腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)藥理腎素血管

1、第二十二章 腎素血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)藥理 一、 腎素血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)及意義（了解） 二、 腎素血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)阻斷藥 1、 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI） 共性（掌握） 常用的ACEI（熟悉） 2、 AT1-R阻斷劑 作用特點及應(yīng)用（掌握） ACEI與AT1-R阻斷劑合用（熟悉） （熟悉） 3、 醛固酮-R阻斷劑（見利尿劑） 腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)藥理腎素血管 參與心血管系統(tǒng)功能調(diào)節(jié)的主要因素神經(jīng)調(diào)節(jié): 交感NS NA,AD體液調(diào)節(jié): RAAS BK-PGS ET NO AVP EDRF ANP腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)藥理腎素血管 腎素血管緊張素-醛固酮系統(tǒng) 激肽系統(tǒng) (R

2、enin-angiotensin-aldosterone system RAAS) (kinin system)血漿 組織 血管緊張素原(肝) 激肽原 腎素(腎) 激肽釋放酶 血管緊張素(血漿) 緩激肽(BK) 心,血管的糜酶 ACE(肺/血漿) ACE 血管緊張素(Ang) 腎,心,腦,血管分泌 失活 B2-R PLC(+)血管緊 多數(shù) AT1-R 少數(shù) AT2-R張素 長期 NOS+ 胞內(nèi)鈣 IP3 醛固酮 心+ NA 心血管 細胞凋亡 NO PLA2 血管+, CA 增生 水鈉儲留 血管擴張 PGI2 血壓 血壓 ,抗心,血管增生 交感張力腎內(nèi)壓力Na+負反饋胞內(nèi)cAMPACEIAT1-

3、R阻斷劑螺內(nèi)酯交感張力腎內(nèi)壓力Na+負反饋胞內(nèi)cAMP腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)藥理腎素血管意義:1、調(diào)節(jié)心血管系統(tǒng)正常的生理功能，早期可代償,后期 失代償。2、在高血壓、心肌肥大、CHF等病理過程中，RAAS亢 進，引起 心肌肥大、血管增生硬化，降低心肌、血 管的順應(yīng)性，是此類患者病情惡性發(fā)展的重要體液 因素。腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)藥理腎素血管血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥(angiotensin converting enzyme inhibitor,ACEI) 卡托普利是人類研制成功的第一個血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，由中美上海施貴寶制藥公司生產(chǎn)，1981年正式應(yīng)用于臨床，至今已有20年的歷史，在心

4、血管疾病的預防和治療中發(fā)揮了顯著的作用。目前卡托普利已在全世界80多個國家得到廣泛使用?，F(xiàn)已批準上市的ACEI至少有17種，它們有共同的藥理作用，目前已成為治療高血壓、CHF等心血管疾病的重要藥物。腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)藥理腎素血管一、化學結(jié)構(gòu)與分類（了解） ACEI的化學結(jié)構(gòu)和構(gòu)效關(guān)系 ACEI與ACE的Zn2+結(jié)合，抑制其活性。 現(xiàn)有藥物與Zn2+ 結(jié)合的基團有三類： 巰基（SH）結(jié)合：如卡托普利 羧基（COOH）結(jié)合：如依那普利等 磷酸基（POO）結(jié)合：如福辛普利 藥物與Zn2+親和力及“附加結(jié)合點”數(shù)目決定藥物 作用強度和作用持續(xù)時間。 含羧基的ACEI作用強、持久。 活性藥與前藥：

5、與Zn2+結(jié)合的必須是SH 、POO COOH，有些藥（依那普利、福辛 普利等）為前體，須在體內(nèi)轉(zhuǎn)化后才 能起效。腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)藥理腎素血管二、藥理作用 應(yīng)用 醛固酮減少 血管擴張 NA，CA減少 阻止心血管病理性重構(gòu) 保護血管內(nèi)皮細胞 抗AS作用(含SH的有抗氧化作用) 抗心肌缺血與心肌保護作用 胰島素增敏作用高血壓 CHF及心肌梗死糖尿病腎病及其它腎病血壓 緩激肽 堆積減少Ang 生成 心、血管保護作用 腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)藥理腎素血管三、不良反應(yīng)：輕微。 首劑低血壓（3%）：PO吸收快，F(xiàn)高，宜小量開始。 腎功能損傷：對腎動脈阻塞/腎動脈硬化造成的雙側(cè)腎病， 用后會加重腎功

6、能損傷，由于影響Ang對出 球小動脈收縮的作用，降低腎灌注壓，導致 濾過率與腎功能降低 。 咳嗽（5-20%）：無痰干咳，是被迫停藥的主要原因，可 能與肺內(nèi)緩激肽和PG積聚有關(guān)，吸入色甘酸 二鈉可緩解， 依那普利,賴諾普利卡托普利福辛普利。 血管神經(jīng)性水腫：用藥1月內(nèi)出現(xiàn)，多發(fā)生在面、口腔、鼻 部與緩激肽增多有關(guān)。 5.低血糖： 特別是卡托普利增強對胰島素的敏感性。醛固酮減少 高血鉀: AngII減少，引起醛固酮減少，有個體差異，在 腎功能障礙及同時服保鉀利尿劑者更多見。 妊娠與哺乳：妊娠中后期可致畸。親脂性ACEI可經(jīng)乳汁分泌。 含巰基的卡托普利導致味覺障礙、瘙癢性丘疹、白細胞缺乏等 Ang

7、減少緩激肽增多腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)藥理腎素血管卡托普利（captopril): 第一個用于臨床的ACEI1、PO吸收快，F(xiàn)為75%，易受食物影響，宜餐前服用。2、含-SH，起效快，藥后1h達峰值，降壓效果與RAAS的狀 態(tài)有關(guān)，腎素水平高的/低鹽飲食/服利尿藥者，降壓 持續(xù)8-12h；可清除自由基，保護缺血心肌。3、可用于高血壓、CHF、心肌梗死、糖尿病腎?。‵DA批 準唯一用于此病的ACEI）4、毒性小，耐受性好。腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)藥理腎素血管依那普利（enalapril): 1、 口服易吸收，不受食物影響。 2、 在體內(nèi)需轉(zhuǎn)化，起效慢（藥后4-6h達峰值）， 維 持時間長（24h

8、），作用強（ACE抑制作用是卡托 普利10倍)。3、 可用于高血壓、CHF 。4、 毒性小，對血糖和脂質(zhì)代謝影響小，因不含-SH， 味覺障礙、瘙癢性丘疹、白細胞缺乏等少見。 腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)藥理腎素血管賴諾普利（lisinopril): 1、口服吸收30%，不受食物影響。 2、含-COOH，可直接起效，作用及維持時間比依那 普利稍強。 3、應(yīng)用及不良反應(yīng)同依那普利。 腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)藥理腎素血管福辛普利（fosinopril): 1、口服吸收36%，屬前藥，需轉(zhuǎn)化起效。 2、親脂性高，對心腦作用強而持久，對腎作用弱而短 3、經(jīng)肝腎雙通道排泄，在肝/腎功能減退者，不需減 量，較少

9、引起蓄積中毒。 4、應(yīng)用及不良反應(yīng)同依那普利。 腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)藥理腎素血管血管緊張素受體（AT1受體）拮抗藥，作用更為專一。代表藥物：氯沙坦、纈沙坦、伊白沙坦等。特點及應(yīng)用1、直接阻斷AngII 與受體的結(jié)合。（1）拮抗ACE及糜酶旁路產(chǎn)生的AngII，阻斷作用更完全（2）拮抗AngII的促生長作用（3）反饋性腎素增加，激活AT2受體，進而激活緩激 肽-NO途徑，舒張血管，降低血壓。2、用途似ACEI。3、不產(chǎn)生咳嗽，無胰島素增敏作用。腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)藥理腎素血管AT1受體拮抗藥與ACEI比較及合用問題：1、AT1受體拮抗藥不抑制ACE，不產(chǎn)生緩激肽增多（ 不引起的咳嗽，無胰

10、島素增敏作用和降低血漿纖維 蛋白原的作用）。 在不能耐受ACEI的咳嗽病人，可改用AT1受體拮抗藥。2、拮抗ACE及糜酶旁路產(chǎn)生的AngII，阻斷作用更完全。3、但缺乏對心血管保護作用。 ACEI作用特點剛好相反，兩藥合用療效相加，不良 反應(yīng)未見增加，有一定使用前景。腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)藥理腎素血管氯沙坦（losartan)1、PO吸收，F(xiàn)為33%，14%可代謝為EXP3174，活性比 氯沙坦強10-40倍。2、高度選擇性阻斷AT1受體，對腎血流影響同ACEI， 對高血壓、糖尿病合并腎功不全者有保護作用；促進 尿酸排泄，對合用利尿藥者有利；長期用能逆轉(zhuǎn)左室 肥厚和血管增生。3、可用于高血壓

11、、CHF。4、不產(chǎn)生咳嗽，血管神經(jīng)性水腫，無胰島素增敏作用， 對血脂及血糖影響小。腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)藥理腎素血管AngII（血漿；組織中自、旁分泌及細胞內(nèi)分泌AngII）促生長作用：1、 直接促生長作用：增加胞內(nèi)DNA及RNA的含量及代謝轉(zhuǎn)換；增加胞內(nèi) 蛋白質(zhì)合成，導致心肌肥厚。2、 快速誘導心肌血管平滑肌細胞中原癌基因（c-myc、c-fos、c-jun）的表 達，促進了細胞生長、增殖，對重構(gòu)肥厚起了主要介導作用。 血漿 AngII 組織 AT1-R（心、血管） 磷脂酶（PLC） 酪氨酸蛋白激酶（PTK） 絲裂原激活的蛋白激酶（MSPK） IP3，DAG 介導核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子激活 核蛋白磷

12、酸化 胞內(nèi)Ca2+ RNA多聚酶II磷酸化 c-myc、c-fos激活 調(diào)節(jié)細胞周期中重要基因 促進細胞生長腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)藥理腎素血管 保護血管內(nèi)皮細胞與抗AS作用 逆轉(zhuǎn)高血壓、心衰、AS引起的內(nèi)皮細胞損傷，恢復 內(nèi)皮細胞依賴性的血管舒張作用。 含-SH的ACEI可清除氧自由基，抗脂質(zhì)過氧化作 用，產(chǎn)生抗AS作用，腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)藥理腎素血管高血壓: 降壓的一線藥.對伴有糖尿病及胰島素抵抗、左室肥厚、心衰、 急性心肌梗死、腎病的高血壓首選。輕中度高血壓(單用),合用利尿藥增效,比單純加 量更有效.重癥/頑固性高血壓，合用利尿藥/-R阻斷劑。 長期用藥可明顯改善患者的生活質(zhì)量且無耐受 性，停藥不反跳。腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)藥理腎素血管充血性心衰及心肌梗死：阻斷心衰患者RAAS亢進的惡性循環(huán)，在降低病死率，提高生活質(zhì)量方面比其它舒血管藥及強心藥好，為近代治療心衰的一大進步。有抗心肌缺血及心肌保護作用，能降低心肌梗死并發(fā)心衰的病死