑，但毒性極大有抑酶活性的多肽類似物中有抑酶活性的多肽類似物中C末端末端的二肽結(jié)構(gòu)特點的二肽結(jié)構(gòu)特點n谷谷-色色-脯脯-精精-脯脯-谷谷-亮亮-脯脯-脯脯n 亮亮-脯脯-脯脯n 色色-丙丙

4、-脯脯n 苯丙苯丙-丙丙-脯脯n 合成琥珀酰脯氨酸n對對ACE有特異性抑制作用有特異性抑制作用n作用很弱作用很弱NOOHOOHO研究琥珀酰脯氨酸構(gòu)效關(guān)系n合成其系列衍生物合成其系列衍生物n高抑酶活性的都是模擬高抑酶活性的都是模擬C末端二肽結(jié)構(gòu)末端二肽結(jié)構(gòu)nD-D-甲基琥珀酰脯氨酸活性增強了甲基琥珀酰脯氨酸活性增強了15-2015-20倍倍NOOHOOHONOOHOOHOH進一步結(jié)構(gòu)改造-巰基的引入n推斷該酶有推斷該酶有ZnZn2+2+n用對用對ZnZn2+2+親和力更大的親和力更大的-SH-SH取代取代-COOH -COOH n巰基巰基烷?；彼嵋置富钚栽龃笸轷；彼嵋置富钚栽龃?0001

5、000倍倍nD-3-D-3-巰基巰基-2-2-甲基丙酰甲基丙酰-L-L-脯氨酸（脯氨酸（CaptoprilCaptopril）n活性超過替普羅肽活性超過替普羅肽 NOOHOHSH32Captopril的結(jié)構(gòu)剖析Captopril與ACE相互作用HOTyrNH2H2NNHArgOOGluOOGluOHSerNHNHisNNHHisZn2+HSNOHOOHCH3S1S2酰胺的羰基則可和受體形成氫鍵酰胺的羰基則可和受體形成氫鍵羧基陰離子對結(jié)羧基陰離子對結(jié)合酶起重要作用合酶起重要作用吡咯環(huán)與吡咯環(huán)與S2結(jié)合結(jié)合2-甲基丙?；c甲基丙?；cS1結(jié)合。結(jié)合。巰巰基基與與Zn2+結(jié)結(jié)合合體內(nèi)代謝特點n口服后

6、約50以原型藥經(jīng)腎排出。n代謝失活 小部分在肝進行甲基化； 大部分在血中氧化為二硫化物。體內(nèi)代謝n二硫化物可在組織中再還原為活性狀態(tài)，在腎、肺血管等部位抑制局部ACE，這可解釋腎、肺中的ACE受卡托普利抑制時間遠(yuǎn)比血漿中長的現(xiàn)象，也可解釋其降壓時間遠(yuǎn)較其血漿半衰期長的原因。二硫半胱卡托普利二聚物臨床用途及不良反應(yīng)n第一個口服有效的ACEI，1981年在美國上市。n用于高血壓、心力衰竭與心肌梗死后的心功能不全等。n-SH引起的不良反應(yīng)： 用藥后有干咳、皮疹、嗜酸性粒細(xì)胞增高； 味覺喪失、蛋白尿的副作用。Captopril的合成n用-羧基苯丙胺代替巰基n引入第二個羧基后，改善吸收，可進入中樞n再制

7、成單乙酯成為前藥，為長效抗高血壓藥n藥用為其馬來酸鹽，1984年在美國上市同類藥物依那普利 enalapril同類藥物福辛普利 fosinopriln含磷酰結(jié)構(gòu) 以磷?；cACE酶的Zn2+結(jié)合n在體內(nèi)可經(jīng)肝或腎所謂雙通道代謝而排泄 如肝功能不佳，在腎代謝； 如腎功能損傷，則在肝代謝； 無蓄積毒性。ACEI類藥物的構(gòu)效關(guān)系同類藥物賴諾普利n用賴氨酸 取代 L-丙氨酸 -無須酯化羧酸 -活性很強 -有很好的口服吸收性 -服用后24h有效，不與血漿蛋白結(jié)合 -不經(jīng)肝臟代謝，以原形經(jīng)腎臟排泄二、血管緊張素受體拮抗劑 氯沙坦氯沙坦直接作用于Ang II2007年全球藥品市場前十大治療類別 排名排名 類

8、別類別 英文名英文名 2007年銷售額年銷售額(億美億美元元) 1 抗腫瘤藥 Oncologics 414 2 血脂調(diào)節(jié)藥 Lipid regulators 337 3 呼吸系統(tǒng)用藥 Respiratory agents 286 4 質(zhì)子泵抑制劑 Acid pump inhibitors 256 5 抗糖尿病藥物 Antidiabetics 241 6 抗精神病藥 Antipsychotics 207 7 抗抑郁藥 Antidepressants 197 8 血管緊張素血管緊張素拮抗劑拮抗劑 Angiotensin II antagonists 194 9 抗癲癇藥 Anti-epilepti

9、cs 152 10 免疫系統(tǒng)藥物 Autoimmune agents 133 發(fā)現(xiàn)沙拉新n在ACEI發(fā)現(xiàn)之前，已開始尋找血管緊張素的受體拮抗劑n1970s初得到沙拉新（8肽） 對受體選擇性差 有部分激動作用n未能用于臨床肌氨酸肌氨酸發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物先導(dǎo)化合物n簡稱先導(dǎo)物，又稱原形物，是通過各種途徑得到的具有一定生物活性的化合物，它是新藥研究的起始點。 -天然產(chǎn)物 -現(xiàn)有藥物（副作用、代謝和突破性藥物） -內(nèi)源性物質(zhì) -組合化學(xué)和高通量篩選 -計算機靶向篩選發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)結(jié)構(gòu)n1976發(fā)現(xiàn)1-芐基咪唑-5-乙酸衍生物n在體外能拮抗血管緊張素II的受體 n作用很弱n有較好的選擇性 發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)改造n先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)與優(yōu)化n得到可以口服，高活性的藥物L(fēng)osartann其鉀鹽于1995年在美國上市，是第一個非肽類且選擇性強的AngII受體結(jié)構(gòu)拮抗劑。作 用n第一個上市的Ang受體拮抗劑n具有良好的抗高血壓、抗心肌肥厚、抗心力衰竭、利尿作用nAng受體拮抗劑直接阻斷Ang分子與相應(yīng)受體的結(jié)合達(dá)到抗高血壓作用n與ACE抑制劑減少血液的Ang分