病理生理學(xué)基礎(chǔ)—腎功能不全

1、病理生理學(xué)基礎(chǔ)腎功能不全概述 (introduction) 腎臟生理功能 排泄代謝產(chǎn)物 排 酸 保 堿 保持內(nèi)環(huán)境恒定 泌尿 內(nèi)分泌功能 分泌內(nèi)分泌激素 滅活內(nèi)分泌激素 調(diào)節(jié)正常功能代謝 促胃液素甲狀旁腺素胰島素促紅細(xì)胞生成素 1,25-二羥D3 前列腺素 腎素 腎功能不全 (renal insufficiency) 各種原因引起的腎臟泌尿功能障礙，使代謝終產(chǎn)物和毒性物質(zhì)不能排出體外，以致產(chǎn)生水、電解質(zhì)和酸堿平衡紊亂，并伴有腎臟內(nèi)分泌功能障礙的病理過(guò)程。 腎功能衰竭 (renal failure) 分類(lèi) 急性腎功能不全 慢性腎功能不全尿毒癥第一節(jié) 急性腎功能不全（acute renal ins

2、ufficiency, ARI） Definition： 急性腎功能不全是指各種病因引起雙側(cè)腎臟在短期內(nèi)泌尿功能急劇降低，導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)環(huán)境出現(xiàn)嚴(yán)重紊亂的病理過(guò)程。主要表現(xiàn)為腎小球?yàn)V過(guò)率（GFR）迅速下降，尿量和尿成分的改變、氮質(zhì)血癥、高鉀血癥和代謝性酸中毒等。 一、病因與分類(lèi)（pathogenesis and classification ）acute prerenal insufficiencyacute intrarenal insufficiencyacute postrenal insufficiency（一）腎前性ARI （循環(huán)衰竭） 由于腎灌流量急劇下降所引起的ARI(功能性)。 病

3、因：shock; bleeding; serious burn; trauma; acute heart failure; serious infection; 特點(diǎn)：尿少，比重高，滲透壓高 尿鈉濃度低 尿/血肌酐比值高40 尿蛋白（） 尿沉渣（）甘露醇利尿，效果顯著。 （二）腎后性ARI （尿路阻塞） 指從腎盂到尿道外口任何部位的尿路急性梗阻所引起的ARI。 病因：泌尿道周?chē)[物壓迫，結(jié)石 ；前列 腺病變。特點(diǎn)：膀胱以上梗阻：雙側(cè) 早期無(wú)腎實(shí)質(zhì)受損；解除梗阻，腎 功能恢復(fù)；長(zhǎng)期梗阻，腎皮質(zhì)萎縮。 （三）腎性ARI 由于腎臟器質(zhì)性病變所引起的ARI （急性腎實(shí)質(zhì)損傷） 。病因： 1、腎小球、腎

4、間質(zhì)與腎血管疾病2、急性腎小管壞死(acute tubular necrosis, ATN) ATN是腎性急性腎功能不全最重要、最常見(jiàn)的一種類(lèi)型，約占腎性急性腎功能不全的80左右，狹義的急性腎功能不全即指急性腎小管壞死 。ATN的病因 （1）腎臟缺血和再灌注損傷 （2）腎中毒 外源性毒物內(nèi)源性毒物金屬、抗生素、 腫瘤化療藥物、免疫抑制劑、造影劑、有機(jī)化合物、細(xì)菌毒素、蛇毒 肌紅蛋白血紅蛋白尿酸 特點(diǎn)： 尿比重低，滲透壓低 尿鈉濃度高ATN 尿/血肌酐比值低 尿蛋白（+） 尿沉渣 管型，細(xì)胞碎片 甘露醇利尿，效果不明顯。腎前性與腎性急性腎小管壞死的比較 二、發(fā)病機(jī)制 關(guān)鍵環(huán)節(jié)：GFR 有效濾過(guò)壓

5、= 毛細(xì)血管血壓（囊內(nèi)壓+血漿膠滲壓）（一）腎血流動(dòng)力學(xué)異常 1. 腎血流量急劇減少 （1）腎灌注壓降低 腎血流（renal blood flow, RBF）自身調(diào)節(jié): 10.7Kp（80mmHg）為界限（2）腎血管收縮 原因： 兒茶酚胺（catecholamine, CA） 腎素血管緊張素系統(tǒng)（renin- angiotensin system, RAS）激活 腎缺血，灌注壓下降刺激球旁細(xì)胞分泌腎素； 缺血、中毒腎小管受損原尿中Na+的重吸收障礙致密斑Na+濃度分泌腎素；從而激活RAS使AT入球動(dòng)脈收縮GFR 內(nèi)皮素與一氧化氮（NO）的產(chǎn)生失衡 前列腺素（prostaglandins, PG

6、s）PGE2 （3）腎血管阻塞 腎血管內(nèi)皮細(xì)胞腫脹 血管內(nèi)微血栓形成 ATP不足，鈉泵失活再灌注氧自由基損傷多見(jiàn)于敗血癥、休克和嚴(yán)重?zé)齻纫鸬募毙阅I小管壞死2.腎內(nèi)血流重分布 （1）腎皮質(zhì)缺血 （2）腎髓質(zhì)充血 皮質(zhì)、髓質(zhì)腎單位示意圖（二）腎小管損傷 1. 形態(tài)學(xué)變化 遠(yuǎn)端小管腔內(nèi)有大量管型形成 腎小管上皮細(xì)胞呈斑片狀脫落， 上皮 細(xì)胞頂端膜上的刷狀緣缺失或變?。?小管缺血損傷 腎毒性損傷 特 點(diǎn)壞死、脫落 基底膜被破壞大片狀壞死基底膜完整 部 位腎小管各段均可受累，并非所有腎單位都有近曲小管為主，可累及所有腎單位 病 因 持續(xù)性腎缺血 腎中毒為主小管細(xì)胞受損機(jī)制 ATP產(chǎn)生減少 原因：缺血

7、缺氧及代謝底物缺乏; 線粒體功能障礙. 影響：腎小管主動(dòng)重吸收功能 Na+-K+ ATP酶活性，細(xì)胞水腫 Ca2+- ATP酶活性,細(xì)胞內(nèi)Ca2+ Na+-K+ ATP酶活性降低原因：ATP的生成減少 腎毒物（氨基甙類(lèi)抗生素）的直接影響影響：加重細(xì)胞內(nèi)鈉水潴留所致細(xì)胞水腫， 妨礙細(xì)胞的代謝與功能 自由基 (free radical)的產(chǎn)生增多與清除減 少 GSH減少 GSH的作用：清除自由基; 維持膜的正常功能; 減少時(shí)，磷脂酶激活引起細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)破壞。 磷脂酶活性增加 原因：Ca2+ 增加；GSH減少-整合素等跨膜蛋白急性改變，從基底膜側(cè)再分布到頂端膜 2 功能損害（1）腎小管阻塞（2） 原尿

8、返流腎小管阻塞腎缺血、腎中毒急性腎小管壞死脫落細(xì)胞及碎片原尿排出受阻少尿溶血、擠壓綜合征Hb、Mb管腔內(nèi)壓升高GFR藥物結(jié)晶等管腔沉積 （1）腎小管阻塞（2） 原尿返流 腎小管壞死基底膜斷裂原尿反流至腎間質(zhì)間質(zhì)水腫少尿壓迫管周Cap腎小管血供壓迫腎小管腎小管阻塞尿液腎小管細(xì)胞受損腎小管基底膜剝脫壞死細(xì)胞及碎片阻塞腎小管阻塞及原尿反流示意圖（三）腎小球超濾系數(shù)降低（Kf） GFR = Kf P Kf = LpA Kf代表Cap膜通透能力，與腎小球毛細(xì)血管壁對(duì)水的通透性（Lp）和腎小球毛細(xì)血管總面積(A)有關(guān)； ATII 和 ADH 系膜細(xì)胞收縮 A Kf GFR三、急性腎功能不全的功能代謝變化少

9、尿型和非少尿型(一)少尿型發(fā)病經(jīng)過(guò)與代謝紊亂少尿期 (oliguric phase) 持續(xù)時(shí)間為7-14天； 少尿：尿量400ml/d,17ml/h 無(wú)尿：每日尿量在100ml以下。 尿鈉增高，尿滲透壓和相對(duì)密度降低（1） 氮質(zhì)血癥（azotemia） 指血中尿素、肌酐、尿酸等非蛋白質(zhì)含氮物質(zhì)的含量增加。以尿素（urea）為主，BUN增加提示腎功能已嚴(yán)重受損！（2）代謝性酸中毒（metabolic acidosis） 腎小管泌H+、NH3 功能障礙 固定酸排除減少、分解代謝產(chǎn)生 固定酸增加（3）水中毒（water intoxication） 原因： 腎排水;分解代謝內(nèi)生水。 影響： 細(xì)胞水腫、

10、稀釋性低鈉血癥。 （4）高鉀血癥*（hyperkalemia）原因： 排鉀 組織分解引起鉀釋放 酸中毒 H+-K+交換 低血鈉原尿中鈉遠(yuǎn)曲小管K+-Na+ 交換 2. 多尿期 （diuretic phase） 特點(diǎn)：尿量增加， 400ml/天 35L/天；尿量 的進(jìn)行性增加是腎功能逐漸恢復(fù),病情好轉(zhuǎn)的信號(hào)。 機(jī)制： 新生腎小管上皮細(xì)胞濃縮功能尚未恢復(fù)。 滲透性利尿 間質(zhì)水腫消退，腎小管阻塞解除大量水電解質(zhì)排出，易出現(xiàn)脫水、低血壓、休克、低鈉血癥、低鉀血癥。 3. 恢復(fù)期（recovery phase） 特點(diǎn)：持續(xù)約6月1年； 尿量和尿成分基本恢復(fù)正常；腎小管功 能恢復(fù)需要較長(zhǎng)時(shí)間； 少尿期越長(zhǎng)

11、，腎功能恢復(fù)需時(shí)越長(zhǎng)。 （二） 非少尿型ARI1. 概念 非少尿型ARI是指患者發(fā)生進(jìn)行性氮質(zhì)血癥并伴有其它內(nèi)環(huán)境紊亂，但其尿量在發(fā)病初期并不減少，而是正常或略有增加（大約1000ml/d）。2. 原因： 同前 3. 特點(diǎn) GFR下降不嚴(yán)重(比少尿型輕），腎小管重吸收功能障礙較GFR下降明顯，有濃縮障礙（尿多比重低）。 病程較短， 并發(fā)癥少，預(yù)后較好。無(wú)明顯多尿期。若治療不及時(shí)或不當(dāng)，可向少尿型轉(zhuǎn)變。則病情更惡化，預(yù)后更差。四、防治原則（一）預(yù)防 1.控制原發(fā)病或致病因素 2.合理用藥 3.利尿 降低腎小管內(nèi)壓以增加GFR （二）治療1.糾正水、電解質(zhì)紊亂 持“量出為入”的原則。 預(yù)防和處理高

12、鉀血癥。 2.糾正酸中毒 3.控制氮質(zhì)血癥 4.防治感染5.合理提供營(yíng)養(yǎng) 6.血液凈化療法 第二節(jié)慢性腎功能不全(Chronic Renal Insufficiency, CRI) 各種慢性腎臟疾病引起腎單位進(jìn)行性、不可逆破壞，使殘存的有功能的腎單位越來(lái)越少，以致不能充分排出代謝廢物及維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，導(dǎo)致代謝廢物和毒物在體內(nèi)潴留，水電解質(zhì)和酸堿平衡紊亂以及內(nèi)分泌功能障礙，這一病理過(guò)程稱(chēng)為CRI。概述一、病因腎小球疾病 腎小管間質(zhì)疾病 腎血管疾病 尿路慢性梗阻 慢性腎小球腎炎糖尿病腎病系統(tǒng)性紅斑狼瘡 慢性腎盂腎炎尿酸性腎病多囊腎腎結(jié)核放射性腎炎 高血壓性腎小動(dòng)脈硬化、結(jié)節(jié)性動(dòng)脈周?chē)?腫瘤前列腺

13、肥大尿路結(jié)石 二、 發(fā)病過(guò)程及機(jī)制（一）發(fā)病過(guò)程 （二）發(fā)病機(jī)制1. 健存腎單位進(jìn)行性減少 腎臟疾病持續(xù)破壞腎單位健存腎單位代償性肥大腎單位進(jìn)行性減少腎功能代償期早期健存腎單位血流動(dòng)力學(xué)變化晚期腎小球硬化腎功能失代償2.腎小管間質(zhì)損害 尿蛋白炎癥介質(zhì)細(xì)胞因子補(bǔ)體血管活性物質(zhì)趨化因子生長(zhǎng)因子細(xì)胞因子 腎小管肥大萎縮間質(zhì)炎癥纖維化腎小管管腔堵塞3.矯枉失衡 (trade-off) 矯枉失衡是指機(jī)體在對(duì)腎小球?yàn)V過(guò)率降低的適應(yīng)過(guò)程中，因代償不全而發(fā)生的新的失衡，這種失衡使機(jī)體進(jìn)一步受到損害，可出現(xiàn)內(nèi)分泌功能紊亂等變化。典型的是鈣磷代謝紊亂和腎性骨病。功能不全期GFR排磷血磷血鈣繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)P

14、TH 抑制磷的重吸收尿磷排出 血磷維持正常衰竭期GFR血磷PTH增加亦不能使血磷降低，加上PTH還有溶骨作用使大量骨磷釋放入血腎性骨病(骨質(zhì)疏松, 轉(zhuǎn)移性鈣化等) 三、功能代謝變化（一）氮質(zhì)血癥（azotemia） 血中非蛋白氮（nonprotein nitrogen, NPN）含量大于28.6mmol/L (40mg/dl)，包括尿素、尿酸、肌酐。常用指標(biāo)：血漿尿素氮（blood urea nitrogen, BUN） BUN的濃度與GFR的變化相關(guān)，但并非反映腎功能的敏感指標(biāo)！ GFR60%, BUN略升高，但仍在正常范圍； GFR80%, BUN200mg/dl. 血漿肌酐（plasma

15、 creatinine） 與蛋白質(zhì)的攝入量無(wú)關(guān)，但早期也是一個(gè)不敏感的指標(biāo)。 在臨床上常計(jì)算肌酐清除率（creatinine clearance rate）來(lái)反映腎小球?yàn)V過(guò)率。能反映腎臟功能，尤其是仍具功能的腎單位的數(shù)目。 肌酐清除率=（尿肌酐每分鐘尿量） / 血漿肌酐濃度 （二） 泌尿功能障礙 1. 尿量的變化 （1）夜尿（nocturia） （2）多尿（polyuria）尿量大于2000ml/天 機(jī)制： 代償性血量GFR； 溶質(zhì)性利尿； 髓質(zhì)高滲環(huán)境破壞濃縮功能（慢性 腎盂腎炎) （3) 少尿 尿量低于400ml/天。 殘存腎單位太少 2. 尿滲透壓的變化 （2）等滲尿：固定在1.0081

16、.012（1）低滲尿：只能達(dá)到1.020 (正常尿相對(duì)密度為1.0011.035)3. 尿成分的改變 （1）蛋白尿（proteinuria） （2）血尿和膿尿 血尿： 鏡下血尿 新鮮尿沉渣光鏡下3個(gè)RBC/HP或10萬(wàn)/小時(shí)尿 肉眼血尿 外觀呈洗肉水樣、血樣、醬油樣或有血凝塊。（三）代謝性酸中毒（metabolic acidosis） 原因 : 早期 1. HPO42-, SO42-等尚不發(fā)生滁留 2. 腎小管泌NH3、H+障礙，NaHCO3重吸收減 少 晚期 固定酸排出減少。 （四)電解質(zhì)紊亂1. Na+ 腎保鈉功能Na+排出“失鹽性腎” 腎保鈉功能+低鹽（禁鹽）低鈉 某些伴高血壓的CRI病

17、人+高鹽（補(bǔ)鈉）高 鈉充血性心衰 故對(duì)此類(lèi)病人應(yīng)控制鈉鹽的攝入 鉀的攝入過(guò)少 腹瀉晚期: 少尿 嚴(yán)重酸中毒 分解代謝增強(qiáng) 鉀鹽應(yīng)用過(guò)多 鉀的攝入過(guò)多 高鉀血癥低鉀血癥2. K+ 早期: 血鉀可正常（只要尿量不減少）3.鈣、磷代謝障礙 高血磷 低血鈣 （五） 其它病理生理變化. 腎性高血壓（renal hypertension） 發(fā)生率高 renin-dependent hypertension sodium- dependent hypertension GFR腎灌注量腎實(shí)質(zhì)破壞Na,H2O排出 舒血管物質(zhì)（PGE2等）腎素分泌Na,H2O潴留ATADS血容量CO外周阻力高血壓腎臟疾病 2.

18、腎性貧血（renal anemia） 機(jī)制 促紅細(xì)胞生成素減少 骨髓造血功能受抑制（如甲基胍抑制紅細(xì)胞生成） 紅細(xì)胞破壞加速 出血 3. 出血傾向（hemorrhagic tendency） 機(jī)制 骨髓內(nèi)血小板生成受抑 毒性物質(zhì)（胍琥珀酸）抑制PF3 的釋放抑制凝血 血小板數(shù)量減少 4.腎性骨營(yíng)養(yǎng)不良（renal osteodystrophy）定義 是指CRI時(shí)，由于鈣磷代謝障礙，繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)，VitD3活化障礙和酸中毒引起的骨病，包括幼兒的腎性佝僂病；成人骨軟化、纖維性骨炎，骨質(zhì)疏松和骨硬化，轉(zhuǎn)移性鈣化等。（1）血磷 主要由尿排出，正常時(shí)CaP為常數(shù) 功能不全期GFR排磷血磷血鈣繼

19、發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)PTH 抑制磷的重吸收尿磷排出 血磷維持正常衰竭期 GFR血磷PTH增加亦不能使血磷降低，加上PTH還有溶骨作用使大量骨磷釋放入血腎性骨病(骨質(zhì)疏松, 轉(zhuǎn)移性鈣化等)（2) Ca 2+原因 高血磷； 血磷從腸道排出增加，與食物中鈣結(jié)合， 妨礙鈣的吸收； VitD代謝障礙； 高血磷刺激甲狀旁腺C細(xì)胞釋放降鈣素， 抑制腸道吸收，引起血鈣降低； 體內(nèi)毒素聚集損害腸粘膜影響腸道吸收功能。影響 手足搐搦 *避免快速糾正酸中毒，以免引起搐搦。GFR1,25-(OH)2D3Acidosis毒性物質(zhì)腸鈣吸收骨鹽沉著障礙骨鹽溶解血P血Ca降鈣素PTH腎性骨病骨CaCRI排P ARI 與CRI

20、的小結(jié)比較相同點(diǎn)不同點(diǎn) ARI CRI病程 短、急促 長(zhǎng)、緩慢尿量 少多 多少血鉀 高低 低高臨床表現(xiàn) 泌尿功能紊亂為主 內(nèi)分泌功能紊亂為主預(yù)后 較好 差 第三節(jié) 尿毒癥(uremia)一、定義 急性、慢性RI發(fā)展到最嚴(yán)重的階段，代謝終產(chǎn)物和內(nèi)源性毒性物質(zhì)在體內(nèi)潴留，水、電解質(zhì)、酸堿平衡發(fā)生紊亂，以及某些內(nèi)分泌功能失調(diào)；從而引起一系列的自體中毒癥狀，稱(chēng) uremia。 二、 功能代謝變化 （一）神經(jīng)系統(tǒng)癥狀 -尿毒癥的主要癥狀。表現(xiàn)為頭痛、頭昏、煩躁不安、理解力和記憶力減退等，嚴(yán)重時(shí)出現(xiàn)神經(jīng)抑郁、嗜睡甚至昏迷，稱(chēng)為尿毒癥腦病（二）消化系統(tǒng)癥狀 - 是尿毒癥患者最早、最突出的表現(xiàn)，常有食欲不振、厭食、惡心、嘔吐或腹瀉（三）心血管系統(tǒng)癥狀- 主要表現(xiàn)為充血性心力衰竭和心律紊亂，