現(xiàn)代麻醉學006麻醉與肝臟

1、第 6 章 麻醉與肝臟，在維持機體內環(huán)境穩(wěn)定中起重要作用，麻醉和肝臟是機體中最大的實質對肝臟的影響，以及肝臟功能改變可能對麻醉產生影響，始終為麻醉科醫(yī)師所關注。第 1 節(jié) 肝臟解剖與生理 肝臟的解剖肝臟是最大的實質性臟器，位于腹腔右上部，占右、腹上部一部分以及左一小部分，其大小因人而異，一般左右徑（長）約 25.8cm，前后徑（闊）約 15.2cm，上下徑（厚）約 5.8cm，肝臟重 1200-1500g，約占成重的 1/36。肝臟是由肝實質和一系列管道結構組成。肝內有兩個不同的管道系統(tǒng)。前者又包含門靜脈、肝動脈和肝管，三者被個是 Glisson 系統(tǒng)，另一個是肝靜脈系于一結締組織鞘內（稱 G

2、lisson 鞘），經肝臟臟面的肝門（稱第一肝門）處出入于肝實質內。這三者不論在肝門或肝門附近，都是在一起走行的。肝靜脈是肝內血液的輸出道，單獨一個系統(tǒng)，它的主干及其屬支位于Glisson 系統(tǒng)的裂或段間裂內，收集肝臟的回心血液。沒有獨立的肝靜脈，左右中肝靜脈經肝臟后上方的腔靜脈窩（稱第二肝門）分別直接注入下腔靜脈。過去人們常常以肝臟膈面的韌帶分界，將肝臟分為左、右兩葉。這種肝臟的分葉法與肝內分布并不相符合，因而不能適應肝臟外科的需要?，F(xiàn)在臨廣泛采用的是從肝臟分葉、分段的概念。通過對 Glisson 系統(tǒng)或單獨對門靜脈系統(tǒng)的門靜脈系統(tǒng)分布灌注腐蝕標本進行肝內結構的表明，肝臟內存在有明顯有裂隙，

3、從而形成各葉段間的分界線。肝臟有 3 個主裂，2 個段間裂和 1 個背裂，并依此將肝臟分成 5 葉 6 段。正中裂將肝分成左、右兩半肝；左半肝又被左葉裂分成左外葉和左內葉，右半肝又被右裂分成右后葉和右前葉；背裂劃出了尾狀葉。此外，左外葉被左段間裂分為上下兩段，右后葉也被右段間裂分為上、下兩段；尾狀葉被正中裂分為左、右兩段，分別屬于左、右半肝。這種肝葉的劃分法，對于肝臟疾病的定位和安全地施行肝臟手術都有重要的臨床意義(圖 7-1)。二 肝臟的血液循環(huán)肝臟的血液供應非常豐富，是唯一有雙重血液供應的；其一是門靜脈，主要接受來自胃腸和脾臟的血液；另一是腹腔動脈的分支之一肝動脈。門靜脈與肝動脈進入肝臟以

4、后，反復分支，在肝小葉周圍形成小靜脈和小動脈，進入肝血流（肝毛細血管），再經靜脈，注入肝靜脈，最后進入下腔靜脈而回心臟。正常人心排血量的 25% 進入肝臟， 肝血流量每分鐘約為 1275-1790ml/1.73m2 ，100ml/min/100g，其中 70%-80%來自門靜脈，僅 20%-30%來自肝動脈，而供應肝臟的氧含量則相反。肝動脈輸入血量不多，但其壓力高15.6kPa（120mmHg），血中含氧量多，氧張力為 85%；因門靜脈血流已經門脈前與組織（胃、腸、脾、胰）等的充分攝氧（圖6-2），故門靜脈壓力為 0.78-1.56kPa(6-12mmHg)，氧張力僅約 30%。因此肝臟所需的

5、氧，主要來自肝動脈，一般認為肝動脈供給肝臟所需氧量的 60%-80%。圖 6-2 肝臟的血液循環(huán)圖 6-1 肝臟的分葉分段門靜脈位于肝十二指腸韌帶內，其右前方有膽總管，前方有肝動脈。在肝門橫溝處分為左、右干入肝。門靜脈一般可分為橫部、角部、和囊部。整個左半肝和尾狀葉短而略粗，沿肝門右切跡進入肝實左段的門靜脈均由這四個部發(fā)出，門靜脈右干較質分布于整個右半肝。門靜脈由腸系膜上靜脈和脾靜脈匯合而成：前者收集空腸、回腸、升結腸和橫結腸的靜脈血液；后者除收集脾臟的血液外，還接受腸系膜下靜脈的血液。腸系膜下靜脈又收集降結腸、乙狀結腸及直腸上部的靜脈血液，胃、十二指腸和胰頭的血液又通過胃冠狀靜脈、幽門靜脈、

6、及胰十二指腸靜脈直接注入門靜脈。門脈血流雖然氧含量較低，但其富含胃腸道吸收而來的營養(yǎng)成分，其流量受到門脈前腹腔動脈血流的直接影響。肝血竇前括約?。毲埃┱{節(jié)門脈血流的肝內分布，而決定門脈系統(tǒng)的壓力的根本部位是門脈后括約肌。門脈前后括約肌的平衡決定了肝內的壓力。靜脈壁平滑肌調節(jié)靜脈的順應性及血流量。調節(jié)配。阻力及順應性的括約肌及壁平滑肌均受通過受體起調節(jié)作用的交感神經支門靜脈系統(tǒng)的兩端屬毛細網，因而身體內獨立的循環(huán)系統(tǒng)，它與體循環(huán)之間有四處主要交通支，即胃冠狀靜脈與食管下端靜脈叢吻合；腸系膜下靜脈到直腸上、下靜脈與靜脈吻合；臍旁靜脈與腹壁上、下深靜脈吻合，在腹腔后，腸系膜靜脈分支與下腔靜脈分支

7、相吻合，這些吻合支在平時很細小，血流量很少，臨床意義不大，但在門靜脈 高壓時，則吻合支擴大，大量門靜脈血液流經此吻合支進入體循環(huán)，特別是食管下端靜脈擴大，壁變薄，可引起破裂大。肝臟又是一個巨大的貯血，肝靜脈阻力的升降往往伴隨著肝內血容量的急劇變化。這種貯血功能也受交感神經的調節(jié)。例如，術中大時，肝臟可以“擠出”500ml 額外的血液進入體循環(huán)。物對植物神經功能都有抑制作用，而亦干擾了這種代償作用。所以在得不到及時補充時，易導致機體的失代償狀態(tài)。肝病患者均對兒茶酚胺敏感性降低，血中胰高糖素濃度升高。所以這類患者通過交感神經調節(jié)作用代償及低血容量的能力降低：（1）血液從肌內及腹腔循環(huán)轉移至心腦等重

8、要臟器；（2）血液從腹腔貯血部分進入循環(huán)：（3）毛細系統(tǒng)的收縮。肝動脈從腹腔動脈發(fā)出后，稱為肝總動脈，到達十二指腸第一部之上方，先后分出胃右動脈和胃十二指腸動脈，此后本干即稱為肝固有動脈，在肝十二指腸韌帶內與門靜脈，膽總管共同上行。肝固有動脈位于膽總管內側，門靜脈前方，在其進入肝門之前，即分為左、右肝動脈。肝動脈在肝內的分支、分布和行徑，基本上與門靜脈一致，但要比后者不規(guī)則得多。肝動脈血流的調節(jié)的主要部位在于肝動脈的細小分支。通過其局部及內在的機制調節(jié)肝動脈血流以代償門脈血流的變化，這一現(xiàn)象又被稱為“動脈緩沖應激”。門脈血流下降往往伴隨著肝動脈血流的代償性增高以保持肝臟的氧供（肝細胞功能所必須

9、）及總肝血流（主要在肝臟代謝的外源性及內源性化合物的廓清所必須）。這種肝動脈血流的自動調節(jié)作用涉及神經、肌肉、代謝等機制及門脈血流的流量及其化學成分的變化。如門脈血流中及氧含量下降，即使門脈血流不變也會伴隨肝動脈血流增加的效應?！跋闯觥崩碚撎崾靖谓M織自生的腺苷起了重要的橋梁作用。當門脈血流下降時，這種有擴作用的腺苷在肝內就會蓄積，從而導致了肝動脈的擴張。而門脈血流升高時加快了這種擴張因子的洗出，而對肝動脈效應就減弱。肝靜脈系統(tǒng)的形態(tài)結構、分支、分布較 Glisson 系統(tǒng)簡單，變異情況較肝動脈復雜。肝靜脈系統(tǒng)包括左、右、中三支主要肝靜脈和一些直接開口于下腔靜脈的小肝靜脈，又稱為肝短靜脈，三支主

10、要肝靜脈則靠近肝臟的臟面，直接注入下腔靜脈的左、右前壁。在肝內肝靜脈的行徑與門靜脈、肝動脈和肝管相互交叉，如合掌時各指相互交叉一樣。肝右靜脈走在右裂內，肝中靜脈走在正中裂內，肝左靜脈的主干雖不在左裂內，但其支仍走在左裂內。肝靜脈血流直接影響心臟的血液回流量，所以它是決定心排量的一個主要，而肝靜脈血流幾乎不受代謝因子及其本身平滑肌作用的影響，所以決定肝血流的最根本的就是受體介導的交感神經功能。肝臟及肝臟的系統(tǒng)對調節(jié)體液平衡也起到極其重要的作用，即使肝靜脈壓很小的變化，也會使大量的液體轉移至淋巴或直接漏出肝臟表面進入腹腔，其中約含 80-90%的血漿蛋白質。三肝臟的神經在肝十二指腸韌帶內，有豐富的

11、植物神經肝前叢的交感神經來自左腹腔神經節(jié)，其節(jié)前，形成神經叢，可分為肝前叢與肝 后叢。來源于左側交感神經干第 7-10 胸神經節(jié)。副交感神經直接由左迷走神經發(fā)出。肝后叢的交感神經來自右腹腔神經節(jié)，節(jié)前來源于右側交感神經干第 7-10 胸神經節(jié)，副交感神經由右迷走神經發(fā)出，穿過右腹腔神經節(jié)內，分布到肝后叢。肝前后叢均發(fā)出分支到肝外膽道系統(tǒng)，大部分神經隨肝動脈進入肝內。肝臟內神經分布很豐富，隨的分布而分布，在及肝小形成神經叢，進而分布到肝小葉內，形成分支狀神經末梢附于肝細胞及肝隙內皮的表面。肝動脈和門靜脈由交感神經支配，而膽管系統(tǒng)則同時受交感和副交感神經調節(jié)。此外，右膈神經的感覺也分布于冠狀韌帶、

12、韌帶及附近的肝包膜內，尚有部分纖維與肝前后叢結合,隨肝叢的痛和膽絞痛，可放射至右肩部。四 肝臟的代謝功能分布到肝內及肝外膽管系統(tǒng)。因此，肝膽疾患引起的肝區(qū)肝臟可及許多不同的物質，其中最重要的就是膽紅素。當紅細胞膜破裂，釋放出的血紅蛋白被網狀內皮細胞吞噬。出珠蛋白后即成為血紅素，血紅素在微粒體血紅素加氧酶的催化下生成膽綠素，膽綠素在膽綠素還原酶的作用下生成游離膽紅素入血漿。并與血漿白蛋白形成復合體，便于在血液中或進入腸液，血中膽紅素以“膽紅素白蛋白”的形式到肝臟，很快就被肝細胞攝取。肝細胞的這種攝取功能很強，大約只需18 分鐘就可從血漿中清除 50%的膽紅素，因此，肝功能正常時血漿中膽紅素濃度很

13、低。肝細胞的內質網含有膽紅素葡萄糖醛酸基轉移酶，它可催化膽紅素與葡萄糖醛酸結合，形成膽紅素葡萄糖醛酸。膽紅素經上述轉化后，即從極性很低的脂溶性游離型變?yōu)闃O性較強的水溶性化合物，容易從膽汁排泄入小腸，很少部分則直接經肝隙入血。結合膽紅素進入腸道后在腸道細菌的作用下，先脫去葡萄糖醛酸再逐步還原成膽素原族化合物即尿、糞膽素原，糞膽素原在腸道下段與空氣接觸后被氧化成糞膽素，隨糞便排出。高膽紅素血癥可分為非結合型高膽紅素血癥和結合性高膽紅素血癥。前者可能由于膽紅素過度或肝臟對膽紅素的轉運所致，例如溶血、大血腫、紅細胞的無效。后者主要由于肝膽管阻塞引起的肝臟對膽紅素清除所致。任何影響肝臟攝取及結合膽紅素的

14、疾病均會引起高膽素血癥。例如新生兒黃疸、遺傳性 Gilbert 氏病和 Crigler-Najjar 綜合癥等。非結合型高膽紅素血癥可能會引起嚴重神經功能型高膽紅素血癥沒有顯著神經毒性。很快引起致死性肝性腦病，而結合膽紅素對很多生物酶均性。這種毒性作用可見于異常高濃度的膽紅素血癥，并經補給白蛋白后得到改善。膽紅素可影響線粒體的氧化磷酸化，膽紅素神經毒性的機制可能由于膽紅素與介導的 ATP 酶的活性變化及蛋白響生物膜的功能。及細胞生長的抑制所致，膽紅素更可能影肝臟在碳水化合物代謝方面主要起到血糖穩(wěn)定作用，即餐后將單糖轉化為糖原而貯存即糖原作用，而在饑餓狀態(tài)下，將糖原分解為葡萄糖即糖原分解作用或將

15、非糖物質轉化為葡萄糖即所謂的糖原異生作用。所以肝功能酸增多。時易引起低血糖，糖耐量降低及血中乳酸、肝臟與機體的蛋白質代謝的關系極為密切。它是和分解蛋白質的主要，也是血漿內蛋白質的最重要來源，肝臟的蛋白質包括肝的組織蛋白、各種酶蛋白、蛋白原、凝血酶原、凝血因子和大部分血漿蛋白。肝內蛋白質的分解可能主要在溶酶體中進行，分解為氨基酸，大多數(shù)必需氨基酸是在肝內代謝，而支鏈氨基酸主要在肌肉內通過轉氨基作用而降解。所以肝功能時易引起低蛋白血癥，增加游離藥物的濃度，增強藥物的作用。并引起血漿氨基酸特別是芳香族氨基酸含量增高，導致肝感。而對鎮(zhèn)痛藥物特別敏肝臟的其它代謝功能包括脂類代謝、鐵的儲存、維生素及其他一

16、些物質的代謝以及肝臟的吞噬免疫功能。五 肝臟的藥理學作用肝臟的藥代動力學主要是指通過生物轉化或以原型入膽汁的方式清除外源性或內源性化合物。肝臟的藥物清除受不同機制的影響，最主要的影響有肝血流的變化及肝細胞生物轉化及功能，后兩者稱為內在廓清，肝血流及肝細胞功能對肝病患者或經歷肝臟手術的尤其重要，其他影響藥代的包括藥物結合功能即游離藥物與結合藥物的比例以及藥物的分布容積。這些機制對一個進行性肝病患者來說也很重要。有關進行性肝病患者應用的藥代動力學各家報導結果各異。有一研究證明在肝硬化患者該藥的清除半衰期是降低的，而另一則證明影響較小。單次劑量芬太尼及丙泊酚在肝病患者與正常肝功患者之間其藥代動力學無

17、差異，僅清除半衰期略有差異。這一結果提示在進行性肝病患者重復多次應用該類藥物后，其藥物清除速率減慢，有增加藥理作用之慮。另外，由于與蛋白結合比例減少特別是在內源性結合抑制劑膽紅素蓄積時，由于游離藥物增加，而使藥理作用增強。在進行性肝病患者應用屬這樣的情況。時藥理作用增強就就硫噴妥鈉而言，在肝硬化患者其總血漿清除率及表觀分布容積不變，所以其清除半衰期不延長。硫噴妥鈉清除不依賴于肝臟的血流。但是，由于非結合游離藥物濃度增加，所以單次劑量應用該藥顯示較強的藥理作用。有關肝病患者的藥代動力學多有。有發(fā)現(xiàn)肝病患者與健康之間藥代動力學無甚差異，但也有肝病患者與健康相比，及其代謝產物的清除半衰期是延長的。一

18、些表明，肝硬化患者尤其是有肝史者比普通人群對及氯丙嗪更加敏感，也有表明同樣血漿濃度的在嚴重肝病患者比普通人群顯示更強的藥物作用。但是，有證據(jù)表明，嚴重肝硬化及門脈高壓對兒茶酚胺的敏感性實際上是降低的。門脈高壓血漿胰高糖素是升高的，胰高糖素會降低對兒茶酚胺的敏感性，所以肝硬化及苯二氮卓類藥物應減量，一些血不象正常人那樣對兒茶酚胺敏感。也就是說這類管活性藥如加壓素等應增加劑量。嚴重肝硬化患者需要更大劑量的筒箭毒堿和溴銨才能達到普通相同程度的肌松。因為肝硬化患者筒箭毒堿和溴銨有較大的分布容積，主要由于該類有較高濃度的球蛋白，這種與球蛋白結合的筒箭毒堿和溴銨增多，而游離藥物相對較少。一方面，許多肌松藥

19、均從膽汁，在肝硬化及阻塞性黃疸松藥的作用時間明顯延長。其速度顯著減慢,從而使肌第 2 節(jié)物在肝臟的代謝肝臟是維持生命活動，進行物質代謝和能量代謝的重要臟器。而圍手術期患者使用的絕大部分藥物都要在肝臟進行生物轉化，參與相反應的主要酶類是由一個龐大的編碼控制的依賴細胞色素P450 的混合功能氧化酶系統(tǒng)，其中主要成分是細胞色素P450。1958年由 Klingberg 和 Crfinkle 鑒定出它在還原狀態(tài)下與 CO 結合，在波長為 450nm 處有一最大吸收峰，故名之。此酶涉及的底物廣泛，可代謝數(shù)千種化合物，包括內源性物質（如脂肪酸、類固醇、作用受種屬、素和酮類）和大部分外來物質（如食物添加劑、

20、各種藥物及物）。藥物、應激狀態(tài)及合并用藥等的影響早為人所知，藥理作用的差別與肝 P450 活性密切相關。細胞色素 P450 還具有廣泛的生物學意義，與疾病、腫瘤易感性及機體耐藥性的產生有著密切關系。通常有數(shù)條代謝途徑，其目的是將脂溶性的、有活性而無法排出的藥物轉變成水溶性的、滅活的物質從而能夠通過腎臟或膽道排出體外。藥物代謝通常涉及兩相反應，I相反應包括氧化、還原、羥化和水解主要通過細胞色素 P450 進行氧化或羥基化反應。這些酶的代謝產物可能活性已較小也可能反應性較好甚至是物質。通常 I 相反應產物尚需進一步行 II 相反應，即與谷胱甘肽，葡萄糖醛酸或硫酸根等結合。就是一個典型的通過 I、I

21、I 相反應代謝的藥物，即先轉化為 1-羥基糖醛酸（圖 6-4）。，再轉化為 1-羥基葡萄另一些物則主要通過 II 相反應代謝，如代謝為3-葡萄糖醛酸（M-3-G）及-6-葡萄糖醛酸（M-6-G），值得注意的是許多藥物有數(shù)條代謝途徑，事實上藥物常在這些途徑中轉換代謝方式。P450 及其它I 相反應酶的表達較II 相反應酶要少而且更易受各種病理生理的影響，如前者含量減少，后者將缺乏底物而導致藥物不能代謝。因此藥物代謝的速度主要由 I 相反應酶的量及功能決定。1-羥基I 相代謝藥物代謝產物 I葡萄糖醛酸糖苷硫酸根 甲/乙基化氨基酸脂肪酸氧化還原羥化水解代謝產物 II葡萄糖醛酸1-羥葡萄糖醛酸圖 6-

22、3 藥物代謝途徑示意圖 P450P450包括 CYP1A1、CYP1A2 和 CYP1B1 三種同工酶蛋白，與大多數(shù)化學物的“增毒”作用有關,與臨床常用二 P450物的代謝關系不大。P450是目前已知的細胞色素 P450 同工酶中最大最復雜的，包含著 2A、2B、2C、2D、2E 和 2F 等眾多亞族，其中以 CYP2D6 和 CYP2E1 與的代謝關系密切。CYP2D6 能代謝多達 60 多種常見臨床藥物，包括抗焦慮藥、鎮(zhèn)咳藥、抗心率失常藥和抗高血壓藥等，典型的底物如可待因、曲馬多、突出特點是遺傳多態(tài)性，7-10%的白種人由于無效的等位、美托等等。CYP2D6 的一個而成為慢代謝者（PM），

23、在中國人和人中 PM 約占 1%。Jerling 等表明純合子高代謝者（EM）口服苯二氮卓類藥物奮乃靜后的清除速率是 PM的 3 倍。另外，可待因轉化為也由該酶催化，因此，在白種人群中 10%的 CYP2D6 功能缺陷者，其可待因鎮(zhèn)痛作用就極差。這種遺傳多態(tài)性在臨積可表現(xiàn)為藥物作用強度和時效的顯著差異，甚至在特定情況下 PM 者還會發(fā)生藥物蓄現(xiàn)象。CYP2E1 在人和哺乳動物的肝臟中表達等小分子的代謝。臨床常用的鹵族類揮發(fā)性差異較小，該酶主要參與乙醇、氯仿雖大部分以原型排出體外，但尚有部分經CYP2E1 催化代謝，其中最典型的是氟烷。后者在體內約有 12-20%的代謝率，根據(jù)不同的氧分壓，CY

24、P2E1 通過兩條途徑代謝氟烷：在氧充足的條件下，氟烷由 CYP2E1 催化降解為穩(wěn)定的終產物三氟乙酰乙酸（TFAA）；如氧分壓下降，氟烷還原代謝顯著，與 CYP2E1 結合后被一個單電子還原，出溴離子，既形成 CF3CHCL基，并可進一步還原為 2-氯-1,1-乙烯（CDE）和 2-氟-1,1,1-三氟乙烷（CTF）。安氟烷和異氟烷在體內代謝率較低，約為 2.5-8%，最近 Kharasch 等用CYP2E1 特異性抑制劑戒酒醇證實異氟烷主要通過CYP2E1分解為三氟乙酸和無機氟。七氟烷在體內的生物轉化率較安氟烷和異氟烷低，地氟烷則幾乎不通過 P450 催化而主要以原型排出體外。另一個值得注

25、意的現(xiàn)象是鹵族類揮發(fā)性不僅是 P450 的底物還能誘導肝藥酶。已經證實氟烷，安氟烷、異氟烷和七氟烷使肝細胞色素 P450 酶活性增加，表現(xiàn)為氧化反應產物無機氟和有機氟化物的血中濃度明顯增加。三 P450CYP3A 是人肝臟中含量最豐富的 P450 形式，在某些可達到總 P450 含量的 60%。該亞族主要有 CYP3A3/3A4、CYP3A5、CYP3A7 四種同工酶，其中 CYP3A3/3A4 為主要組成形式，肝臟中尤以 CYP3A4 為主。它主要通過 C-或 N-脫烴和 C-羥化反應來完成藥物的代謝。該酶底物覆蓋面極廣，如、芬太尼、阿芬太尼、胺碘酮、硝苯吡啶、丙咪嗪以及免疫抑制劑環(huán)孢霉素

26、A 等?？梢哉f從物黃曲霉素 B1 到大多數(shù)臨床口服藥物的生物轉化，都有 CYP3A 的參與。因此一般認為它是參與口服藥物首過效應的主要酶系，也是造成藥物間相互作用的重要原因。丙泊酚在肝內主要與葡萄糖醛酸和硫酸根結合或降解為醌類代謝產物， CYP3A4、 CYP2C9、CYP2A6 等多種 P450 同工酶均能代謝丙泊酚，只是代謝率較低而且在底物濃度明顯高于臨床血藥濃度時這一效應才有意義。臨床劑量的丙泊酚能抑制阿芬太尼和舒芬太尼的氧化代謝。丙泊酚通過對 CYP3A4 的競爭性抑制作用能顯著降低第 3 節(jié) 麻醉對肝血流及肝氧供氧耗的影響的清除速率。肝臟本身調節(jié)張力的作用甚微。肝血流量的變化取決于：

27、體循環(huán)的動脈壓（肝動脈壓）；內臟阻力（門靜脈壓）；中心靜脈壓（肝靜脈壓）。麻醉和手術對這三者都可能有影響，從而使肝血流減少。健康人在麻醉和手術中，肝血流雖減少，但不致引起肝臟缺氧、乏氧代謝或對肝功能產生明顯影響。，對肝血流量已經受損害的肝硬化，這種醫(yī)源性肝血流量減少極為有害。肝血流量的減少可以解釋潛伏期或已罹性肝炎為何全麻后會發(fā)生暴發(fā)性肝壞死。所以在肝臟手術或肝病血流量的穩(wěn)定。的非肝臟手術中，應盡量維持肝肝血流量與肝灌注壓成正比，而與內臟阻力成反比。也就是說，全身循環(huán)狀態(tài)的變化是影響肝血流的主要。肝病由于有以下諸多方面的特殊性，所以在麻醉和手術中更易造成對全身循環(huán)的影響而間接影響肝血流：解剖特

28、點：正常肝臟豐富，其血流量占心排血量的 25%，肝臟解剖特點又使術中控制失血。門靜脈高壓：肝硬化病人在其硬化病理過程中喪失大量，從而造成許多小肝靜脈閉塞，血流回流受阻，導致門靜脈高壓。胃腸道周圍血流多處形成門脈-體循環(huán)分流，靜脈回流多，所以機體處于繼發(fā)性高心排血量的循環(huán)狀態(tài)，術中失血明顯增多，滲出尤其突出。凝血：肝細胞病變往往存在凝血及抗凝機制的缺陷。蛋白質抑制使蛋白原、凝血酶原、第 V、VII、IX 和 X 因子減少。嚴重門脈高壓合并脾腫大時，還可有血小板減少癥。單純阻塞性黃疸使維生素 K 吸收，導致凝血酶原缺乏。腹水：大量腹水造成腹內壓增高，CVP 增加，呼吸受限，壓升高，感到窘迫或不適。

29、術前數(shù)小時應放腹水，但麻醉科醫(yī)生應警惕突然放腹水而致腹內壓迅速降低，造成一過性靜脈回流突然減少，而使心排血量減少，血壓下降。阻塞性黃疸和心動過緩：阻塞性黃疸品，術中牽拉內臟時心動過緩將更為明顯。因膽鹽的作用可引起心動過緩，若未用阿托此外，除本身對肝血流影響外，兩個最值得加以考慮：其一是交感神經的活動。凡增加交感神經活動的，使內臟收縮，阻力增加者，均可使肝血流量下降。如麻醉過淺，氣管插管或手術操作造成的應激可使內臟血流減少而影響肝血流。而麻醉過深，造成循環(huán)過度抑制，則可導致繼發(fā)性肝血流量下降。其二是缺氧和蓄積。二氧化碳對肝臟床的直接作用使其擴張而增加肝血流量：但可興奮交感神經中樞，使內臟阻力增加

30、，從而減少肝血流量。有認為，在氧化亞氮-氧麻醉合并二氧化碳蓄積時，主要表現(xiàn)為氧化碳蓄積時，主要表現(xiàn)出對內臟的間接作用，而減少肝血流，氟烷麻醉合并二對內臟的直接作用，而使肝血流量增加。氧化亞氮-筒箭毒堿麻醉時，過度通氣形成低碳酸血癥使肝血流量減少，可能是由于過度通氣本身反射性地引起內臟幾乎所有的一 吸入全麻藥收縮的結果。都對肝臟產生一定的影響，只是影響程度輕重不等而已。氧化亞氮-氧麻醉時，肝血流量無明顯改變。乙醚麻醉時，有引起肝血流減少的，但也有一些實驗結果提示肝血流量不變，甚至有所增加。其他吸入幾乎都使肝血流量不同程度地減少。氟烷使肝動脈血流和門靜脈血流均顯著減少,這是繼發(fā)于氟烷心排血量（CO

31、）和平均動脈壓（MAP）的抑制所致。但是有證明，氟烷使肝動脈血流的下降程度超過 MAP 和 CO 的下降程度，同時證明氟烷可使肝動脈阻力增加，肝內阻力升高，肝微循環(huán)血流減少，血流速度緩慢。此外，對氟烷麻醉進行肝動脈造影發(fā)現(xiàn)，肝動脈床明顯收縮，說明氟烷所致肝血流下降，除繼發(fā)于 MAP、CO 下降外，還與增加肝循環(huán)阻力有關。有關安氟烷對肝血流影響的不及氟烷廣泛。一般認為安氟烷稍優(yōu)于氟烷。安氟烷可通過門脈前的直接擴張作用而使門脈血流減少。對肝動脈血流的影響，結果不一。有肝動脈血流于淺麻醉時無改變，深麻醉時則減少。異氟烷對血力學影響的顯示其擴張作用明顯。異氟烷對門靜脈前床和肝動脈均有擴張作用，從而使門

32、脈血流減少，肝動脈血流增加，兩者互補的結果使總肝血流相對穩(wěn)定。七氟醚的血力效應類似異氟烷。有別減少 25%和 27%。二 靜脈1.5MAC 七氟醚可使犬肝動脈及門脈血流分靜脈注射硫噴妥鈉，安泰酮（althesin）和依托咪酯（etomidate）均可使總肝血流下降。大劑量靜脈注射可能系通過循環(huán)的過度抑制而降低肝血流量，而較低劑量則可能通過對肝動脈和腸系膜動脈的直接收縮而降低肝血流量。其他妥類靜脈僅在深麻醉時因動脈壓下降而使供肝血流減少。具有心興奮作用，而使肝血流量增加。神經安定鎮(zhèn)痛麻醉時，循環(huán)功能相對穩(wěn)定，肝血流量無顯著改變。三 局部局麻藥用于脊麻和硬膜外腔阻滯時，對肝血流量的影響與阻滯平面有

33、關，并隨外周動脈壓下降而減少達 23%-33%。有感覺阻滯平面在胸 4 以下，肝血流量約下降 20%；高于胸 4 則下降較顯著。Kennedy 等觀察到硬膜外腔阻滯時，肝血流量的改變因局麻藥中是否含有腎上腺素而異。使用不含腎上腺素的 2%利多卡因，阻滯平面達胸 5 時，肝血流量減少 26%，他們認為這是由于血中利多卡因（2-3mg/L）引起內臟阻力增加的結果。而當使用含腎上腺素（1:20 萬）的 2%利多卡因時，由于吸收入血液循環(huán)中腎上腺素的作用，心排血量增加，內臟阻力減少，肝血流量維持不變；30min 后，肝血流量隨平均動脈壓下降而減少23%。各種麻醉停止使用后 1-2h 內，肝血流量恢復到

34、麻醉前水平。四 麻醉對肝氧供、氧耗的影響麻醉對肝氧供的影響，也是通過影響肝血流量和影響門脈前組織攝氧兩條途徑。有關吸入對肝氧供的影響的表明，氟烷顯著減少肝氧供。1.5MAC 氟烷麻醉后，肝氧供減少 50%左右。氟烷對門脈前組織的氧耗無明顯影響，而肝氧耗減少。氧供和氧耗比無明顯改變或輕度下降。對氟烷麻醉時肝氧耗減少的原因及意義有不同解釋。有人認為，肝氧耗受氧供制約，供氧減少后，氧耗自然下降，以免肝細胞缺氧，屬機體的保護性反應。也有人認為肝氧耗量下降與氟烷對肝細胞器結構和功能的損害有關。安氟烷麻醉時肝氧供較氟烷略好，肝氧耗無改變或輕度減少。異氟烷麻醉時，肝氧供最佳，肝氧量保持不變，甚至增加。七氟醚

35、使氧供氧耗指標改變的意義以肝氧耗量最重要，因其反映肝細胞活動情況。異氟烷和七氟醚不抑制肝細胞氧耗，說明兩藥對肝細胞內呼吸及代謝影響不大。吸入對肝血力，氧供、氧耗的影響，以氟烷最強，安氟烷次之，異氟烷和七氟醚較小。臨床遇肝功能減退需行麻醉時，以選擇對肝血力，氧供耗影響較小的藥物為好。第 4 節(jié) 吸入與肝功能一概述氟烷最初應用于臨床的時候被認為是一種非常安全的藥物，最初的動物認為氟烷幾乎沒有什么肝性，早期的臨床也支持這種觀點。但 1958 年了第一例吸入氟烷麻醉后引起的肝壞死。到 1963 年，5 年之中全世界就了 350 例“氟烷性肝炎”的病例。臨亂，臨可以粗略地把氟烷肝毒性分成兩型。一種是麻醉

36、后約 20%的引起輕度的肝功能紊以 AST、ALT、GST 等肝酶增高為主要表現(xiàn)，為型氟烷性肝炎，可能與氟烷的還原代謝，以及產生基和脂質過氧化作用有關。更嚴重的是約有 1/3500040000 例氟烷麻醉術后會引起暴發(fā)性肝壞死，臨表現(xiàn)為高熱，黃疸和嚴重的轉氨酶升高，即氟烷性肝炎，可能與氟烷的氧化代謝和自身免疫反應有關，約 75%的病例無法控制病情而死亡。氟烷性肝炎的標準主要有：1.麻醉后 3內出現(xiàn)不明原因的發(fā)熱、黃疸；2.術前無肝病史；3.排除其他肝毒性原因（肝膿腫、術中低血壓、性肝炎、巨細胞及Epstein-Baer抗體。）；4.用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測到血清中抗三氟乙酰乙酸(TF

37、A)現(xiàn)廣泛使用的安氟烷、異氟烷等其他鹵族吸入與氟烷相比，雖然肝毒性的發(fā)生率有明顯下降，但并未完全根除，而且這類藥物與氟烷有相似的發(fā)病機制。安氟烷、異氟烷等鹵類吸入吸入在肝臟內只有氧化代謝途徑，形成的肝損害類似于氟烷性肝炎。由于肝毒性臨床表現(xiàn)的復雜性，以及各派者所使用的動物模型、方法與途徑的不同，形成了許多解釋鹵族戲入疫學說和鈣失衡學說。二. 氟烷的肝毒性機制肝毒性機制的觀點。最主要的有代謝激活學說、免鹵代類揮發(fā)性肝毒性具有相似的發(fā)病機制。為了開發(fā)新的吸入，預見其肝毒性的類似性，最終避免其肝毒性的發(fā)生，所以對其肝毒性機制的領域的一大熱門課題，概括起來主要有如下幾種學說：（一）代謝激活學說一直是世

38、界麻醉學持此觀點的學者認為，氟烷肝損害主要與其還原代謝有關。即所謂的代謝激活學說。其基本要點為：（1）代謝激活。（2）低氧。（3）共價結合。（4）脂質過氧化反應。1代謝激活：各種所造成的細胞色素 P450 酶的激活，常見的如比妥、聚氯聯(lián)苯及氟烷自身的誘導，而使氟烷代謝增加。低氧：內質網周圍氧分壓需近 1mmHg 時，氟烷還原代謝加強。還原代謝產物的共價結合：低氧時氟烷代謝產物以共價鍵結CF3CHCl基并與肝細胞膜磷脂脂肪鏈結合引起肝細胞膜功能鍵結合，使細胞色素 P450 失活。，同時 CF3CHCl基與細胞色素 P450 共價細胞色素 P450 是氟烷代謝的主要催化酶，氟烷在低氧條件下生成的還

39、原性代謝產物首先與細胞色素 P450 共價結合使其活性降低。CF3CHCl基共價結合所致的細胞色素 P450 的失活，并不直接引起肝細胞。4脂質過氧化反應： CF3CHCl 也能奪取多聚不飽和脂肪酸的氫而形成 CF3CH2Cl 的共軛烯結構，同時出脂肪酸基；CF3CHCl基也能結合到脂雙鍵的一個碳原子上，使鄰近的碳原子成為一個活性形成率最高，但氧分壓太低此，從而形成脂肪酸基。在厭氧條件下 CF3CHCl基基又不能激發(fā)脂質過氧化反應。所以，要使基 CF3CHCl激發(fā)脂過氧化反應，氧分壓須低到足夠能產生 CF3CHCl（10mmHg），而又要高到足夠基CF3CHCl 激發(fā)脂肪酸基形成。CF3CHC

40、l 激發(fā)脂質過氧化反應導致質膜破壞及蛋白的失活，造成細胞內膜結構如內質網、線粒體損傷，溶酶體酶，膜離子梯度破壞最終導致肝細胞。總之，代謝激活造成氟烷代謝增高是氟烷性肝炎發(fā)生的誘因，而低氧使氟烷還原代謝增多，生成的 CF3CHCl基與微粒體膜不飽和脂肪酸形成共價結合是氟烷性肝炎發(fā)生的關鍵步驟，由 CF3CHCl 激發(fā)的脂質過氧化反應是肝細胞（二）氧化代謝免疫學說的直接原因。近年來的認為，鹵類吸入的肝毒性,包括安氟烷、異氟烷等吸入，特別是氟烷性肝炎，與免疫學機制有密切的聯(lián)系。氟烷性肝炎的免疫學機制主要認為氟烷在氧充足的前提下在肝臟內經 P450 2E1 酶氧化代謝生成，在這反應過程中形成的鹵化中間

41、產物能結合肝細胞內某些蛋白的賴氨酸殘基，形成 TFA 蛋白復合物，這些內源性肝蛋白由“自我”改變?yōu)椤胺俏摇备渭毎?，最終導致肝壞死（圖 6-4）。（三）鈣失衡學說有關氟烷性肝損害的經典學說，包括還原代謝激活學說和氧化代謝免疫學說，都不能完滿地解釋氟烷性肝炎發(fā)病的全過程。所以，近幾年又提出了鈣失衡學說。Farrell 等應用豚鼠模型發(fā)現(xiàn)，在豚鼠吸入氟烷后 24 小時，肝臟 Ca2+總量升高，肝臟微粒體 Ca2+增加，而且這些變化程度與肝臟小葉中心壞死程度呈正相關。Taizzo 等應用化學發(fā)光 Ca2+探針 Fura-2 發(fā)現(xiàn)氟烷、安氟醚、異氟醚均能使原代培養(yǎng)大鼠肝細胞內游離 Ca2+增加，以氟烷最

42、為明顯。Taizzo 等還證實氟烷可增加惡性高熱敏感豬的離體肝細胞和離體大鼠等運用 45Ca2+肝細胞內貯存鈣增加從而增加胞質游離鈣。東方肝膽外科醫(yī)院標記及 Ca2+電鏡細胞化學的方法證實氟烷一方面可使肝細胞內儲存主要是內質網Ca2+增加，另一方面還促使肝細胞從細胞外攝取 Ca2+增加，表現(xiàn)為胞質游離鈣及線粒體鈣負荷增加。預防性應用鈣通道阻滯劑地爾硫卓（diltiazem）、尼卡地平（nicardipine）、圖 7-4 氟烷誘導肝細胞產生免疫應答的過程（verapamil）等，均可看到有降低肝損害的發(fā)生率及肝損害的嚴重程度。其實，氟烷性肝炎的鈣平衡失調學說與代謝學說并不，是互相聯(lián)系互為補充的

43、。發(fā)現(xiàn)鈣通道阻滯劑可抑制氟烷還原代謝，使激發(fā)脂過氧化反應的氟烷還原代謝中間產物 CF3CHCl 生成減少，從而對氟烷性肝炎的發(fā)生起預防性保護作用。氟烷作為一種氧化劑，可能通過氧化質膜或內質網膜Ca2+-Mg2+-ATP 酶的二硫鍵或其他還不明的機制使胞質游離 Ca2+升高，后者又激動氟烷還原代謝形成 CF3CHCl基激發(fā)脂過氧化反應，造成細胞膜損傷；而細胞膜屏障的破壞，又可使胞質游離鈣的進一步升高。這種胞質游離 Ca2+升高與氟烷激發(fā)脂過氧化反應的惡性循環(huán)的形成可能是氟烷性肝炎發(fā)生發(fā)展的基礎。三.其他鹵族吸入的肝毒性作用安氟烷、異氟烷和地氟醚等鹵族吸入在體內只有氧化代謝途徑（圖 6-5），它們

44、都是通過肝臟內 P450 2E1 同功酶代謝，在體內的代謝率低于氟烷，分別為 2.4%、0.2%、0.02%。這些鹵族吸入在P450 2E1 同功酶中氧化代謝也生成類似于氟烷代謝中間產物的物質，同樣可以結合肝細胞內的某些蛋白，在一定條件下可以激發(fā)機體的免疫反應。只不過由于這些鹵族吸入在體內代謝率低，在一般情況下其中間產物結合的肝蛋白可能達不到刺激機體免疫應答所需的閾值濃度。但對于一些引起肝損害。來說，可能吸入很少的鹵族就會安氟烷、異氟烷和地氟醚等鹵族吸入，與氟烷有相似的結構，其肝毒性雖然減少，以前不少都接受過氟烷，因此兩者可能有但仍不能排除。吸入這些引起肝毒性的非常密切的聯(lián)系。免疫學實驗證實了

45、安氟烷、異氟烷代謝過程中都能產生與 TFA 蛋白類似的化合物，這些化合物能被氟烷性肝炎的血漿識別，因此可以提出這樣一個解釋：吸入氟烷誘導免疫應答，再次吸入其他鹵族吸入后產生了“交叉致敏”現(xiàn)象，即以前形成的抗體能夠與現(xiàn)在生成的“非我”物質發(fā)生免疫反應，最終引起肝損害。單獨吸入安氟烷、異氟烷等不易引起肝毒性。氟烷性肝炎大多數(shù)發(fā)生于再次接受氟烷麻醉術后，甚至有 28 年后再次使用氟烷麻醉，術后死于急性肝功能衰竭。而其他的鹵族吸入TFA 蛋白在誘導機體免疫應答過程中生成了一部分的引起的肝毒性以前也吸入過氟烷。淋巴細胞，即形成了免疫。這種免疫長期存在，這些細胞下次接觸特異性抗原后就能迅速增殖分化，發(fā)揮免

46、疫效應。因此，雖然兒科氟烷麻醉后肝損害的發(fā)生率比成人少 20 倍，但是仍有建議兒童手術時盡量避免使用氟烷麻醉，以減少以后再使用鹵族吸入用。時可能引起的肝毒性作七氟醚的代謝產物為六氟異丙醇，其在內生成率極低，且與葡萄糖醛酸結合后失活，生成的葡萄糖醛酸化合物-六氟異丙醇幾乎無毒性。七氟醚的代謝產物沒有 TFA 生成，因此，七氟醚幾乎沒有肝毒性。圖 6-6 是對吸入肝毒性機制的一個總結。吸入肝氧供/氧耗失衡學說肝血流干擾學說吸入麻醉藥代謝方式圖 6-5 安氟烷、異氟烷、地氟醚的氧化代謝及與肝細胞的酰化反應還原代謝氧化代謝型氟烷性肝炎氟烷性肝炎圖 6-6 吸入第 5 節(jié) 靜脈肝毒性機制與肝功能靜脈以及

47、麻醉性鎮(zhèn)痛藥對肝臟的作用還未被深入。在狗的中發(fā)現(xiàn)，依托咪酯靜脈持續(xù)點滴可有時間依賴性肝動脈血流下降。但是，這些變化可能繼發(fā)于其對全身血力學的影響，依托咪酯及安泰酮可劑量依賴性地降低心排量及平均動脈壓。但也有報道認為依托咪酯及安泰酮在不影響心排量及平均動脈壓的劑量范圍即有降低肝動脈血流量的作用。在應用依托咪酯、丙泊酚、硫噴妥鈉、及安泰酮麻醉下進行小手術后未發(fā)現(xiàn)有肝功能試驗的異常，而麻醉時則發(fā)現(xiàn)血清中肝酶升高。而在同樣上述藥物麻醉下行大手術后則可發(fā)現(xiàn)血漿中肝酶的明顯升高。麻醉鎮(zhèn)痛藥均能使 Oddi 氏括約肌痙攣而使膽道內壓升高及劇烈腹痛。而在術中膽道造影中未能證實這一結果。一般認為應用麻醉鎮(zhèn)痛藥發(fā)

48、生 Oddi 氏括約肌痙攣的發(fā)生率將近3%。在等效劑量下，芬太尼及增加膽管內壓的作用最強，而鹽酸哌替啶及鎮(zhèn)痛新則此作用較弱。Nalbuine 則無 Oddi 氏括約肌痙攣作用。有關進行性肝病患者應用的藥代動力學各家報導結果各異。有一研究證明在肝硬化患者該藥的清除半衰期是降低的，而另一則證明影響較小。單次劑量芬太尼及丙泊酚在肝病患者與正常肝功患者之間其藥代動力學無差異，僅清除半衰期略有差異。這一結果提示在進行性肝病患者重復多次應用該類藥物后，其藥物清除速率減慢，有增加藥理作用之慮。此外，由于與蛋白結合比例減少特別是在內源性結合抑制劑膽紅素蓄積時，由于游離藥物增加，而使藥理作用增強。在進行性肝病患

49、者應用屬這樣的情況。時藥理作用增強就就硫噴妥鈉而言，在肝硬化患者其總血漿清除率及表觀分布容積不變，所以其清除半衰期不延長。硫噴妥鈉清除不依賴于肝臟的血流。但是，由于非結合游離藥物濃度增加，所以單次劑量應用該藥顯示較強的藥理作用。有關肝病患者的藥代動力學多有。有發(fā)現(xiàn)肝病患者與健康之間藥代動力學無甚差異，但也有肝病患者與健康相比，及其代謝產物的清除半衰期是延長的。三物對其他藥物藥代動力學的影響物能減慢許多其他藥物的清除，主要是通過降低肝細胞代謝及藥物或減少肝臟的血流而起作用。例如，氟烷顯著降低和丙泊酚的肝臟清除，氟烷麻醉時，利多卡因的清除率顯著降低，而安氟醚及氟烷對氨茶堿的清除影響不大。有關氟烷減

50、慢其他藥物清除的報導很多。安氟烷對硫噴妥鈉的藥代動力學影響甚微，異氟烷在這方面烷可抑制氟烷的氧化代謝。氧化亞氮延長依托咪酯的半衰期，而很少，但有報導異氟延長的半衰鈣失衡學說免疫學說肝線粒體 直接毒性學說代謝激活學說期。第 6 節(jié) 外科應激與肝功能大手術后亦可能呈現(xiàn)暫時的肝功能紊亂，多表現(xiàn)為血清膽即使肝功能完成正常的紅素增高，血清中的肝功能內特有的酶異常，此種肝功能異常以術后 13 天最為顯著，710天內恢復正常，對于這種術后肝功能異常與所使用的物和不同的麻醉方法間并沒有明確的關系。麻醉手術后肝臟非器質性的暫時功能改變，實際上是機體在麻醉和手術時經受應激反應的一部分，術前的肝功能的紊亂程度比麻醉更為重要。術前急毒性或性肝炎接受大手術后（甚至術中）極易因肝功能出現(xiàn)進一步損傷而發(fā)生肝功能衰竭,甚至出現(xiàn)，慢性實