多囊腎病 PPT課件

1、多囊腎病（polycystic kidney disease，PKD）腎囊腫：包曼囊集合管間的局部擴(kuò)張與原來(lái)的腎小管脫離獨(dú)立、充滿液體的囊腫囊性腎臟病：腎臟出現(xiàn)單個(gè)或多個(gè)囊腫的一組疾病，分遺傳性和非遺傳性多囊腎的分型 目前已知有3種基因的突變導(dǎo)致了ADPKD 其中2種最為常見: 為PKD1 (約占85% )和PKD2 (約占15% ) 第3種是PKD3多囊腎的分型常染色體顯性遺傳型，（ADPKD）此型一般到成年才出現(xiàn)癥狀，又稱成人型多囊腎，實(shí)際上可發(fā)生于任何年齡，故“成人型”并不準(zhǔn)確，已廢用常染色體隱性遺傳型，又稱嬰兒型多囊腎. 一般在嬰兒即表現(xiàn)明顯常染色體顯性多囊腎病(autosomal d

2、ominant polycystic kidney disease,ADPKD)常見的單基因遺傳性腎病，發(fā)病率為1/10001/400。雙側(cè)腎臟出現(xiàn)大小不一的囊腫，囊腫進(jìn)行性增大，最終破壞腎臟的結(jié)構(gòu)和功能，導(dǎo)致ESRDADPKD除累及腎臟外，還伴有肝囊腫、胰腺囊腫、顱內(nèi)動(dòng)脈瘤、心臟瓣膜異常等。因此，它也是一種系統(tǒng)性疾病 遺傳概率1、男女發(fā)病幾率相等2、父母有一方患病，子女有50%獲得囊腫基因而發(fā)病，如父母均患此病，子女發(fā)病率增加到75%3、不患病的子女不攜帶囊腫基因，其下代(孫代)也不會(huì)發(fā)病，即不會(huì)隔代遺傳。真正不經(jīng)父母遺傳而由基因突變而發(fā)病的情況極少見常染色體顯性多囊腎病ADPKD 全球估計(jì)

3、1200萬(wàn)患者 終末期腎病的10% 腎臟替代治療第4位病因 我院MHD病人中，ADPKD占4.1%病理生理肉眼 腎臟明顯增大，表面可見大小不等,圓形,半圓形泡狀突起的突起，張力很高，棕紅色, 切面可見大小不等的囊腔上皮： 囊腫有扁平立方或 上皮被覆, 內(nèi)腔：有黃色透明或血性液體, 見膠凍物質(zhì)及膿性滲出物。出血或合并感染時(shí)可為巧克力色。囊腫間：有壓迫萎縮的腎實(shí)質(zhì)及炎性肉芽組織和瘢痕組織, 周圍炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，正常腎組織結(jié)構(gòu)消失。鏡檢:共同的病理生理過(guò)程: 1 細(xì)胞增殖和凋亡異常2 液體分泌增加3 細(xì)胞外基質(zhì)重塑及間質(zhì)纖維化 ADPKD發(fā)病與細(xì)胞中存在多條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路有關(guān)。通路之間相互影響，形成一個(gè)

4、龐大的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)，共同對(duì)囊泡上皮細(xì)胞的增殖、生長(zhǎng)、分化、凋亡及分泌等各方面造成影響，最終導(dǎo)致多囊腎的發(fā)生和進(jìn)展。病理生理發(fā)病機(jī)制1、“二次打擊”學(xué)說(shuō) 患者一對(duì)pkd 等位基因( pkd1 或pkd2) 中有一個(gè)由于父母遺傳或自發(fā)突變而存在胚胎期突變, 所有的腎臟上皮細(xì)胞均攜帶此突變, 但尚不足以引起腎臟囊腫。個(gè)體在遺傳因素及后天環(huán)境作用下, 部分腎小管另一個(gè)正常單倍體也發(fā)生體細(xì)胞突變, 使pkd基因完全失活, 才導(dǎo)致囊腫形成發(fā)病機(jī)制2、螺旋區(qū)-螺旋區(qū)相互作用假說(shuō)發(fā)病機(jī)制3、纖毛致病學(xué)說(shuō)(中心地位) 纖毛無(wú)運(yùn)動(dòng)功能,必須依賴一個(gè)非常重要的生理過(guò)程鞭毛內(nèi)運(yùn)輸(IFT) 來(lái)完成, 驅(qū)動(dòng)蛋白- 和細(xì)

5、胞漿動(dòng)力蛋白- 1B 作為2種分子動(dòng)力蛋白, 分別參與其中的順向轉(zhuǎn)運(yùn)和逆向轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程,纖毛通過(guò)多囊蛋白復(fù)合體感受尿流率調(diào)控腎小管腔直徑和分化狀態(tài), 基因突變引發(fā)了纖毛感受尿流率的功能異常, 可通過(guò)下游Ca2 +信號(hào)傳導(dǎo)影響靶基因調(diào)控,進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞功能改變和囊腫生成遺傳突變基因是雜合子，在毒素、感染等環(huán)境因素“二次打擊”下，體細(xì)胞發(fā)生突變，引起纖毛或多囊蛋白結(jié)構(gòu)和功能異常，細(xì)胞周期調(diào)控和細(xì)胞內(nèi)代謝障礙上皮細(xì)胞增殖，形成微息肉，阻塞腎小管腔基底膜成分異常，細(xì)胞極性改變，小管細(xì)胞腔膜面分泌液體增加同時(shí)新生血管形成增多，為不斷增殖的細(xì)胞提供營(yíng)養(yǎng) 以上這些表形異常使囊腫襯里上皮細(xì)胞不斷增殖，囊腫進(jìn)行性增大

6、，產(chǎn)生了類似于良性腫瘤的生物學(xué)行為，最終導(dǎo)致疾病進(jìn)展和腎功能喪失診斷1、家族遺傳史：ADPKD代代發(fā)病，男女發(fā)病率相等2、臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)： 主要標(biāo)準(zhǔn)：1、腎臟皮髓質(zhì)彌漫散布充滿液體的囊腫；2、明確的多囊腎病家族遺傳史 次要標(biāo)準(zhǔn)：1、多囊肝；2、腎功能衰竭；3、腹壁疝；4、心臟瓣膜??；5、胰腺囊腫；6、腦動(dòng)脈瘤；7、精囊腺囊腫；8、眼瞼下垂 兩項(xiàng)主要+一項(xiàng)次要 第一項(xiàng)主要+三項(xiàng)以上次要診 斷3、影像學(xué)檢查： Ravine等于1994年提出了一下B超診斷標(biāo)準(zhǔn)：有家族遺傳史的30歲以下患者，單側(cè)或雙側(cè)腎臟有2個(gè)囊腫，3059歲患者雙側(cè)腎臟至少各4個(gè)囊腫；如果同時(shí)伴有其他腎外表現(xiàn)，如肝囊腫等，診斷標(biāo)準(zhǔn)可

7、適當(dāng)放寬。此診斷標(biāo)準(zhǔn)敏感性97%，特異性90%。如無(wú)家族遺傳史，每側(cè)腎臟有10個(gè)以上囊腫，并排除其他腎囊腫性疾病方可診斷腎臟SCT 掃描 腎臟實(shí)質(zhì)內(nèi)滿布大小不等圓形或類圓形囊性低密度影, 呈蜂窩狀, 囊壁菲薄, 部分融合, 部分呈分葉狀突出于腎臟輪廓之外。 囊內(nèi)出血而表現(xiàn)為局部囊腔內(nèi)高密度影; 囊壁的鈣化則一般認(rèn)為與出血感染有關(guān), 腎鈣化程度與腎衰程度緊密相關(guān),SPECT 腎動(dòng)態(tài)顯像 SPECT 腎動(dòng)態(tài)顯像能準(zhǔn)確測(cè)定出腎GFR 和腎臟綜合清除能力等指標(biāo),并且價(jià)格便宜,操作方便I 期 腎臟體積增大后,腎功能已經(jīng)輕度損害,表現(xiàn)為腎臟綜合清除能力下降和GFR 輕度降低。II 期 腎臟體積明顯增大,腎

8、功能明顯受損,表現(xiàn)為腎臟綜合清除能力及GFR 均顯著降低III 期 多伴有氮質(zhì)血癥 。 II 期ADPKD 患者術(shù)后GFR 改善明顯,此時(shí)為最佳手術(shù)時(shí)機(jī)。這可能是因?yàn)镮I 期時(shí)囊腫對(duì)腎臟的影響已超過(guò)了腎臟的自身代償能力,導(dǎo)致GFR 明顯下降,但是對(duì)腎實(shí)質(zhì)細(xì)胞的損害仍為可逆性有關(guān)診斷4、基因診斷 限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性分析( RFLP) 微衛(wèi)星DNA分析。聚合酶鏈反應(yīng)。基因表達(dá)譜芯片分析 PKD1 連鎖的微衛(wèi)星分型，這是一種產(chǎn)前診斷技術(shù) KDIGO 常染色體顯性多囊腎病專題會(huì)議報(bào)告解讀常染色體顯性多囊腎?。ˋDPKD）是一種最常見的遺傳性腎病，人群患病率為 1/4001/1000該病累及多個(gè)器官，

9、引起腎、肝囊腫，心瓣膜病及腦動(dòng)脈瘤等病變 60 歲時(shí)， 一半以上的患者不可逆轉(zhuǎn)地進(jìn)入終末期腎衰竭對(duì)于這種嚴(yán)重危害人類健康的疾病，近三十年來(lái)一直受到世界各國(guó)腎臟病專家的關(guān)注，他們投入了極大的熱情開展 ADPKD 的基礎(chǔ)和臨床研究，取得了顯著的進(jìn)展 改善全球腎臟病預(yù)后組織（KDIGO）于 2014 年 1 月 1619 日在愛丁堡召開了 ADPKD 專題會(huì)議。來(lái)自 18 個(gè)國(guó)家從事成人及兒童腎臟病、泌尿外科、普通外科、影像科及社會(huì)心理學(xué)家濟(jì)濟(jì)一堂，對(duì)ADPKD 的診斷和治療進(jìn)行了深入的討論，達(dá)成了部分共識(shí)，提出了有待研究的問(wèn)題，為制定 ADPKD臨床實(shí)踐指南奠定了基礎(chǔ)ADPKD 的篩查對(duì)象：家族史

10、陽(yáng)性者最常用方法：超聲超聲診斷標(biāo)準(zhǔn)（成人）： 有陽(yáng)性家族史，1539 歲，雙腎囊腫3 個(gè) 有陽(yáng)性家族史， 40 歲59 歲，每側(cè)腎臟囊腫2 個(gè) 年齡 60歲，每側(cè)腎臟囊腫 4個(gè) 排除標(biāo)準(zhǔn)為：40 歲以上，無(wú)腎臟囊腫ADPKD 基因診斷大部分成人患者無(wú)需基因檢測(cè)對(duì)兒童有特殊價(jià)值，可以排查早期的嚴(yán)重的PKD和PKD合并其他遺傳病基因檢測(cè)對(duì)象： 腎臟影像學(xué)檢查結(jié)果模棱兩可； 無(wú)家族遺傳病史的散發(fā)性 PKD 患者； 有患病風(fēng)險(xiǎn)的活體腎臟捐獻(xiàn)者； 非典型 PKD 和生殖咨詢ADPKD 進(jìn)展監(jiān)測(cè)指標(biāo)： TKV主要指標(biāo)有腎臟總體積(TKV) 、囊腫數(shù)目和囊腫分布形式、腎小球?yàn)V過(guò)率、蛋白尿、患者報(bào)告的預(yù)后與生

11、活質(zhì)量等腎臟總體積(TKV)： 成人每年增長(zhǎng)率：5%6% TKV、年齡與腎功能共同判斷預(yù)后 TKV變化可能是一個(gè)有效的主要或次要終點(diǎn)事件 測(cè)量通過(guò)超聲、MRI、CT等 ADPKD 進(jìn)展監(jiān)測(cè)指標(biāo)：GFR主要指標(biāo) 其他影像學(xué)參數(shù) 囊腫的數(shù)目 雙側(cè)最小和最大囊腫的大小 是否存在復(fù)雜型囊腫和外生型囊腫 每側(cè)腎臟的囊腫分布形式 GFR ADPKD患者前期幾十年GFR通常無(wú)異常 不易作為ADPKD早期階段臨床研究的終點(diǎn) ADPKD 進(jìn)展監(jiān)測(cè)指標(biāo)：蛋白尿主要指標(biāo) 25%尿蛋白陽(yáng)性，但1g/d 與腎臟體積增大、腎功能快速下降、較早進(jìn)入ESRD相關(guān) 具有預(yù)后價(jià)值 Patient-reported Outcome

12、 Measures (PROM) 在臨床研究中，常用PROM作為終點(diǎn)事件 目前尚無(wú)可用于ADPKD的PROMADPKD 成人高血壓的治療此類特殊人群的血壓控制目標(biāo)還未確定，可以參考 2012 KDIGO 臨床實(shí)踐指南關(guān)于慢性腎病血壓控制的部分：目標(biāo)血壓140/90 mmHg。治療包括改善生活方式和藥物治療。降壓藥推薦首選 RAAS 阻斷劑根據(jù)患者合并癥或并發(fā)癥個(gè)體化地制定目標(biāo)血壓左心衰竭、顱內(nèi)動(dòng)脈瘤、糖尿病、蛋白尿，目標(biāo)血壓應(yīng)降低130/80 mmHgADPKD 成人高血壓的治療成人高血壓的治療 改善生活方式 保持健康體重：BMI20-25kg/m2 適當(dāng)體育鍛煉：至少30min5次/周 減少

13、鹽攝入：鈉90mmol/天，相當(dāng)于食鹽 5g/天并且鈉2g/天 降壓藥推薦 首選RAAS阻斷劑 ACEI和ARB不推薦聯(lián)合用藥ADPKD 小兒高血壓的治療篩查：有ADPKD家族史的兒童5歲開始進(jìn)行高血壓篩查，無(wú)高血壓者間隔3年1次診斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)現(xiàn)行的兒童高血壓指南，收縮壓或舒張壓大于該年齡、身高、性別組血壓的 95 百分位數(shù)治療：遵循現(xiàn)行的兒科指南，首選RAAS阻斷劑ADPKD 的腎臟保護(hù)新療法推薦合理膳食，包括合適的鈉、蛋白質(zhì)，增加攝水量，至尿量達(dá)3L，尿滲透壓250mosmol/kg，避免大量攝入含咖啡因的食物或飲料ADPKD 的腎臟保護(hù)新療法1、mTOR 抑制劑：各種ADPKD實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ陀?/p>

14、效，雷帕霉素、依維莫司效果不佳2、血管加壓素 V2 受體拮抗劑：托伐普坦日本已批準(zhǔn)用于ADPKD ，美國(guó)暫未通過(guò)審批，歐洲及加拿大正在審批3、生長(zhǎng)抑素類似物：蘭瑞肽、奧曲肽3項(xiàng)RCT有益，奧曲肽ALADIN研究無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，一項(xiàng)300例RCT研究正在進(jìn)行4、HMG-CoA 還原酶抑制劑：普伐他汀一項(xiàng)有益，一項(xiàng)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義抗細(xì)胞增殖1 雷帕霉素（mTOR） 抑制劑 PC1羧基端 PKA Tsc2 mTOR信號(hào)傳導(dǎo)途徑 血管新生和間質(zhì)纖維化 細(xì)胞增殖和囊泡形成 2 雷公藤內(nèi)酯 促進(jìn)PC2介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)Ca2+ 的釋放和促進(jìn)p21的表達(dá)來(lái)抑制細(xì)胞增殖。3 Ca2+ 通道激動(dòng)劑或載體mTOR抑制劑4 酪

15、氨酸激酶（MEK）抑制劑 EGbB與HER2異聚體 Ras /Raf/MEK /ERK信號(hào)通路 激活核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子 促進(jìn)囊泡細(xì)胞增殖 5 細(xì)胞周期蛋白依賴性蛋白激酶（CDK）抑制劑 p21是一種廣譜CDK抑制物, 使G1 期延長(zhǎng), 抑制細(xì)胞增殖6 JAK STAT信號(hào)通路 JAK2 可持續(xù)活化并進(jìn)一步激活STAT1 ，使細(xì)胞生長(zhǎng)抑制并停滯在G0 /G1期 。 MEK抑制劑抑制囊液分泌1 P2受體拮抗劑 ATP P2 受體 Ca2+ 激活CaCC 氯離子和囊液分泌 P2受體還可激活ERK途徑發(fā)揮促細(xì)胞增殖作用。 CFTR 抑制劑 血管加壓素等 cAMP ，PKA被激活 激活CFTR使氯離子分泌至囊

16、腔 囊泡內(nèi)滲透壓 鈉和水在囊泡內(nèi)蓄積 囊泡上皮細(xì)胞代償性增生血管加壓素V2 受體( V2R ) 拮抗劑VP V2R結(jié)合后 cAMP , 激活PKA 磷酸化AQP2蛋白 從囊泡穿梭到管腔膜 集合管對(duì)水的重吸收促進(jìn)囊液分泌而形成囊泡PDE激動(dòng)劑 PDE 可水解cAMP而下調(diào)細(xì)胞內(nèi)Ca2+ 濃度 而ADPKD中細(xì)胞內(nèi)Ca2+ 濃度降低, 導(dǎo)致PDE 水解cAMP作用減弱5 生長(zhǎng)抑素（ss）類似物 SS 類似物能抑制腺苷酸環(huán)化酶、下調(diào)cAMP, 而抑制囊液分泌?；|(zhì)降解與重組1 金屬蛋白酶抑制劑 金屬蛋白酶抑制劑能夠降解基質(zhì), 使囊泡不容易在組織中增大. 巴馬司他是一種廣譜的金屬蛋白酶抑制劑； 降脂藥

17、普羅布考、洛伐他丁和降糖藥羅格列酮、匹格列酮等具有改善鼠類PKD病程的作用2 VEGF抑制劑 VEGF是主要的促血管生成因子, 應(yīng)用VEGF抑制劑可抑制囊泡的形成與生長(zhǎng)。3 ACEI或ARB 腎囊泡的形成與擴(kuò)大可激活RAAS， 使血管硬化而導(dǎo)致高血壓、左心室肥厚。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已證實(shí)應(yīng)用, ACEI或ARB 控制血壓可能延緩PKD腎功能衰竭, 但一些臨床研究未證實(shí)其作用。We need Larger and longer duration studies!ADPKD腎臟并發(fā)癥:血腫和囊腫出血常見，發(fā)作通常自限，2-7天內(nèi)消失持續(xù)1周以上，或血尿首次發(fā)作年齡50歲，應(yīng)排除腫瘤急性發(fā)作暫停RAAS抑制劑

18、和利尿劑避免AKI抗纖維蛋白溶解劑氨甲環(huán)酸可用于ADPKD出血并發(fā)癥ADPKD腎臟并發(fā)癥：腎結(jié)石結(jié)石多發(fā)與尿液潴留及代謝因素有關(guān)CT是發(fā)現(xiàn)和評(píng)估腎結(jié)石最佳的影像學(xué)方法結(jié)石的藥物治療同非 ADPKD 患者ADPKD腎臟并發(fā)癥：囊腫感染臨床表現(xiàn)：發(fā)熱、腹痛、血沉增快或CRP升高影像學(xué)缺乏特異性、血液和尿液培養(yǎng)常陰性，鑒別診斷和確診較難標(biāo)準(zhǔn)治療：氟喹諾酮類藥物發(fā)熱消失， CRP降至正常，至少兩次培養(yǎng)陰性說(shuō)明抗生素治療有效易復(fù)發(fā)ADPKD腎臟并發(fā)癥：慢性疼痛常見，嚴(yán)重者可影響生活急性疼痛發(fā)作后可發(fā)展為慢性疼痛治療關(guān)鍵是給予患者持續(xù)的支持如需連續(xù)用藥應(yīng)參照WHO的階梯止痛療法穿刺抽液、去頂減壓、腹腔神經(jīng)

19、叢阻滯、腎去神經(jīng)術(shù)ADPKD治療：生育問(wèn)題所有育齡婦女均應(yīng)接受生育輔導(dǎo)妊娠高血壓和先兆子癇多發(fā)胎兒超聲尤其胎兒腎臟和肝臟超生檢查可在產(chǎn)前篩查ADPKD終末期ADPKD腎替代治療的最佳選擇腎移植是有適應(yīng)癥患者的最佳選擇HD或PD都是合適的治療模式 雖然腹內(nèi)空間有限、腹壁疝危險(xiǎn)增加、結(jié)腸憩室發(fā)生增多，但ADPKD并非PD禁忌癥 明確PD失敗和并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)因素有助于做出選擇終末期ADPKD的治療：腎移植術(shù)前評(píng)估同其他患者移植前是否需切除一側(cè)失功腎臟？腎切除適應(yīng)癥： 復(fù)發(fā)性和/或嚴(yán)重感染、出血、頑固性疼痛 癥狀性腎結(jié)石 可疑腎癌 移植腎植入空間不足終末期ADPKD的治療：腎移植術(shù)后并發(fā)癥免疫抑制治療同

20、其他患者術(shù)后并發(fā)癥 新發(fā)糖尿病 胃腸道并發(fā)癥 紅細(xì)胞增多癥 泌尿系感染 血栓栓塞并發(fā)癥和出血性腦卒中終末期ADPKD的治療：透析治療血紅蛋白、血壓、血脂目標(biāo)值同其他患者無(wú)需特殊的抗凝治療有出血史和/或肉眼血尿者需制定個(gè)體化治療方案ADPKD腎外并發(fā)癥：顱內(nèi)動(dòng)脈瘤（ICA）ICA 破裂是 ADPKD 最嚴(yán)重的并發(fā)癥血管造影是診斷 ICA 的金標(biāo)準(zhǔn)，磁共振血管成像（MRA）也是可選篩查方法無(wú)癥狀 ICA 篩查：有 ICA 家族史的ADPKD 患者和有 ICA 破裂出血史的患者；對(duì)發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)特別焦慮的患者；從事高危職業(yè)，一旦ICA 破裂會(huì)威脅生命安全的患者；突發(fā)非典型的、突然加重的劇烈頭痛并伴有其他神

21、經(jīng)系統(tǒng)癥狀A(yù)DPKD腎外并發(fā)癥：顱內(nèi)動(dòng)脈瘤（ICA）有陽(yáng)性家族史而MRA篩查陰性者每隔5-10年重復(fù)篩查未破裂的小ICA初期每6個(gè)月復(fù)查，穩(wěn)定后2-3年后復(fù)查一次ADPKD腎外并發(fā)癥：顱內(nèi)動(dòng)脈瘤（ICA）未破裂的小ICA治療需多學(xué)科討論決定：包括腎臟科、神經(jīng)外科、介入神經(jīng)科 治療方案根據(jù)ICA的大小和部位、患者的健康狀況和年齡、破裂的風(fēng)險(xiǎn)制定 微創(chuàng)手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥及死亡率較開放手術(shù)低 控制其他危險(xiǎn)因素：禁煙、控制血壓、限制酗酒、控制心血管危險(xiǎn)因素如高脂血癥等ADPKD腎外并發(fā)癥：多囊肝?。≒LD） 肝囊腫是 ADPKD 最常見的腎外表現(xiàn)，患病率83%20%發(fā)展為有癥狀的PLD通常不引起肝功能障礙，但是肝臟明顯增大會(huì)壓迫周圍臟器出現(xiàn)癥狀其他并發(fā)癥包括感染、囊腫破裂和出血女性更趨嚴(yán)重危險(xiǎn)因素包括多胎妊娠和使