替諾福韋(TDF)簡(jiǎn)介和作用研究

1、替諾福韋(TDF)簡(jiǎn)介和作用研究 內(nèi)容TDF簡(jiǎn)介TDF臨床療效TDF治療CHB III期臨床研究5年數(shù)據(jù)(102和103研究)TDF在單藥、多藥應(yīng)答不佳或耐藥患者中的療效TDF在肝硬化患者及妊娠期女性中的應(yīng)用 內(nèi)容TDF簡(jiǎn)介TDF臨床療效TDF治療CHB III期臨床研究5年數(shù)據(jù)(102和103研究)TDF在單藥、多藥應(yīng)答不佳或耐藥患者中的療效TDF在肝硬化患者及妊娠期女性中的應(yīng)用 韋瑞德（Viread） 替諾福韋酯 (TDF)2001年10月：FDA批準(zhǔn)TDF治療HIV-12008年：FDA批準(zhǔn)TDF治療成人慢性乙型肝炎（CHB）目前，包括中國(guó)在內(nèi)的100多個(gè)國(guó)家已批準(zhǔn)TDF用于艾滋病的治療

2、美國(guó)等30多個(gè)國(guó)家和地區(qū)已獲得了TDF治療CHB的適應(yīng)癥TDF是替諾福韋的酯類前體藥物，口服后快速水解為替諾福韋替諾福韋是脫氧腺苷-磷酸（dAMP）的無(wú)環(huán)核苷膦酸酯（核苷酸）類似物抑制HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶和HBV DNA聚合酶5替諾福韋：細(xì)胞內(nèi)的代謝抑制HIV或HBV逆轉(zhuǎn)錄酶與dATP競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合至病毒DNA終止病毒DNA鏈阻止病毒復(fù)制dAMP類似物dATP類似物替諾福韋 替諾福韋一磷酸 替諾福韋二磷酸替諾福韋已經(jīng)在中國(guó)上市HIV替諾福韋（商品名：韋瑞德）已經(jīng)于2011年10月14日在中國(guó)上市 HIV自費(fèi)市場(chǎng)，屆時(shí)病人可以通過(guò)部分傳染病醫(yī)院或藥店購(gòu)買希望替諾福韋早日在中國(guó)取得慢乙肝治療的適應(yīng)癥，使廣

3、大慢乙肝病人盡早獲益內(nèi)容TDF簡(jiǎn)介TDF臨床療效TDF治療CHB III期臨床研究5年數(shù)據(jù)(102和103研究)TDF在單藥、多藥應(yīng)答不佳或耐藥患者中的療效TDF在肝硬化患者及妊娠期女性中的應(yīng)用 TDF治療CHB III期注冊(cè)臨床研究:比較TDF與阿德福韋酯（ADV）用于CHB患者的隨機(jī)、雙盲、多中心、優(yōu)效性III期臨床研究研究102HBeAg陰性CHB患者(n=357)研究103HBeAg陽(yáng)性CHB患者(n=266)在北美洲（31個(gè)中心）、歐洲（60個(gè)中心）和亞太地區(qū)（15個(gè)中心）共15個(gè)國(guó)家和地區(qū)的100多個(gè)臨床中心進(jìn)行Marcellin P, Heathcote EJ, Buti M,

4、et al. N Engl J Med 2008;359:24422455.研究設(shè)計(jì)102研究HBeAg(-)和103研究HBeAg(+)2:1隨機(jī)分配TDF 300 mg ADV 10 mg 開放標(biāo)簽 雙盲TDF 300 mg第8年完成第5年研究的患者比例(%)：81% HBeAg - 70% HBeAg + TDF優(yōu)于ADV （HBV DNA 400 copies/ml） HBeAg - ：93% vs. 63% HBeAg +：76% vs. 13%第72周HBV DNA 400 copies/ml的患者可選擇加用恩曲他濱（FTC）。51例患者符合加用FTC的條件，34例患者加用FTC。

5、肝臟活檢肝臟活檢肝臟活檢第5年（P）48周384周Heathcote EJ, Marcellin P, Buti M, et a1Three-Year Efficacy and Safety of Tenofovir Disoproxil Fumarate Treatment for Chronic Hepatitis B. Gastroenterology 2011; 140(1): 132-143Heathcote EJ, Marcellin P, Buti M, et al. Gastroenterology 2011; 140(1): 132-143Marcellin, P, et a

6、l. AASLD 2011; Poster #1375.10102研究HBeAg(-)和103研究HBeAg(+)研究?jī)?nèi)組間基線特征相似TDF持續(xù)抑制HBeAg(-)患者HBV DNA復(fù)制5年病毒學(xué)應(yīng)答結(jié)果替諾福韋治療長(zhǎng)期分析（資料缺失及加用FTC者= 失?。㏕DF-TDF 83%ADV-TDF 84%研究時(shí)間（周）實(shí)際治療分析（資料缺失=排除）；TDF-TDF 99% ADV-TDF 99%研究102Marcellin, P, et al. 2011 AASLD, Poster #1375.Marcellin, P, et al. AASLD 2011; Oral #238.HBV DNA

7、400 copies/ml的患者比例(%)TDF持續(xù)抑制HBeAg(+)患者HBV DNA復(fù)制5年病毒學(xué)應(yīng)答結(jié)果研究103HBV DNA 400 copies/ml的患者比例(%)替諾福韋治療長(zhǎng)期分析（資料缺失及加用FTC者=失?。㏕DF-TDF 64%ADV-TDF 67%研究時(shí)間（周）實(shí)際治療分析（資料缺失=排除）；TDF-TDF 96% ADV-TDF 100%Marcellin, P, et al. 2011 AASLD, Poster #1375. Marcellin, P, et al. AASLD 2011; Oral #238.13TDF治療HBeAg(+)患者HBeAg轉(zhuǎn)陰率

8、逐年增加實(shí)際處理分析（TDF-TDF；研究103）HBeAg消失 HBeAg血清轉(zhuǎn)換Heathcote EJ et al., AASLD 2010; Poster #477.Marcellin, P, et al. AASLD 2011; Poster #1375.年 1 2 3 4 5例數(shù) 250 220 210 201 186 年 1 2 3 4 5例數(shù) 250 220 210 201 186 TDF治療HBeAg(+)患者累積HBsAg消失率達(dá)11% 10.8%8.5% TDF-TDF ADV-TDF 進(jìn)入TDF開放標(biāo)簽試驗(yàn)研究103 HBeAg（+）患者HBsAg消失：14例基因型A；

9、7例基因型D；1例基因型B；1例基因型F5年累積抗HBs血清轉(zhuǎn)換率：TDF-TDF組：8% Heathcote EJ et al., AASLD 2010; Poster #477.Marcellin, P, et al. AASLD 2011; Poster #1375.5年累積HBsAg消失率：TDF-TDF組：11% ADV-TDF組：8.5%TDF對(duì)亞洲患者亦有良好療效(4年結(jié)果） 99 %97 %79 %77% Asians Non-Asians Gane E et al., AASLD 2010; Poster #481.Study 102 & 103ITT 分析Weeks on

10、Study HBV DNA 400 copies/ml的患者比例（%）雙盲開放標(biāo)簽 Asians Non-Asians 實(shí)際處理分析雙盲16TDF對(duì)亞洲患者亦有良好療效(5年結(jié)果）102、103研究 TDF治療5年，亞洲患者中的療效與非亞洲患者相當(dāng)患者比例（%）Gane EJ, et al. AASLD 2011. Abstract1402.ITT 分析 TDF對(duì)高基線病毒載量患者亦有良好療效(4年結(jié)果） 98%95%Study 102 & 103 (TDF-TDF only)雙盲開放標(biāo)簽Gordon S et al., AASLD 2010; Oral# 137.基線HBV DNA 9 lo

11、g10 copies/ml基線HBV DNA 9 log10 copies/ml實(shí)際處理分析 HBV DNA 400 copies/ml的患者比例（%）TDF持續(xù)治療5年，未出現(xiàn)耐藥426389（91%）364（85%）348（82%）00000501001502002503003504004501234年受試患者數(shù)患者總數(shù)出現(xiàn)耐藥患者* 包括分別在第3年和第4年使用FTC+TDF的7例和5例患者。Gordon S et al., AASLD 2010; Oral# 137.Marcellin P et al.AASLD 2010; Poster #476.Marcellin, P, et a

12、l. AASLD 2011; Abstract #1375.50323（76%）19開放標(biāo)簽期腎臟終點(diǎn)證實(shí)的血清肌酐超過(guò)基線0.5mg/dl證實(shí)的PO42mg/dl證實(shí)的肌酐清除率50ml/min(C-G)da.括號(hào)內(nèi)的縮寫指最初隨機(jī)化后進(jìn)入的治療組，結(jié)果是患者數(shù)（%）例為1級(jí)，2例為正常上限c.所有均為2級(jí)，一過(guò)性且未經(jīng)中斷或劑量調(diào)整后改善d.C-G=Cockcroft-Gault;，經(jīng)劑量減小后改善所有TDF治療者（開放標(biāo)簽期）4(1)%02(0.5)%TDF-TDF (n=389)ADV-TDF (n=196)3(1.5)%1(0.5)%3(1.5)%7(1.2)%c1(0.2)%e5(

13、0.9)%bMarcellin, P, et al. AASLD 2011; Poster #1375.20第4年至第5年髖骨和腰椎平均骨密度無(wú)顯著改變4年和第5年間未觀察到T評(píng)分（下圖）或Z評(píng)分（未顯示）持續(xù)改變的趨勢(shì) T評(píng)分骨質(zhì)疏松骨量減少骨量減少正常骨量減少骨質(zhì)疏松正常骨量減少T評(píng)分范圍：正常-1，骨量減少，骨質(zhì)疏松；(n=266)(n=276)Marcellin, P, et al. AASLD 2011; Poster #1375.患者比例(3/266)(2/266)(7/276)(8/276)(1/276)(2/276)TDF是一種抗HBV活性好、耐藥屏障高的核苷(酸)類藥物 TD

14、F強(qiáng)效持久抑制病毒98%TDF經(jīng)治患者HBV DNA低于可檢測(cè)限（400 copies/mL）TDF保持病毒學(xué)和生化學(xué)持續(xù)應(yīng)答持久病毒學(xué)應(yīng)答維持5年絕大部分患者ALT維持復(fù)常TDF治療5年有11%的患者證實(shí)HBsAg消失（8%血清轉(zhuǎn)換）5年期間未檢測(cè)到TDF耐藥102和103研究：HBeAg（-）和HBeAg（+）患者結(jié)論：5年的結(jié)果Marcellin P et al.AASLD 2011; Poster #1375.安全性和耐受性仍然持續(xù)進(jìn)入開放標(biāo)簽期的患者中，有84%在第5年繼續(xù)研究1.5%的患者因不良事件中止TDF治療腎臟事件罕見(jiàn)（24周但 1000 copies/ml）。目前或曾經(jīng)使用

15、LAM治療。雙盲或開放標(biāo)簽Berg T, Marcellin P, Meoller B, et al. AASLD 2010; Abstract 136. （n=16）（n=9）13例LAM耐藥10例ADV耐藥TDF治療ADV應(yīng)答不佳者/耐藥療效顯著Berg T, Marcellin P, Meoller B, et al. AASLD 2010; Abstract 136. 所有患者02040608010088%85%100%（13/13）基線LAM-r的患者 TDF 組治療156周時(shí)HBV DNA400 copies/ml的患者比例（%）020406080100治療156周時(shí)HBV DNA

16、400 copies/ml的患者比例（%）基線ADV-r的患者 90%（9/10）FTC/TDF組TDF治療后未見(jiàn)腎臟實(shí)驗(yàn)室檢查異常 Berg T, Marcellin P, Meoller B, et al. AASLD 2010; Abstract 136. TDF（53例）TDF + FTC（52例）證實(shí)血磷 水平 2mg/dl00證實(shí)肌酐水平升高 0.5 mg/dl00證實(shí)肌酐清除率降低至103copies/ml的患者 TDF組（n=13）TDF/LAM組（n=72） 95.8%患者基線時(shí)耐藥56.3% LAM-R46.5% ADV-R9.9% A181T9.9% ETV-R Levr

17、ero M, Cimino L, Lampertico P, et al. AASLD 2010; Abstract 138. 研究終點(diǎn)為治療24周時(shí)的HBV抑制情況，早期和長(zhǎng)期HBV抑制，HBsAg和HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，病毒耐藥以及安全性監(jiān)控TDF治療ADV或ADV+LAM應(yīng)答不佳者療效顯著020406080 100 0%4 31% 51%2412 62%基線83857874(患者數(shù)) 82%7148 88%6396患者比例（%）病毒學(xué)應(yīng)答 (HBV DNA 105copies/ml HBeAg(-)：HBV-DNA 104copies/mlTDF組（n=38）TDF/LAM組（n=22）

18、 77%男性；67%HBeAg(+)59例患者基線時(shí)耐藥研究主要終點(diǎn)為治療96周的HBV DNA水平較基線的變化；次要終點(diǎn)包括治療96周的HBV DNA陰轉(zhuǎn)率、病毒學(xué)突破率、耐藥率、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率及腎功能等安全性指標(biāo)LAM R rtM204I/V33.9%(20/59)ADV-R rtA181T/V23.7%(14/59) rtN236T2.9%(7/59) rt181T/V+rtN236T (已包含在以上兩組中)Patterson SJ. Gut 2011;60:247e254.多中心、開放標(biāo)簽、前瞻性研究33TDF治療LAM耐藥且對(duì)ADV應(yīng)答不佳者療效明顯總?cè)巳篐BV DNA水平(

19、log10 IU/ml)HBV DNA15 IU/ml的患者比例周Patterson SJ. Gut 2011;60:247e254.12、24、48、96周HBV DNA水平較基線平均下降分別為、和log10IU/ml治療96周64%的患者達(dá)到HBV DNA15 IU/ml34TDF治療15個(gè)月平均HBV DNA降至檢測(cè)下限檢測(cè)下限病毒載量（log IU/ml)Lim LY, et al. Tenofovir disoproxil fumarate rescue therapy following multi-drug resistant chronic hepatitis B.IDD.檢測(cè)

20、下限：（HBV DNA 20 IU/ml）354年結(jié)果：TDF療效不受耐藥類型的影響單環(huán)磷酸耐藥（ADV）、 L-核苷耐藥（LAM、LdT）、 181共享通路突變（ LAM/LdT/ADV）及無(wú)耐藥患者的病毒學(xué)應(yīng)答情況無(wú)顯著差異，說(shuō)明TDF療效不受耐藥情況的影響HBV DNA轉(zhuǎn)陰： HBV DNA = 20 IU/ml不能獲得HBV DNA陰轉(zhuǎn)的風(fēng)險(xiǎn)HBV DNA轉(zhuǎn)陰率（%）左旋核苷類(LAM/LdT)無(wú)環(huán)磷酸酯(ADV)181共享通路(LAM/LdT/ADV /TDF)無(wú)耐藥無(wú)環(huán)磷酸酯左旋核苷類181共享通路野生株Lim LY, et al. Tenofovir disoproxil fum

21、arate rescue therapy following multi-drug resistant chronic hepatitis B.IDD.內(nèi)容TDF單藥與FTC/TDF聯(lián)合治療ADV應(yīng)答不佳患者的療效比較(106研究/Optib研究等)TDF用于ADV耐藥的CHB患者的療效TDF用于ETV應(yīng)答不佳CHB患者的療效TDF用于NUC經(jīng)治或初治患者中的療效比較37TDF用于核苷/核苷酸類藥物治療失敗患者的療效131例核苷(酸)類藥物經(jīng)治患者*93% 曾接受LAM治療85% 曾接受ADV治療19% ADV耐藥，62% LAM耐藥HBV DNA水平10 copies/ml平均年齡，42歲H

22、BeAg(+)，65%TDF 300mg/d單藥治療至少12個(gè)月van Bommel F. Hepatology. 2010;51(1):73-80.多中心回顧性分析*其中3例患者對(duì)ETV無(wú)應(yīng)答38TDF有效抑制NAs治療失?。↙AM和/或ADV耐藥）患者的病毒復(fù)制治療期間，79%的患者獲得完全病毒學(xué)應(yīng)答 (HBV DNA400copies/ml)TDF中位治療11個(gè)月的HBsAg消失率為3%未觀察到病毒學(xué)突破發(fā)生van Bommel F. Hepatology. 2010;51(1):73-80.39LAM耐藥對(duì)TDF治療應(yīng)答無(wú)影響TDF治療12個(gè)月時(shí)，ADV耐藥和非ADV耐藥患者中，分別有

23、 33%和90%達(dá)到完全病毒學(xué)應(yīng)答 (HBV DNA 107 -基線HBV DNA107 ADV經(jīng)治，無(wú)耐藥TDF治療時(shí)間（月）完全病毒學(xué)應(yīng)答率（%）基線HBV DNA107copies/ml的ADV耐藥患者（P）基線ADV耐藥類型并不影響TDF應(yīng)答van Bommel F. Hepatology. 2010;51(1):73-80.41基線ADV耐藥類型并不影響TDF應(yīng)答van Bommel F. Hepatology. 2010;51(1):73-80.TDF治療時(shí)間（月n=11基線平均HBV DNA水平：10 copies/ml基線平均HBV DNA水平：10 copies/mlTDF治

24、療時(shí)間（月n=1042TDF用于ADV耐藥患者ADV耐藥患者換用TDF治療時(shí)的耐藥特點(diǎn)10例ADV耐藥*患者換TDF 300mg/d單藥治療8例存在rtN236T位點(diǎn)突變6例存在rtA181T/V位點(diǎn)突變多數(shù)患者同時(shí)存在LAM耐藥*ADV耐藥定義為病毒學(xué)突破（HBV DNA自最低點(diǎn)升高1log copies/ml），且經(jīng)直接測(cè)序檢測(cè)到ADV相關(guān)耐藥基因突破。ADV中位治療時(shí)間，22（11-45）個(gè)月8例存在rtN236T位點(diǎn)突變。Bommel FV, et al. Antiviral Therapy, 2012, 17: 1049-1058.43TDF可有效抑制ADV耐藥患者的病毒復(fù)制ADV耐

25、藥患者換用TDF后HBV DNA持續(xù)下降，6個(gè)月和12個(gè)月，HBV DNA水平從基線的10 copies/ml分別為降至4.4 和10 copies/ml治療期間ADV耐藥株持續(xù)可檢測(cè)到，但未出現(xiàn)新的耐藥株研究結(jié)論：TDF治療期間會(huì)進(jìn)一步篩選ADV耐藥株，但僅導(dǎo)致對(duì)TDF藥物敏感性的的輕微下降，對(duì)TDF的療效不會(huì)造成明顯影響B(tài)ommel FV, et al. Antiviral Therapy, 2012, 17: 1049-1058.內(nèi)容TDF單藥與FTC/TDF聯(lián)合治療ADV應(yīng)答不佳患者的療效比較(106研究/Optib研究等)TDF用于ADV耐藥的CHB患者的療效TDF用于ETV應(yīng)答不佳

26、CHB患者的療效TDF用于NUC經(jīng)治或初治患者中的療效比較45TDF用于ETV應(yīng)答不佳的CHB患者每天TDFETV治療 換用TDF前6個(gè)月?lián)Q用TDF12周24周36周48周60周72周換用TDF前24周HBV DNA下降小于1log10 copies/ml （n=14*）中國(guó)患者，64.3%男性85.7%HBeAg（+）71%為C型；29%為B型*ETV治療前，12例為初治患者，1例LAM經(jīng)治患者，1例干擾素經(jīng)治患者換用TDF時(shí)：平均HBV DNA：3.69 (3.00-4.90)log10 copies/ml無(wú)耐藥Pan CQ, et al. Journal of Viral Hepatit

27、is, 2012, 19：213-219.46TDF用于ETV應(yīng)答不佳患者療效顯著中位治療30周，HBV DNA轉(zhuǎn)陰率為100% ， ALT復(fù)常率為100%治療75周/84周，HBeAg轉(zhuǎn)換率為16.7%檢測(cè)下限HBeAg陽(yáng)性患者，不伴HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換HBeAg陽(yáng)性患者，伴血清學(xué)轉(zhuǎn)換HBeAg陰性患者Pan CQ, et al. Journal of Viral Hepatitis, 2012, 19：213-219.47TDF用于ETV耐藥的CHB患者1例43歲男性HBeAg陽(yáng)性慢乙肝患者 LAMLAMETVTDF 0100200300400500600700IFN-治療時(shí)間（周）IFN

28、-治療30周復(fù)發(fā)換用LAM治療，HBV DNA轉(zhuǎn)陰，停藥后再次復(fù)發(fā)LAM繼續(xù)治療230周，病毒載量高于108copies/ml ，發(fā)生病毒學(xué)突破，LAM耐藥聯(lián)合治療96周后，停用LAM，ETV單藥繼續(xù)治療144周，HBV DNA 病毒載量低于103copies/ml 持續(xù)達(dá)70多周，HBeAg再次陽(yáng)性，病毒載量增長(zhǎng)到6copies/ml，ETV耐藥換用TDF治療加用ETV治療48周， HBV DNA病毒載量下降到104copies/ml，ALT水平接近ULNLeemans WF, Niesters HG, van der Eijk AA, et al. European journal of

29、gastroenterology & hepatology. 2008;20:773-777.48TDF用于ETV耐藥療效顯著TDF治療25天， HBV DNA病毒載量下降，并低于103copies/ ml，隨后HBV DNA病毒載量出現(xiàn)輕微的升高，但治療63天， HBV DNA病毒載量再次低于103copies/ ml直至治療106周維持病毒學(xué)應(yīng)答TDF治療第6周，患者出現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換HBV DNA copies/mlALT (u/l)Leemans WF, Niesters HG, van der Eijk AA, et al. European journal of gastro

30、enterology & hepatology. 2008;20:773-777.內(nèi)容TDF單藥與FTC/TDF聯(lián)合治療ADV應(yīng)答不佳患者的療效比較(106研究/Optib研究等)TDF用于ADV耐藥的CHB患者的療效TDF用于ETV應(yīng)答不佳CHB患者的療效TDF用于NUC經(jīng)治或初治患者中的療效比較50TDF用于NUC經(jīng)治或初治患者中的療效比較多中心前瞻性隊(duì)列研究：441例CHB患者患者平均年齡45歲，74%HBeAg(+)298例經(jīng)肝活檢，32%有橋接纖維化或肝硬化58%42%初治NUC經(jīng)治（n=257）ADV+LAM 聯(lián)合經(jīng)治(n=141)ADV經(jīng)治(n=44)ETV經(jīng)治(n=39)LAM

31、經(jīng)治(n=33)Patrick Marcellin, EASL 2012 Abstract 530.51TDF用于NUC經(jīng)治患者中的療效與初治患者的療效相當(dāng)TDF治療NUC經(jīng)治 (ADV+LAM, ADV, ETV, LAM)患者的療效與初治患者中的療效相當(dāng) HBV-DNA 69IU/ml （%）Patrick Marcellin, EASL 2012 Abstract 530.TDF治療時(shí)間小 結(jié)TDF是一種抗HBV活性好、耐藥屏障高的核苷(酸)類藥物 TDF單藥或與其他核苷(酸)類藥物聯(lián)合用藥對(duì)明確的LAM、ADV及ETV等單藥、多藥耐藥者有效目前對(duì)初治、經(jīng)治病人的研究均未檢測(cè)出TDF耐藥

32、。內(nèi)容TDF簡(jiǎn)介TDF臨床療效TDF治療CHB III期臨床研究5年數(shù)據(jù)(102和103研究)TDF在單藥、多藥應(yīng)答不佳或耐藥患者中的療效TDF在肝硬化患者及妊娠期女性中的應(yīng)用 TDF在肝硬化患者及妊娠期女性中的應(yīng)用TDF在代償期肝硬化患者中的應(yīng)用TDF在失代償肝硬化患者中的應(yīng)用TDF在妊娠期女性中的應(yīng)用內(nèi)容TDF在代償期肝硬化患者中的應(yīng)用TDF在失代償肝硬化患者中的應(yīng)用TDF在妊娠期女性中的應(yīng)用TDF治療CHB III期注冊(cè)臨床研究:比較TDF與阿德福韋酯（ADV）用于CHB患者的隨機(jī)、雙盲、多中心、優(yōu)效性III期臨床研究研究102HBeAg陰性CHB患者(n=357)研究103HBeAg陽(yáng)

33、性CHB患者(n=266)在北美洲（31個(gè)中心）、歐洲（60個(gè)中心）和亞太地區(qū)（15個(gè)中心）共15個(gè)國(guó)家和地區(qū)的100多個(gè)臨床中心進(jìn)行Marcellin P, Heathcote EJ, Buti M, et al. N Engl J Med 2008;359:24422455.研究設(shè)計(jì)102研究HBeAg(-)和103研究HBeAg(+)2:1隨機(jī)分配TDF 300 mg ADV 10 mg 開放標(biāo)簽 雙盲TDF 300 mg第8年完成第5年研究的患者比例(%)：81% HBeAg - 70% HBeAg + TDF優(yōu)于ADV （HBV DNA 400 copies/ml） HBeAg -

34、：93% vs. 63% HBeAg +：76% vs. 13%第1年第72周HBV DNA 400 copies/ml的患者可選擇加用恩曲他濱（FTC）。51例患者符合加用FTC的條件，34例患者加用FTC。肝臟活檢肝臟活檢肝臟活檢第5年（P）48周384周Heathcote EJ, Marcellin P, Buti M, et a1Three-Year Efficacy and Safety of Tenofovir Disoproxil Fumarate Treatment for Chronic Hepatitis B. Gastroenterology 2011; 140(1):

35、132-143Heathcote EJ, Marcellin P, Buti M, et al. Gastroenterology 2011; 140(1): 132-143Marcellin, P, et al. AASLD 2011; Poster #1375.58基線特征：肝硬化 vs. 非肝硬化參數(shù)肝硬化患者(n=152)非肝硬化患者(n=482)P-值中位年齡(歲)47390.001男性患者比例，%81%72%0.022平均BMI (kg/m2)26.525.10.001平均血小板 (x103)1782190.001平均白蛋白 (g/dL)4.04.20.05Buti M, et a

36、l. EASL April 22-26, 2009; Oral Presentation #21Buti M. et al. EASL 2012 Abstract 50159TDF治療肝硬化和非肝硬化患者的療效相似2年療效15年療效21.Buti M, et al. EASL April 22-26, 2009; Oral Presentation #212.Buti M. et al. EASL 2012 Abstract 501PPPP=NSP=NSP=NSP=066患者比例（%）60基線、第1和第5年Ishak纖維化評(píng)分分布情況患者百分比基線第1年第5年Ishak纖維化評(píng)分344/348

37、患者具有所有三個(gè)時(shí)間點(diǎn)的肝活檢數(shù)據(jù)Marcellin, P, et al. AASLD 2011; Poster #1375.61基線時(shí)肝硬化患者在第5年時(shí)Ishak纖維化評(píng)分改變情況96例肝硬化患者（Ishak纖維化評(píng)分5）具有基線和第5年時(shí)成對(duì)的活檢資料74%（N=71）患者在第5年時(shí)肝硬化逆轉(zhuǎn)（Ishak纖維化評(píng)分5），73%（n=70）在第5年時(shí)下降2分；25%( n=24）無(wú)改變94例未加用FTC者，73%肝硬化逆轉(zhuǎn)；26%無(wú)改變纖維化評(píng)分自基線的改變Marcellin, P, et al. AASLD 2011; Poster #1375.62亞洲人群的亞組：基線和第5年時(shí)Isha

38、k纖維化評(píng)分改變情況患者百分比纖維化評(píng)分 88例亞洲患者在兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)均有肝活檢資料，包括22例肝硬化患者（Ishak纖維化評(píng)分5） 86%（19/22）亞洲肝硬化患者（基線）至治療的第5年時(shí)肝硬化逆轉(zhuǎn)；基線時(shí)肝硬化患者無(wú)一例加用FTC基線第5年Gane, EJ, et al. AASLD 2011; Poster #1429.63TDF治療肝硬化患者和非肝硬化患者的不良反應(yīng)發(fā)生率相似肝硬化患者(n=152)非肝硬化患者(n=482)P-值發(fā)生血清肌酐(SCr)升高0.5mg/dl0%0%-肌酐清除率 (CrCL)50ml/min0%0%-血磷2mg/dl4%1%-1.Buti M, et al

39、. EASL April 22-26, 2009; Oral Presentation #212.Buti M. et al. EASL 2012 Abstract 501TDF治療2年（96周）肝硬化和非肝硬化組的不良反應(yīng)發(fā)生率1TDF治療5年肝硬化和非肝硬化組均無(wú)患者發(fā)生肝性腦病或靜脈曲張性出血，兩組HCC 發(fā)生率分別為1.5% 和3.3%，P=NS2TDF是一種抗HBV活性好、耐藥屏障高的核苷(酸)類藥物 持久病毒抑制與組織學(xué)改善和肝纖維化逆轉(zhuǎn)相關(guān)最大規(guī)模的、具有連續(xù)肝活檢慢乙肝患者數(shù)據(jù)的前瞻性研究96%具有成對(duì)活檢數(shù)據(jù)的患者出現(xiàn)組織學(xué)改善或無(wú)纖維化加重98%TDF經(jīng)治患者HBV DNA

40、低于可檢測(cè)限（ULN, %6060770.330中位CTP評(píng)分 (Q1, Q3)7 (6, 8)7 (6, 9)7 (6, 8)0.377中位MELD評(píng)分 (Q1, Q3)11 (9, 14)13 (10, 17)10.5 (9, 13)0.133NAs經(jīng)治，% LAM經(jīng)治6個(gè)月 ADV經(jīng)治42.220.037.822.236.422.70.9061.000LAM耐藥(n) 8103Liaw YF, Sheen IS, Lee CM, et al. Hepatology 2011;53:62-72. 縮寫: ALT, 丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶; CTP, ChildTurcottePugh; ETV,

41、 恩替卡韋; FTC/TDF, 恩曲他濱/TDF; LAM, 拉米夫定; MELD, 終末期肝病模型; TDF, 富馬酸替諾福韋酯; ULN, 正常值上限；Q1：第一四分位數(shù)；Q3：第三四分位數(shù)TDF用于失代償肝硬化患者療效確切Liaw YF, Sheen IS, Lee CM, et al. Hepatology 2011;53:62-72. HBV DNA400copies/ml 患者比例（%）02040608010070.5%87.8%72.7%57%76%55%21%27%0%ALT復(fù)常率 HBeAg消失率TDF 組 N=45FTC/TDF組 N=45ETV組 N=22三組Child-

42、Pugh評(píng)分均明顯改善48周時(shí) 69TDF有效改善Child-Pugh評(píng)分患者比例（%）Liaw YF, Sheen IS, Lee CM, et al. Hepatology 2011;53:62-72. TDF用于失代償肝硬化患者安全性良好終點(diǎn)/不良事件TDF(n=45)FTC/TDF(n=45)TDF或TDF/FTC(n=90)ETV（n=22）P值TDF或FTC/TDF vs. ETV不耐受6.7%4.4%5.6%9.1%0.622血清肌酐水平自基線升高0.5mg/ml或血磷1.5 ULNPan CQ, et al. Dig Dis Sci. 2012 Sep;57(9):2423-9

43、. 74TDF降低母體病毒載量的療效和安全性HBV DNA水平顯著下降平均HBV DNA水平（log10 copies/ml）P55%患者分娩時(shí)HBV DNA 106copies/mlTDF治療期間肌酐水平無(wú)明顯變化分娩*的中位孕齡：39周(范圍37-41周)分娩期間無(wú)患者發(fā)生產(chǎn)科并發(fā)癥*7例為剖宮產(chǎn)，4例自然分娩Pan CQ, et al. Dig Dis Sci. 2012 Sep;57(9):2423-9. 75TDF降低母體病毒載量的療效和安全性55%患者分娩時(shí)HBV DNA 106copies/mlTDF治療期間肌酐水平無(wú)明顯變化Pan CQ, et al. Dig Dis Sci.

44、 2012 Sep;57(9):2423-9. 分娩*的中位孕齡：39周(范圍37-41周)分娩期間無(wú)患者發(fā)生產(chǎn)科并發(fā)癥GA：分娩時(shí)孕齡；VA：順產(chǎn)；CS：破宮產(chǎn)；MSAF：羊水胎糞污染；Rx：治療76TDF的母嬰阻斷療效及對(duì)胎兒的安全性所有患者出生后28-36周保持HBsAg陰性所有嬰兒Apgar評(píng)分良好（9-10），無(wú)出生缺陷和先天畸形發(fā)生11例由HBV攜帶母親分娩的嬰兒的特征F：女性；M：男性；BW：出生體重；a出生12h內(nèi)肌肉注射200IU乙肝免疫球蛋白，并在0（出生后24h內(nèi)）、1和6個(gè)月注射3劑乙肝疫苗Pan CQ, et al. Dig Dis Sci. 2012 Sep;57(

45、9):2423-9. 小結(jié)TDF治療肝硬化患者亦安全、有效TDF為妊娠期用藥風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)B級(jí)藥物 總結(jié)TDF是一種抗HBV活性好、耐藥屏障高的核苷(酸)類藥物 TDF對(duì)于各種CHB患者均有良好的療效TDF治療HBeAg陽(yáng)性和陰性患者抑制病毒的能力均優(yōu)于ADVTDF單藥或與其他核苷(酸)類藥物聯(lián)合用藥對(duì)明確的LAM、ADV及ETV等單藥、多藥應(yīng)答不佳及耐藥者均有效TDF治療肝硬化患者亦安全、有效TDF為妊娠期用藥風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)B級(jí)藥物 TDF在中國(guó)的HIV自費(fèi)市場(chǎng)已經(jīng)上市，HBV III期注冊(cè)臨床進(jìn)展順利，它將給中國(guó)的患者帶來(lái)新的治療選擇EndThank You80慢乙肝交叉耐藥環(huán)境中抗病毒藥物耐藥類型和

46、途徑縮寫: I 中度敏感; R 抵抗; S,敏感.以細(xì)胞培養(yǎng)和臨床應(yīng)答為基礎(chǔ)。 改于 Zoulin & Locamini. 2009. Gastroenterol; 127:1593 AND Zoulim & Locamini. 2012 J Hepatol(in press)路徑RT區(qū)氨基酸替代拉米夫定替比夫定恩替卡韋阿德福韋替諾福韋野生株SSSSS左旋核酸(拉米夫定/替比夫定）M204I/VRRISS無(wú)環(huán)磷酸酯(阿德福韋)N236TSSSRI共享(拉米夫定，替比夫定，阿德福韋）A181T/VI/RRSRI雙重 （阿德福韋，替諾福韋）A181T/V+236TRRSRR環(huán)戊烷(恩替卡韋）L18

47、0M+M204V/I I168 T184S202 M250 RRRSS81Combined Clinical Summary Year 6(102; HBeAg- and 103; HBeAg+)VirologicIntention to treat analysis (LTE-TDF): 102 - HBV DNA 400 copies/mL : 81 % (281/345)103 - HBV DNA 400 copies/mL : 62 % (157/251) On-treatment analysis:102 - HBV DNA 400 copies/mL : 99.6% (283/284)103 - HBV DNA 400 copies/mL : 99 % (167/169)Safety Overview80% of patients entering open label phase remained on the