慢性淋巴細胞白血病-小淋巴細胞淋巴瘤診療指南（2022年版）

1、 PAGE 20慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤診療指南（2022 年版）一、概述慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤是一種成熟 B 淋巴細胞克隆增殖性腫瘤，臨床表現(xiàn)外周血淋巴細胞增多、肝脾及淋巴結腫大，并累及淋巴系統(tǒng)以外其他器官，晚期可表現(xiàn) 為骨 髓衰 竭。 慢性 淋巴 細胞 白血 病（ chronic lymphocytic leukemia，CLL）與小淋巴細胞淋巴瘤（small lymphocytic lymphoma，SLL）具有同樣的病理和免疫表型特點。不同的是，CLL 疾病主要集中在外周血中，而 SLL 疾病主要集中在淋巴結。CLL/SLL 是西方最多見的白血病類型，占到全部

2、白血病的 2535，歐美人群中年發(fā)病率達到（45）/10 萬。男性多見，男女比例 1.211.7：1。而亞洲人群 CLL/SLL 的發(fā)病率明顯低于歐美。日本、韓國、中國臺灣地區(qū)的人口登 記資料顯示的發(fā)病率大約是歐美的 1/10。CLL/SLL 多為老年發(fā)病，歐美報告的中位發(fā)病年齡在7075 歲，而中國的中位發(fā)病年齡為 65 歲。二、診斷及鑒別診斷（一）臨床表現(xiàn)。癥狀。早期可無癥狀，患者常因體檢偶然發(fā)現(xiàn)血常規(guī)異常而被確診。部分患者可以因為偶然發(fā)現(xiàn)淋巴結無痛性腫大就診， 頸部多見，有時候可以自行回退縮小，但很少完全消失。晚期可出現(xiàn)疲乏、盜汗、食欲減退、低熱、體重減輕等癥狀?？赡艹霈F(xiàn)獲得性免疫缺陷，

3、患者可以反復感染；或發(fā)生免疫性疾病，如自身免疫性溶血性貧血、免疫性血小板減少、純紅細胞再生障礙性貧血等。蟲咬性皮炎多見。體征。淋巴結腫大：可以有淺表淋巴結腫大，頸部、腋下多見、腹腔淋巴結腫大及縱隔淋巴結腫大?？梢园l(fā)生融合， 成為大包塊。脾大：常與淋巴結腫大同時存在。少數(shù)巨脾患者 可以有因脾臟梗死造成的左上腹痛。肝大：可以存在。韋氏環(huán)腫脹：可以見到口咽環(huán)縮窄，可以因扁桃 體腫大或者淋巴細胞浸潤在黏膜下造成增厚所致，可以引發(fā)睡眠呼吸暫停、吞咽困難等。皮膚損害：可以有白血病皮膚浸潤，需要病理診 斷?？梢杂刑彀挴徏把苄运[等副腫瘤綜合征表現(xiàn)。其他器官累及：小部分患者有腎病綜合征?？砂l(fā)生Richter

4、 轉化，即轉化成大細胞淋巴瘤?？梢园l(fā)生急性髓系白血病、骨髓增生異常綜合征、皮膚癌、肺癌、胃腸道腫 瘤及黑色素瘤等第二腫瘤。實驗室檢查。血細胞計數(shù)：外周血單克隆性 B 淋巴細胞5109/L 。白血病細胞形態(tài)類似成熟的小淋巴細胞。偶見原始淋巴細胞 、少量幼稚或不典型淋巴細胞。中性粒細胞比值降低，隨病情 進展可出現(xiàn)血小板減少和/或貧血。外周血涂片易見涂抹細胞。SLL 時外周血淋巴細胞計數(shù)正常，或者輕度升高，外周血單克隆性 B 細胞不超過 5109/L。血細胞減少時需要進行免疫性血細胞減少及CLL 進展相關骨髓衰竭鑒別。可見抗人球蛋白試驗陽性。生化和尿液檢 查有溶血表現(xiàn)。骨髓和淋巴結檢查：骨髓細胞學檢

5、查有核細胞增生明顯或極度活躍，淋巴細胞40 ，以成熟淋巴細胞為主； 紅系、粒系及巨核系細胞減少；溶血時幼紅細胞可代償性增生。骨髓活檢，CLL 細胞浸潤呈間質型、結節(jié)型、混合型和彌漫型，其中混合型最常見、結節(jié)型少見，而彌漫型預后最差。CLL 細胞對淋巴結的浸潤多呈彌漫性。免疫表型：CLL 的典型免疫表型為 kappa（）或lambda（）限制性、CD5+、CD23+、CD19+、CD20+；部分患者免疫表型不典型，尤其套細胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma，MCL）可以 CD5+，為更好地鑒別，可以增加 CD43、CD79b、CD22、sIgM、CD81、CD200、CD10 或

6、ROR1 協(xié)助診斷。經(jīng)典 CLL 表型是CD43+、CD79b 弱+、CD81-、CD200+、CD10-而 ROR1+。需進行 Cyclin D1、SOX11、LEF-1 的免疫組化染色和/ 或利用熒光原位雜交（ fluorescence in situ hybridization，F(xiàn)ISH）檢測 t（11；14）與 MCL 相鑒別。細胞遺傳學：應用白介素（interleukin，IL）2/CpG共孵育的G 顯帶核型分析僅 4050的CLL 患者伴染色體異常?？梢詸z出復雜核型異常。采用 FISH 技術，可將檢出率提高至 80。初診患者需檢測t（11；14）、t（11q；v）、+12、11q-

7、、13q-、17p-等染色體異常。染色體異常對于 CLL 的診斷、鑒別診斷、治療方案的選擇和預后具有重要意義。單純 13q-的 CLL 患者最常見，且預后較好。染色體正常和+12 預后中等，而伴 11q-或 17p-的患者預后差，特別是 17p-患者預后最差。CLL 疾病發(fā)展過程中可能出現(xiàn)新的遺傳學異常， 對疾病進展、復發(fā)、耐藥的患者需再次進行細胞遺傳學評估。分子生物學：50 60 患者存在免疫球蛋白重鏈可變區(qū)（immunoglobulin heavy chain variable region， IgHV）基因體細胞突變。伴有 IgHV 基因突變的 CLL 細胞起源于后生發(fā)中心的記憶B 細胞

8、，此類患者進展較慢；不伴IgHV 基因突變的 CLL 細胞起源于前生發(fā)中心的原始 B 細胞，患者進展快、更容易對免疫化療反應不佳，預后差。IgHV 片段使用也具有預后意義。IgHV3-21 應用的患者不論 IgHV 基因突變狀態(tài)如何均提示高危。TP53 突變與 17p-常伴隨發(fā)生，但是也有二者單獨存在的情況。由于預后同樣不良，容易對治療耐藥，因此在新一線治療開始前需要同時進行 FISH 以及基因學檢查。另外， ATM、NOTCH1、BIRC3、SF3B1 等基因突變在免疫化療治療下也提示預后不良。影像學檢查。CLL 的臨床分期依賴淋巴結肝脾的觸診?？梢酝ㄟ^ B 超、CT 等進行淋巴結和肝脾的精

9、確測量，在療效評估中需要 CT 為基礎的靶病灶的精確測量。正電子發(fā)射斷層成像-計算機斷 層 掃 描 （ positronemissiontomography-computed tomography，PET-CT）在可疑Richter 轉化的患者進行，可以為活檢病理診斷提供幫助。（二）診斷標準。血常規(guī)：外周血單克隆 B 淋巴細胞絕對值5109/L。單克隆 B 淋巴細胞絕對值5109/L，存在淋巴細胞浸潤骨髓所致的血細胞減少，也可診斷。細胞形態(tài)：外周血白血病細胞形態(tài)呈正常成熟小淋巴細胞，幼稚淋巴細胞31 或25的 B 細胞sIg 不表達。（三）鑒別診斷。病毒或細菌感染引起的反應性淋巴細胞增多：淋巴

10、細胞多克隆性增殖?？捎挟愋土馨图毎?。單克隆B 細胞增多癥：無癥狀、體征的健康人外周血B 淋巴細胞增多，但是計數(shù)5109/L，無肝脾、淋巴結腫大。幼淋細胞白血?。河琢芗毎龆啵兄链罅馨图毎?， 胞漿量中等，可見核仁，計數(shù)55 。sIgM 弱表達，CD5 通常陰性。MCL：CD5、CD20 陽性，CD20 及 SIg 強表達，CD23 陰性，CD200 陰性、FMC7 陽性，CD81 陽性。CyclinD1 或 SOX11 有助于鑒別。FISH 檢測 t（11；14）陽性。其 他 B 淋 巴 細 胞 增 殖 性 疾 病 （ B lymphocyte proliferative disease，B-

11、LPD）鑒別：見表 1。表 1CLL 與其他 B-LPD 的鑒別診斷特征CLLB-PLLHCLMCLSMZLFL形態(tài)學細胞大小小中中/大中小很小染色質成塊致密疏松/棉絮狀斑點狀致密致密核仁無/小顯著無無/小無無核形規(guī)則規(guī)則腎形切跡規(guī)則核裂細胞質甚少中豐富/絨毛中少甚少免疫表型積分45020120201CD5+-/+陰性+-CD23+-/+陰性-/+-/+-/+sIg弱表達強表達強表達強表達強表達強表達FMC7-/+CD79b弱表達強表達中等表達強表達強表達強表達免疫組化CCNDl陰性陰性弱表達陽性陰性陰性LEF-1陽性陰性陰性陰性陰性陰性FISH13q-40 50存在無存在存在無11q-20

12、存在無存在存在無+1215 罕見罕見/無罕見無罕見17p-10 50無存在罕見無/罕見t（11；14）無無無存在無無t（14；18）無無無無無存在7q-/+3無無無無存在無注：-：陰性或75的患者陽性；B-PLL：B 幼淋白血；HCL：毛細胞白血??；MCL：套細胞淋巴瘤；SMZL：脾邊緣區(qū)淋巴瘤；FL：濾泡淋巴瘤。上述免疫表型均指流式細胞檢測結果。三、臨床評估（一）臨床分期。CLL：Binet 分期和Rai 分期見表 2。Binet 分期Rai 分期分期標準分期標準A淋巴細胞增多*以及3 個區(qū)域淋巴結組織腫大*0僅有淋巴細胞增多B淋巴細胞增多*以及3 個區(qū)域淋巴結組織腫大*淋巴結腫大肝大或脾大

13、淋巴結腫大C血紅蛋白100g/L 和/或血小板100109/L *血紅蛋白110g/L *血小板100109/L *表 2 CLL 的 Binet 分期和 Rai 分期標準注：*淋巴細胞絕對值5109/L。*一側或雙側頸、腋下、腹股溝淋巴結各為一個區(qū)域，肝、脾各為 1 個區(qū)域，共計 5 個。* 除外溶血和其他原因所致的貧血或血小板減少。SLL：Ann Arbor 分期見表 3。表 3 SLL 的 Ann Arbor 分期標準分期淋巴結累及結外狀態(tài)早期 1 個淋巴結或 1 組淋巴結 橫膈一側2 組淋巴結受累單個結外病變無淋巴結侵犯根據(jù)淋巴結區(qū)域確定的期或期再伴有淋巴結相鄰的結外侵犯期大包塊同上期

14、標準加上“大包塊”不適用晚期橫膈雙側淋巴結；橫膈上淋巴結伴脾臟累及期加上非相鄰的結外淋巴組織累及不適用不適用（二）CLL 國際預后指數(shù)。CLL 國際預后指數(shù)（international prognostic index， IPI）評分見表 4。參數(shù)不良預后因素積分TP53 異常缺失或突變4IgHV 基因突變狀態(tài)未突變型22 微球蛋白3.5mg/L2臨床分期Rai 或 Binet B-C1年齡65 歲1CLL-IPI 積分危險度分層5 年生存率（）01低危93.223中危79.446高危63.6710極高危23.3表 4 CLL-IPI 評分系統(tǒng)四、治療（一）治療指征。進行性骨髓衰竭的證據(jù)：表現(xiàn)

15、為血紅蛋白和/或血小 板進行性減少，并且血紅蛋白低于 100g/L，血小板低于 100109/L。巨脾（如左肋緣下6cm）或進行性或有癥狀的脾大。巨塊型淋巴結腫大（如最長直徑10cm）或進行性或 有癥狀的淋巴結腫大。初始淋巴細胞30109/L，發(fā)生進行性淋巴細胞增多，如 2 個月內增多 50，或淋巴細胞倍增時間（lymphocyte doubling time，LDT）6 個月。當初始淋巴細胞30 109/L ，不能單憑 LDT 作為治療指征。需要除外感染或激素應用等其他可以引起淋巴細胞增多的情況。自身免疫性溶血性貧血和/或血小板減少對皮質類固 醇或其他標準治療反應不佳。有癥狀或影響功能的結外

16、病灶（如皮膚、腎臟、肺臟、脊柱等），尤其對癥治療不能緩解時。至少存在下列 1 種疾病相關癥狀：在以前 6 個月內無明顯原因的體重下降10。嚴重疲乏（如 ECOG 體能狀態(tài)2；不能進行常規(guī)活動）。無感染證據(jù)，體溫38.0，持續(xù) 2 周以上。無感染證據(jù)，夜間盜汗 1 個月以上。符合上述任何 1 項即可開始治療。不符合治療指征的患者，每 26 個月隨訪，隨訪內容包括血常規(guī)、臨床癥狀和肝、脾、淋巴結腫大等。（二）治療前評估。治療前必須對患者進行全面評估：需要治療的 CLL 患者必須進行以下項目的檢查?，F(xiàn)病史與既往史：包含 CLL 治療經(jīng)過與詳細合并癥以及當前治療用藥。體格檢查：特別是淋巴結包括咽淋巴環(huán)

17、和肝脾的大小。體能狀態(tài)：如 ECOG 評分。（4）B 癥狀：盜汗、發(fā)熱、體重減輕。血常規(guī)檢測：包括白細胞計數(shù)及分類、血小板計 數(shù)、血紅蛋白等。血清生化檢測：包括肝腎功能、電解質、乳酸脫 氫酶、2 微球蛋白等。骨髓活檢涂片：治療前、療效評估及鑒別血細 胞減少原因。乙型肝炎表面抗原，乙型肝炎表面抗體，乙型肝炎e 抗原，乙型肝炎 e 抗體，乙型肝炎核心抗體，乙型肝炎病毒 DNA 檢測。頸部、胸部、腹部、盆腔 CT（懷疑大細胞轉化的情況下推薦進行 PET-CT 檢查，在高代謝攝取部位進行活檢并完善病理學檢查）。如擬采用布魯頓酪氨酸激酶（Brutons tyrosine kinase，BTK）抑制劑治療

18、，行超聲心動圖、心電圖檢查。育齡女性妊娠試驗。外周血染色體核型檢查、FISH 檢測 del（11q）、+12、del（13q）、del（17p）染色體異常，為鑒別 MCL 可以進行t（11;14）FISH 檢查。完善外周血 TP53 突變（有條件的情況下可以完善NOTCH1、SF3B1、BIRC3、ATM 等檢查）、IgHV 使用片段及突變檢查，以判斷預后和指導治療。特殊情況下檢測：免疫球蛋白定量；網(wǎng)織紅細胞計數(shù)和直接抗人球蛋白試驗；生育和精子庫相關問題的討論等。（三）一線治療選擇。由于 CLL/SLL 仍是不可治愈的疾病，因此任何情況下首先推薦患者進入臨床試驗。無del（17p）患者的治療推

19、薦：（ 1 ） 65 歲且無嚴重伴隨疾病 疾病累計評分（cumulative illness rating scale，CIRS）6的患者： 推薦：伊布替尼，也可以考慮澤布替尼、奧布替尼；氟達拉濱+環(huán)磷酰胺+利妥昔單抗（用于 IgHV 基因有突變且年齡小于 65 歲）、苯達莫司汀+利妥昔單抗（用于 IgHV 基因突變且 65 歲及以上）。其他治療選擇還可以有: 維奈克拉+奧妥珠單抗、氟達拉濱+利妥昔單抗、氟達拉濱+環(huán)磷酰胺；或者苯達莫斯汀單藥、氟達拉濱單藥、苯丁酸氮芥利妥昔單抗。65 歲或6）的患者：推薦：伊布替尼，也可以考慮澤布替尼、奧布替尼， 維奈克拉+奧妥珠單抗；苯丁酸氮芥+利妥昔單抗、

20、苯達莫斯汀+利妥昔單抗。其他治療選擇還可以有：利妥昔單抗、奧妥珠單抗、苯達莫斯汀單藥、氟達拉濱單藥、苯丁酸氮芥單藥。衰弱患者（不能耐受嘌呤類似物）：伊布替尼，也可以考慮澤布替尼、奧布替尼；苯丁酸氮芥+利妥昔單 抗。其他治療選擇還可以有：維奈克拉+利妥昔單抗/奧妥珠單抗、利妥昔單抗單藥、奧妥珠單抗；或者苯丁酸氮芥單藥。伴del（17p）患者：推薦：伊布替尼，也可以考慮澤布替尼、奧布替尼，參 加臨床試驗。其他治療選擇還可以有：大劑量甲潑尼龍利妥昔單抗/奧妥珠單抗。（四）復發(fā)、難治患者的治療選擇。推薦：臨床試驗；伊布替尼、澤布替尼、奧布替尼、維奈克拉+利妥昔單抗；既往治療緩解時間3 年可以考慮重復原

21、方案。其他推薦：可以根據(jù)患者一般狀況選擇一線治療中提及的任何方案，如：氟達拉濱+環(huán)磷酰胺+利妥昔單抗伊布替 尼（用于有IgHV 基因突變且年齡小于 65 歲）、苯達莫司汀+利妥昔單抗伊布替尼（用于有 IgHV 基因突變且 65 歲及以上）、大劑量甲潑尼龍+利妥昔單抗、奧妥珠單抗、來那 度胺利妥昔單抗、參加臨床試驗。（五）造血干細胞移植。不推薦自體造血干細胞移植。異基因造血干細胞移植是 CLL 的治愈性手段，無移植禁忌的年輕患者，具備如下適應證者可以考慮異基因造血干細胞移植：二線及以上治療包括一線BTK 抑制劑或者 Bcl-2 抑制劑治療失敗患者；Richter 綜合征患者。（六）組織學轉化。向

22、彌漫大 B 細胞轉化的 CLL 患者，應用 IgHV 基因測序鑒定細胞起源具有一致性的患者，預后差，中位生存期大多 不超過 1 年，治療建議參照侵襲性淋巴瘤的治療方案，獲得部分緩解以上療效進行異基因造血干細胞移植根治。與 CLL 不同起源的彌漫大B 細胞淋巴瘤參照彌漫大B 細胞淋巴瘤治療?；羝娼鹆馨土鲛D化的患者參照霍奇金淋巴瘤治療。（七）并發(fā)癥防治。自身免疫性血細胞減少癥：推薦激素治療，可選擇靜 脈注射丙種球蛋白作為一線治療。難治復發(fā)患者可以采用利妥昔單抗、環(huán)孢素及脾臟切除等治療。感染：感染的防治包括 CLL 化療前后病毒、細菌、真菌感染的預防和治療；乙型肝炎病毒攜帶者治療中需要進行抗病毒預防

23、；存在低丙種球蛋白血癥患者進行人丙種球蛋白 輸注替代治療。一旦發(fā)生積極病原體篩查，經(jīng)驗性抗感染治療，后續(xù)根據(jù)培養(yǎng)陽性及藥敏試驗結果選擇抗菌藥物。腫瘤溶解綜合征: 對于腫瘤溶解綜合征發(fā)生風險較高的患者，應密切監(jiān)測相關血液指標（鉀、尿酸、鈣、磷及乳酸脫氫酶等），同時進行充足的水化堿化，應用別嘌醇或非布司他降低尿酸。尤其采用維奈克拉治療的患者應進行腫瘤溶解綜合征危險分級并予以相應的預防措施。一旦發(fā)生，予以充足的水化堿化，應用別嘌醇、非布司他或拉布立酶降低尿酸，糾正電解質紊亂，必要時進行血液透析治療。（八）療效標準。療效標準見表 5。完全緩解（complete response，CR）：達到表 5 所有標準，無疾病相關癥狀。不完全 CR（CR with incomplete blood count recovery， Cri）：除骨髓增生未恢復正常外，其他符合CR 標準。部分緩解（partial response，PR）：至少達到 2 個A 組標準+1 個 B 組標準。伴有淋巴細胞增多的 PR（PR with