遺傳性疾病分類和預防

1、遺傳性疾病分類和預防12查房“代謝病”指的是什么？為什么？還稱為？ 遺傳性疾病 遺傳性代謝性疾病 代謝紊亂？查房說的“代謝病”3人口素質(zhì)- Pregnance the second chance 看不育、救活早產(chǎn)Sisters and brotherTwins我國現(xiàn)實的問題，是好事嗎？4講課提綱概況遺傳性疾病的分類21三體綜合癥（掌握）苯丙酮尿癥（掌握）先天性甲狀腺功能減低癥（熟悉）肝豆狀核變性（熟悉）附件：遺傳代謝性疾病的一般表現(xiàn)及篩查、普通治療（可以拷貝）5概述（introduction)遺傳性疾病認識發(fā)展史 古人：老鼠兒子、一母生九子 1953年DNA雙螺旋結(jié)構(gòu) 1956年認識人類核型

2、1986年提出、2000-6-26提前完成HGP計劃 21世紀是腦科學的世界，也是研究遺傳性疾病的時代 很多遺傳性疾病被發(fā)現(xiàn)，開始研究其診治 大多疾病并沒有像預期的那樣被研究清楚6定義遺傳性疾?。哼z傳物質(zhì)結(jié)構(gòu)或功能改變導致的疾病。特點：終生、家族、全身、難治 大約有9000多種遺傳性病已獲得明確的基因定位。2007年1月人類孟德爾遺傳病在線常染色體疾病16288種X伴性連鎖疾病974種Y連鎖疾病56種線粒體病63種總計17370種7遺傳性代謝?。↖nborn errors of metobolism,IEM）: 是遺傳性生化代謝病的總稱，是由于基因突變，引起蛋白質(zhì)分子在結(jié)構(gòu)和功能上發(fā)生改變，導

3、致酶、受體、載體等的缺陷，使機體的生化反應和代謝出現(xiàn)異常，反應底物或中間代謝產(chǎn)物在體內(nèi)大量蓄積，引起一系列臨床表現(xiàn)的一大類疾病。4000種以上的遺傳性疾病屬生化遺傳病，常見的有400-500種。8分類 (classfication)染色體病 常染色體病 性染色體病多基因病線粒體病基因組印記（后述）單基因病 常染色體顯性遺傳 常染色體隱性遺傳 X-連鎖隱性遺傳 X-連鎖顯性遺傳 Y-連鎖遺傳9分類 (classfication)多基因遺傳病(polygene heredity disease)線粒體遺傳病(mitachodrinae heredity disease)母系基因組印記（genomi

4、c imprinting） 基因根據(jù)來源親代的不同而有不同的表達，活性隨親源而改變，兩條染色體如皆來自父源或母源則有不同的表現(xiàn)形式10一、染色體畸變 (heredity disease caused by somatic distortion)數(shù)目異常（numerical autosomal abnormalities）：由于染色體在減數(shù)分裂或有絲分裂時不分離而不能平均的分配到兩個子細胞內(nèi)結(jié)構(gòu)畸變(structural chromosomal abnormalitieds) ：發(fā)生基礎是斷裂(fracture)11發(fā)生原因(the reason)母親受孕時年齡過大(mothers age ol

5、d)放射線(x-ray)病毒感染(virus infection)化學因素(chemical damage)遺傳因素(heredity reason)電磁波輻射？12代表病:21-三體綜合征（Downs syndrom）發(fā)生率在活嬰中1/600-1/800主要與母親年齡大有關系又稱先天愚型13標準型：47，XX（或XY），+21 95%易位型：46， XX（或XY），-14,+t（14q,21q） 45， XX（或XY），-14,-21,+ t （14q,21q） 嵌合體型：正常人核型： 46， XX（或XY），核型14臨床表現(xiàn)(clinical manifestation)智力低下 (men

6、tal retardation)體格發(fā)育遲緩(growth retardation)特殊面容 (special face)15特殊面容（especial face ）出生時已有明顯的特殊面容，即愚笨面容:眼距寬，鼻梁低平，眼裂小，眼外側(cè)上斜有內(nèi)眥贅皮，外耳小，硬鄂狹小，舌常伸出口外，流延多16體格生長遲緩（abnormal growth-detaration）身材矮小，頭圍小于正常，骨齡落后于年齡，出牙延遲且錯位頭發(fā)細軟而較少四肢短，關節(jié)過于彎曲，手指粗短體格生長發(fā)育遲緩17皮紋特征（characteristic skin grain）通貫手紋理異常18智力低下（mental retardat

7、ion ）差別大此兒不是19其他（others）新生兒期喂養(yǎng)困難，嗜睡20診斷及化驗室檢查（diagnosis and labortry examination）根據(jù)特殊面容，皮紋特點，智力低下即可確診癥狀不典型者分析核型，現(xiàn)在血SOD-1水平與智力呈負相關胸腺因子水平，丙種球蛋白水平下降21治療(therapy)治療：無特殊治療加強訓練注意遺傳傾向22遺傳咨詢（seek advice from heredity ）母親20歲 0.05%母親35歲 0.3%母親40歲 1 %母親40歲以上 2%-5%標準型的，男不能生育，女可生育，子代50%發(fā)病23二、單基因遺傳?。╯ingle gene h

8、eredity disease）也稱先天代謝性疾病 (congenital metabolism disease)目前對基因診斷以及基因治療研究較多： (gene diagnosis and gene therapy)基因置換基因修正基因修飾基因滅活基因補償免疫基因治療24代表病-苯丙酮尿癥（phenylketonuria,PKU）常染色體隱性遺傳苯丙氨酸代謝途徑中酶缺陷缺苯丙氨酸4羥化酶（典型病例）四氫生物喋呤，B4（非典型病例）25苯丙氨酸 對羥基乙酸、苯丙酮酸、 苯乳酸 、苯乙酸 （鼠尿味） 苯丙氨酸-4-羥化酶 （PAH） 典型病例 酪氨酸 （甲狀腺素、腎上腺素） 色氨酸四氫生物喋呤（

9、B4）非典型病例 5-羥色氨、多巴胺（神經(jīng)遞質(zhì)） 黑色素（發(fā)色、膚色、虹膜顏色）26臨床表現(xiàn) (clinical manifestation) ：36月出現(xiàn)癥狀，1歲時明顯智能發(fā)育落后為主外貌、毛發(fā)、皮膚、虹膜色澤變淺其它：尿、汗、鼠尿味, 嘔吐、濕疹常見27診斷(diagnosis)新生兒篩查：尿苯丙氨酸濃度，對Guthrie的抑制尿三氯化鐵試驗，使新鮮尿變綠尿2，4-二硝基苯肼試驗血苯丙氨酸測定，水平升高2-3倍， 尿新喋呤，生物喋呤含量下降 DNA分析28治療(therapy)：低苯丙氨酸飲食 以淀粉、蔬菜、水果等低蛋白飲食為主； 特殊奶粉盡早開始，控制至青春期前29三、甲狀腺功能減低癥

10、（hypothyroidism）概念(concept):是由于不同疾病累及下丘腦垂體甲狀腺軸功能，能致甲狀腺素(thyroxine)缺乏；或由于甲狀腺受體缺陷所造成的臨床綜合征。主要介紹呆小病(cretinism）先天性甲狀腺功能減低癥。30遺傳特點一部分甲低患兒伴有遺傳性疾病 常染色體隱性遺傳病（甲狀腺激素合成和分泌過程中酶的缺陷） 能與遺傳素質(zhì)與免疫介導機制有關（甲狀腺發(fā)育異常） 中樞性甲低的 3p11的Pit基因突變很多遺傳性疾病伴有呆小病很多遺傳病表現(xiàn)與甲低相似31the secrete progress of thyroxine and the physiologycal funct

11、ion of thyroxine碘 甲狀腺濾泡上皮細胞 濃集碘 甲狀腺過氧化物酶 活性碘 與酪氨酸結(jié)合 二碘酪氨酸(MIT) 三碘酪氨酸(DIT)甲狀腺球蛋白 偶聯(lián) T3, T4 (triiodthyrinine） （thyroxine）32釋放入血 血T3，T4（與甲狀腺素結(jié)合蛋白TBG結(jié)合的占70%） T4 5，脫碘酶 T3（T3為T4活性的34倍）hungry, chronic malnutrition, all kind of acutediseases,operation,drugs -下丘腦促甲狀腺釋放激素（TRH） +垂體促甲狀腺激素（TSH）+33典型的臨床表現(xiàn)Typical

12、symptoms:Characteristic face and stature 外貌特點Nervus system 神經(jīng)系統(tǒng)Low metabolism 低代謝34Characteristic face and statureMucous edema face, 眼浮腫、跟距寬35頭大、頸短、皮膚色黃、干燥、毛發(fā)稀少、舌大而寬厚、常伸出口外36軀干長四肢短、腹部隆、常有臍疝37nervus system動作發(fā)育遲緩mental retardation 智力低下表情呆板、typhoid facies神經(jīng)反射遲鈍38Low metabolism低代謝精神差、no appetite、不善活動、hy

13、pothermia,怕冷Be quiet、對外周反應少、hypersomnia, 聲音嘶啞Hypomyotonia, abdominal distension, consipation脈搏及呼吸緩慢、心電圖低電壓39laboratory examination為什么在遺傳代謝病中要做甲功篩查很多遺傳病與甲低表現(xiàn)相似或伴有甲低。新生兒篩查： 篩查 23天新生兒干血滴紙片測TSH篩選，如TSH 20mu/l, 測T4確診血清T3、T4、TSH測定: 確診 TSH 、 T440therapyEarly、enough、PersistL-甲狀腺素鈉起始量 大劑量 亞甲低 TSH1050ug/片 每日1/

14、4片起始41預后早治療可以阻止疾病發(fā)展智力損害不可逆42四、肝豆狀核變性 wilson病hepatolenticular degeneration,HLD常染色體隱性遺傳的銅代謝缺陷病銅在肝、腦豆狀核部位的沉積在嬰兒期開始發(fā)病，6歲以后出現(xiàn)癥狀43臨床特征不同程度的肝細胞損害疲乏，食欲不振，嘔吐，黃疸，浮腫，腹水44臨床表現(xiàn)腦退行性病變構(gòu)音困難，不自主運動，表情呆板，吞咽困難，肌張力改變45臨床表現(xiàn)(clinical manifestation)角膜色素沉著銅鹽沉著環(huán)K-F環(huán)46診斷（diagnosis）：臨床表現(xiàn)血清銅藍蛋白降低（200mg/L）24小時尿銅排除測定增高 正常人40ug,患兒

15、常100-1000ug其他：肝銅、基因等頭顱CT：47頭顱CT48治療(therapy)低銅飲食不宜動物內(nèi)臟、海鮮、堅果銅絡合劑青霉胺 鋅劑硫酸鋅49預后容易反復與堅持治療有關系可以阻止、逆轉(zhuǎn)病變過程50summary掌握21 trisomy syndrome的caryotype分析、clinical manifestatins，了解遺傳咨詢掌握PKU的genetic character、 clinical manifestatins 、principle of treatment熟悉cretinism的clinical manifestatins 、neonatal screening、 p

16、rinciple of treatment熟悉hepatolenticular degeneration的genetic character 、 clinical manifestatins 、distinguish diagnsis、 principle of treatment51附件1 神經(jīng)肌肉萎縮 52附件2遺傳代謝病的一般情況53遺傳代謝病的一般情況正常情況下： 底物 酶 產(chǎn)物異常情況下如基因突變酶缺陷或輔酶利用不能 底物 基因突變酶缺陷 產(chǎn)物 旁路代謝產(chǎn)物54遺傳代謝病的病理生理小分子量的代謝物如苯丙氨酸有機酸、單糖等易擴散可迅速彌漫散至全身多種組織、細胞引起全身性病變，臨床主要表

17、現(xiàn)為中毒癥和腦病。大分子量的物質(zhì)如粘多糖、糖原、類脂質(zhì)等則不易擴散，因此堆積在某些組織、細胞或細胞器中“儲存病”55遺傳代謝病的診斷 1、問病史： 母親年齡、孕產(chǎn)史 出生情況及小時候發(fā)育、難喂養(yǎng)、難帶 既往病史：如反復感染、病危等 智力情況 2、查體特殊氣味、上顎、掌紋、肌張力、面容 3、化驗檢查56、驚厥（鈣及葡萄糖治療無效）、昏迷新生兒有以下表現(xiàn)：喂養(yǎng)困難、嘔吐、嗜睡 先 天 性 代 謝 病 感 染 測血氨升高正常正常尿素循環(huán)障礙代謝性酸中毒 有 機 酸 病 正常氨基酸病半乳糖血癥血pH、CO2血pH、CO257實驗室檢查尿三氯化鐵實驗血色素、血氨、血氣分析、血心肌酶譜、腎功、電解質(zhì)頭顱M

18、RI、腦電圖、生長發(fā)育評估尿代謝篩查、染色體檢查血代謝檢查58治療：基因治療一般沒有很特殊、有效的治療辦法適度訓練（避免過多的康復訓練治療）維生素B1,B6,E,輔酶Q10，肌酐左卡尼丁維生素B12（甲詁胺-進口）糾酸59有機酸代謝病甲基丙二酸血癥（Methylmalonic Acidemia,MMA）60丙酸、甲基丙二酸的主要代謝途徑異亮氨酸、蛋氨酸、蘇氨酸、纈氨酸、脂肪酸、膽固醇、丙酸丙酰輔酶AD-甲基丙二酰輔酶AL-甲基丙二酰輔酶A琥珀酰輔酶A丙酸生物素丙酰輔酶A羧化酶消旋酶甲基丙二酰輔酶A變位酶甲基丙二酸三羧酸循環(huán)維生素B12同型半胱氨酸蛋氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶腺苷鈷胺甲基鈷胺61缺乏的酶根據(jù)酶或輔酶缺陷的不同分為甲基丙二酰輔酶A變位酶缺陷及輔酶VitB12代謝障礙兩大類。變位酶缺陷：Mut和Mut型VitB12代謝障礙類包括：cbIA、 cbIB、 cbIC、 cbID、 cbIE、 cbIF、 cbIG62臨床表現(xiàn)同前描述舉例子 兄弟兩個的例子 喝酒貧血的例子63治療長期維持治療：特殊奶