藥物分析學(xué)：總論第七章 藥物制劑分析

1、總論 第七章 藥物制劑分析藥物分析學(xué)學(xué)習(xí)要求掌握藥物制劑分析的特點(diǎn)，溶出度、釋放度和含量均勻度的概念及檢查意義。影響藥物溶出的因素，片劑、膠囊、注射劑和軟膏劑的常規(guī)檢查項(xiàng)目及含量測(cè)定結(jié)果的表示和計(jì)算方法。常用敷料對(duì)含量測(cè)定的干擾和排除方法、輔料與藥物的相容性及其常用分析方法。了解溶出度與生物利用度的體內(nèi)外相關(guān)性。目 錄藥物制劑分析的特點(diǎn)1藥物制劑的溶出度試驗(yàn)2藥物制劑的含量均勻度檢查3藥物劑型分析4輔料與藥物的相容性分析53 思考題1.那一類(lèi)制劑需要檢查崩解度或溶出度?何種情況下檢查溶出度?2.那類(lèi)制劑需檢查含量均勻度?制劑分析定義 利用物理、化學(xué)或生物測(cè)定方法對(duì)不同劑型的藥物進(jìn)行檢驗(yàn)分析，以

2、確定其是否符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。藥物以制劑形式供臨床使用，故藥物制劑分析是藥物分析的一個(gè)重要組成部分。中國(guó)藥典（2010年版）二部（22種）片劑 注射劑 膠囊劑 眼用制劑膜劑 軟膏劑 搽劑 凝膠劑(迪痘）酊劑 氣霧劑 乳劑 貼劑栓劑 洗劑 糖漿劑 散劑口服溶液劑（口服劑） 丸劑 顆粒劑耳用制劑 鼻用制劑 植入劑2010年版中國(guó)藥典分為三部出版，一部為中藥，二部為化學(xué)藥，三部為生物制品。本版藥典共收載品種4567種，新增1386種。 各國(guó)藥典均收載了多種類(lèi)型的藥物制劑。其中，片劑、膠囊劑、注射劑和半固體制劑等被ChP2010、EP7、USP35-NF30和JP16共同收載。藥物制劑類(lèi)型植入劑優(yōu)點(diǎn)：1長(zhǎng)效

3、作用。其釋藥期限可長(zhǎng)達(dá)數(shù)年之久，減少了連續(xù)用藥的麻煩。這種給藥常用于避孕、治療癌癥或慢性關(guān)節(jié)炎等。2恒釋作用。由于聚合物骨架的阻滯作用，系統(tǒng)中藥物釋放速率常呈零級(jí)釋藥，在整個(gè)用藥期間可提供均勻的血藥水平。3釋放的藥物經(jīng)吸收直接進(jìn)入血液循環(huán)起全身作用，避開(kāi)首關(guān)效應(yīng)。4生物活性增強(qiáng)。如醋酸甲地孕酮為強(qiáng)效抗排卵孕激素，它無(wú)任何雌激素或雄激素活性，皮下植入給藥時(shí)比皮下注射高11倍以上。5皮下神經(jīng)分布較少，對(duì)外來(lái)異物反應(yīng)小，植入后的刺激和疼痛較低。6易于達(dá)到用藥者滿(mǎn)意，并改善使用效果。不足：1植入時(shí)需在局部做一個(gè)小切口，或用特殊的注射器將植入劑推入，若材料降解性不好易引起炎癥反應(yīng)，還需手術(shù)取出，故患者順

4、應(yīng)性受影響。2因植入劑產(chǎn)生位移而無(wú)法取出。3可能產(chǎn)生多聚物毒性反應(yīng)。 是一類(lèi)經(jīng)手術(shù)植入或經(jīng)針頭導(dǎo)入皮下或其他靶向部位的給藥系統(tǒng)。具有長(zhǎng)效、恒釋、靶向、生物利用度高、可隨時(shí)中止給藥等優(yōu)點(diǎn)。 植入劑 符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的原料藥賦形劑、稀釋劑附加劑（穩(wěn)定劑、防腐劑、著色劑）不同制劑藥物制劑不同類(lèi)型的藥物制劑，其質(zhì)量控制項(xiàng)目、質(zhì)量指標(biāo)、分析方法及樣品預(yù)處理方法也常常不同 令人震驚的賦料事件(一) 齊二藥違反有關(guān)規(guī)定，將“二甘醇”輔料用于“亮菌甲素注射液”生產(chǎn)，導(dǎo)致多人腎功能急性衰竭. 齊二藥購(gòu)入的藥用輔料“丙二醇”實(shí)際為“二甘醇”。 齊二藥生產(chǎn)和質(zhì)量管理混亂，檢驗(yàn)環(huán)節(jié)失控，檢驗(yàn)人員違反有關(guān)規(guī)定，將“二甘醇”

5、判為“丙二醇”投料生產(chǎn)；“二甘醇”在病人體內(nèi)氧化成草酸，導(dǎo)致腎功能急性衰竭，目前共計(jì)11人受到影響，除1人病情較輕已出院、4人因救治無(wú)效已死亡外，其余6人正在住院治療。 令人震驚的賦料事件(二)1937-1938年,美國(guó)出現(xiàn)以乙二醇代替丙二醇作溶劑制備磺胺醑劑的制劑,在未經(jīng)動(dòng)物試驗(yàn)的前提下即將之用于臨床.因乙二醇中二乙烯乙二醇而使用藥者腎衰竭,最終導(dǎo)致107死亡,358人中毒.令人震驚的賦料事件(三)澳大利亞曾發(fā)生抗癲癇藥苯妥英鈉膠囊的中毒事件,其原因是生產(chǎn)廠(chǎng)家將苯妥英鈉膠囊中的填充劑硫酸鈣改為乳糖,但未進(jìn)行充分的溶出度研究和藥動(dòng)學(xué)研究,臨床應(yīng)用時(shí)導(dǎo)致患者血中苯妥英鈉濃度過(guò)高而中毒.研究結(jié)果表

6、明,硫酸鈣具有表面吸附作用,可使苯妥英鈉釋放緩慢,血藥濃度增加緩慢;而乳糖無(wú)表面吸附作用,所以導(dǎo)致苯妥英鈉的吸收速度加快.藥物制劑分析的特點(diǎn)與原料藥相比，由于藥物制劑組成復(fù)雜(含有活性成分及輔料)、藥物含量低、須進(jìn)行劑型檢查等原因，藥物制劑分析通常比原料藥分析困難。不同類(lèi)型的藥物制劑，其質(zhì)量控制項(xiàng)目、質(zhì)量指標(biāo)、分析方法及樣品預(yù)處理方法也常常不同。1.藥物制劑分析的特點(diǎn)鑒別特點(diǎn)檢查特點(diǎn)含量測(cè)定 特點(diǎn)雜質(zhì)檢查項(xiàng)目可能不同。不需重復(fù)原 料藥的項(xiàng)目，而檢查在制劑制備和貯藏過(guò)程中可能引入的雜質(zhì)。限量要求不同。劑型常規(guī)檢查保證均一性、安全性、有效性測(cè)定方法可能不同化學(xué)原料注重精密度；制劑注重選擇性和靈敏度

7、。結(jié)果表示不同原料多用百分含量，制劑多用標(biāo)示量。含量合格要求不同13（3）通常制劑鑒別項(xiàng)目數(shù)少于原料示例 ChP2010甲苯磺丁脲及其片劑的鑒別法甲苯磺丁脲的鑒別法：(1)取本品約0.3g， 加硫酸溶液(13)12ml，加熱回流30分鐘，放冷，即析出白色沉淀，濾過(guò)，沉淀用少量水重結(jié)晶后，熔點(diǎn)約為138。(2)取上述濾液，加20%氫氧化鈉溶液使成堿性后，加熱，即發(fā)生正丁胺的特臭。(3)本品的紅外光吸收?qǐng)D譜應(yīng)與對(duì)照的圖譜(光譜集102圖)一致。甲苯磺丁脲片的鑒別法：(1)取本品細(xì)粉適量(約相當(dāng)于甲苯磺丁脲0.5g)，加丙酮8ml，振搖使甲苯磺丁脲溶解，濾過(guò)，濾液置水浴上蒸干；取殘?jiān)?.2g，加硫酸

8、溶液(13)12ml，加熱回流30分鐘，放冷，即析出白色沉淀，濾過(guò)，濾液加20%氫氧化鈉溶液使成堿性后，加熱，即發(fā)生正丁胺的特臭。(2)上述殘?jiān)募t外光吸收?qǐng)D譜應(yīng)與對(duì)照的圖譜(光譜集102圖)一致。示例4 ChP2010阿司匹林及其普通片的鑒別阿司匹林：（1）本品加水，煮沸，放冷，加三氯化鐵TS，顯紫色。（2）本品，加碳酸鈉TS煮沸，放冷，加過(guò)量稀硫酸，析出白色沉淀，并發(fā)生醋酸的臭氣；（3）IR。阿司匹林片：（1）細(xì)粉適量，加水，煮沸，放冷，加三氯化鐵TS，顯紫色。（2）HPLC。阿司匹林栓：（1）取本品， 加乙醇，微溫使溶解，至冰浴中冷卻，并不斷攪拌，濾過(guò)，濾液水浴蒸干，殘?jiān)窗⑺酒チ猪?xiàng)下鑒

9、別（1）、（2）試驗(yàn)。雜質(zhì)檢查：一般原料藥項(xiàng)下的檢查項(xiàng)目不需重復(fù)檢查，只檢查在制備和儲(chǔ)運(yùn)過(guò)程中產(chǎn)生的雜質(zhì)及制劑相應(yīng)的檢查項(xiàng)目。 如：鹽酸普魯卡因注射液“對(duì)氨基苯甲酸”阿司匹林片“水楊酸” 阿司匹林 “水楊酸”0.1%阿司匹林片 “水楊酸”0.3%制劑含量分析特點(diǎn)-11、干擾組分多 (要求方法具有一定的專(zhuān)屬性)2附加成份 賦形劑、穩(wěn)定劑、稀釋劑、抗氧 劑、防腐劑、著色劑、調(diào)味劑復(fù)方制劑 復(fù)方磺胺甲惡唑 碘胺甲惡唑 甲氧芐氨嘧啶制劑含量分析特點(diǎn)-22. 主要成分含量低 (要求方法具有一定的靈敏度)硫酸阿托品（含量測(cè)定） 原料：非水滴定法 片劑 注射劑 酸性染料比色法制劑含量分析特點(diǎn)-3藥物制劑的含

10、量測(cè)定方法多與相應(yīng)原料藥的含量測(cè)定方法不同。藥物制劑的輔料常常干擾藥物的含量測(cè)定，故藥物制劑的含量測(cè)定須采用過(guò)濾、提取、色譜分離等方法排除干擾后再進(jìn)行，或改用選擇性更強(qiáng)的分析方法(如HPLC法)。當(dāng)藥物制劑的輔料不干擾藥物的含量測(cè)定時(shí)，可直接采用相應(yīng)原料藥的含量測(cè)定方法測(cè)定藥物制劑的含量。 示例 ChP2010硫酸沙丁胺醇及其制劑的含量測(cè)定法硫酸沙丁胺醇的含量測(cè)定法：采用非水溶液滴定法測(cè)定。硫酸沙丁胺醇膠囊的含量測(cè)定法：取內(nèi)容物，混合均勻，研細(xì)，用流動(dòng)相振搖使硫酸沙丁胺醇溶解，濾過(guò)，HPLC法測(cè)定。硫酸沙丁胺醇緩釋膠囊含量測(cè)定法：取內(nèi)容物，混合均勻，研細(xì)，用0.1mol/L鹽酸溶液超聲溶解硫酸

11、沙丁胺醇，濾過(guò)，HPLC法測(cè)定 原料藥不含附加成分，一般根據(jù)藥物的理化性質(zhì)，直接測(cè)定；而制劑不僅要考慮主藥的理化性質(zhì)，還要考慮附加成分的干擾，有效成分之間的干擾。如：阿司匹林原料：中性乙醇直接滴定 阿司匹林普通片和腸溶片：兩步滴定法 阿司匹林栓：HPLC 2.藥物制劑的溶出度試驗(yàn) 系指藥物從片劑、膠囊劑等制劑在規(guī)定條件下溶出的速率和程度。測(cè)定藥物制劑溶出度的過(guò)程，是一種模擬口服固體制劑在胃腸道中崩解和溶出的體外試驗(yàn)方法。溶出度 dissolution rate:溶出度試驗(yàn) dissolution test:22藥物溶出理論1溶出度測(cè)定2體外溶出度與體內(nèi)生物利用度的相關(guān)性3藥物溶出理論 23藥物

12、溶出過(guò)程藥物溶出理論漏槽條件 下，CsatCsol 特定藥物在特定溶出條件下，D和 h 為一定值dW/dt：溶出速率K：溶出速率常數(shù)D：溶解藥物的擴(kuò)散系數(shù)h：擴(kuò)散層厚度S：藥物粒子的表面積Csat：藥物在溶出介質(zhì)中 的飽和濃度Csol：任一時(shí)間藥物在總 體介質(zhì)中的濃度24Noyes-Whitney方程dW/dt=KDS(csat-csol)/hdW/dt=KS(csat-csol)dW/dt=KScsat藥物溶出理論3制劑處方和工藝2藥物的理化性質(zhì)溶解度、水合狀態(tài)、晶型等1藥物粒子大小影響藥物溶出的主要因素25藥物粒子越小，溶出越快。采用微粉化可減少藥物粒子的粒徑藥物在介質(zhì)中的溶解度越大，其飽

13、和濃度越大，藥物溶出越快。難溶性弱酸或弱堿制成鹽提高溶解度敷料的種類(lèi)、性質(zhì)和用量都可能影響制劑中藥物的溶出度溶出度測(cè)定26適用于大部分口服固體制劑。易漂浮的制劑首選。適用于大部分口服固體制劑。適用于小劑量固體制劑，主要滿(mǎn)足UV測(cè)定法的要求?；@法basket method漿法paddle method小杯法small vessel methodChP 測(cè)定方法基于攪拌法和流通法溶出度測(cè)定27影響測(cè)定結(jié)果的主要因素溶出介質(zhì)轉(zhuǎn)速樣液中顆粒的去除方法取樣位置轉(zhuǎn)籃干濕儀器工作環(huán)境操作因素:儀器平穩(wěn)度水浴箱水平度轉(zhuǎn)桿垂直度轉(zhuǎn)桿偏心度轉(zhuǎn)籃/ 槳底距杯底高度杯內(nèi)溫度穩(wěn)定性轉(zhuǎn)速穩(wěn)定性?xún)x器因素:溶出度測(cè)定28溶出

14、介質(zhì)對(duì)測(cè)定結(jié)果的影響介質(zhì)的溫度介質(zhì)中溶解的氣體溶出度測(cè)定29中國(guó)藥典溶出度試驗(yàn)指導(dǎo)原則 在水中微溶至不溶的難溶性藥物口服固體制劑； 因處方與生產(chǎn)工藝不同容易造成臨床療效差異的制劑、 治療量與中毒量接近或不宜釋放過(guò)快的口服固體制劑 （包括易溶性藥物）； 緩釋制劑、控釋制劑、腸溶制劑和透皮貼劑。水：最常用，良好脫氣水的pH 為5.0-7.0。適用于溶解度對(duì)pH 不敏感的藥物。鹽酸溶液：模擬酸性胃液的介質(zhì)，適用于酸中穩(wěn)定的藥物，其濃度一般為0.01-0.1 mol/L，pH 1.0-2.0。乙酸鹽緩沖液：模擬中等酸性胃液的介質(zhì)，濃度一般為0.05 mol/L，pH 3.0-6.0。磷酸鹽緩沖液：模擬

15、中等酸性至弱堿性胃液或腸液的介質(zhì)，其濃度一般為0.05 mol/L，pH 3.0-7.6。推薦：籃法 50-100 r/min 槳法 50-75 r/min 小杯法 35-50 r/min一點(diǎn)法：一般固體制劑多點(diǎn)法：對(duì)溶出速率有特別要求的制劑常見(jiàn)限度：70-85%體外溶出度與體內(nèi)生物利用度的相關(guān)性30生物藥劑學(xué)分類(lèi)系統(tǒng) 根據(jù)藥物的水溶解性（solubility）和腸滲透性 （permeability）對(duì)藥物進(jìn)行分類(lèi)的一種科學(xué)方法 作為制定體外溶出度質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的依據(jù) 用于預(yù)測(cè)藥物的體內(nèi)外相關(guān)性 與溶出度試驗(yàn)相結(jié)合，判斷是否能免做生 物等效性試驗(yàn)（bio-waiver）Biopharmaceutic

16、s classification system，BCS體外溶出度與體內(nèi)生物利用度的相關(guān)性31體內(nèi)外相關(guān)性是指由制劑產(chǎn)生的生物學(xué)性質(zhì)或由生物學(xué)性質(zhì)衍生的參數(shù)（如tmax、cmax 或AUC）與同一制劑的物理化學(xué)性質(zhì)之間建立的定量相關(guān)關(guān)系。IVIVC 一般是指制劑的體外溶出度與體內(nèi)生物利用度之間的相關(guān)性。 In vivo-in vitro correlation，IVIVC體外溶出度與體內(nèi)生物利用度的相關(guān)性32IVIVC的分類(lèi) 體外溶出速率與體內(nèi)吸收速率之間的點(diǎn)對(duì)點(diǎn)相關(guān)。一般是線(xiàn)性相關(guān)。藥品審評(píng)機(jī)構(gòu)推薦的首選方法。體外平均溶出時(shí)間和體內(nèi)平均滯留時(shí)間或體內(nèi)平均溶出時(shí)間之間的相關(guān)。不能預(yù)測(cè)實(shí)際的體內(nèi)血

17、藥濃度- 時(shí)間曲線(xiàn)。應(yīng)用并不廣泛。溶出度參數(shù)（如t50%、t90%）和藥動(dòng)學(xué)參數(shù)（如cmax，AUC）之間的單點(diǎn)相關(guān)性。不能反映完整的血藥濃度- 時(shí)間曲線(xiàn)。在處方篩選初期有一定作用。一個(gè)或幾個(gè)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)與不同溶出時(shí)間點(diǎn)的藥物溶出量之間的多點(diǎn)相關(guān)性。有時(shí)，多重C 級(jí)與A 級(jí)相關(guān)性同樣有用。B 級(jí)C 級(jí)多重C級(jí)A 級(jí)IVIVC 模型的評(píng)價(jià)體外溶出度與體內(nèi)生物利用度的相關(guān)性33IVIVC模型的建立方法學(xué)評(píng)價(jià)預(yù)測(cè)能力評(píng)價(jià)3.藥物制劑的含量均勻度檢查34系指小劑量或單劑量的固體制劑、半固體制劑和非均相液體制劑的每片（個(gè)）含量符合標(biāo)示量的程度?？刂菩┝炕騿蝿┝恐苿┑馁|(zhì)量，保證給藥劑量的準(zhǔn)確性。檢查目的：

18、含量均勻度：Content uniformity凡檢查含量均勻度的制劑，一般不再檢查重（裝）量差異。ChP 規(guī)定：含量均勻度檢查 除另有規(guī)定外,每片(個(gè))標(biāo)示量不大于10mg,或主藥含量小于每片(個(gè))重量的5%者,有效濃度與毒副反應(yīng)濃度較接近的、工藝中難混勻的。片劑生產(chǎn)過(guò)程中，由于顆粒的流動(dòng)性及均勻度較差、生產(chǎn)設(shè)備的性能較低等原因，使片劑的藥物含量產(chǎn)生差異。當(dāng)主藥與片劑輔料混合均勻時(shí)(按重量計(jì))，重量差異檢查是片劑劑量單位均勻度檢查的簡(jiǎn)便方法。1.方法與計(jì)算 用規(guī)定的含量測(cè)定方法分別測(cè)定10片（個(gè)）藥物，計(jì)算每片（個(gè)）的含量Xi，然后計(jì)算 A + 1.8 S =？計(jì)量型方案，二次抽檢法，以標(biāo)示

19、量為參照值 S = 標(biāo)準(zhǔn)差2.判斷標(biāo)準(zhǔn)（1） A + 1.80 S15.0另取20片復(fù)試, 按30片計(jì)A + 1.45 S15.0（若改變限度，則改15.0）符合規(guī)定不符合規(guī)定符合規(guī)定（2） A + S15.0（3） A + 1.80 S15.0, 且 A+ S15.0 含量均勻度的限度應(yīng)符合各品種項(xiàng)下的規(guī)定。如該品種項(xiàng)下規(guī)定含量均勻度的限度為20%或其他數(shù)值時(shí)，應(yīng)將上述各判斷式中的15.0改為20.0或其他數(shù)值，但各判斷式中的系數(shù)不變。重量差異試驗(yàn)含量均勻度適用范圍普通片劑(混合均勻)小劑量片劑或較難混合均勻者檢查指標(biāo)片重差異每片含量偏離標(biāo)示量的程度特點(diǎn)簡(jiǎn)便快速準(zhǔn)確4.藥物劑型分析40片劑分

20、析1注射劑分析2膠囊劑分析3軟膏劑、乳膏劑和糊劑的分析4片劑分析41片劑的常規(guī)檢查重量差異 weight variation定義：每片重量與平均片重之間的差異程度。目的：通過(guò)控制各片重量的一致性，來(lái)控制片劑中藥物含量的均勻程度，從而保證用藥劑量的準(zhǔn)確。糖衣片：片心應(yīng)檢查并符合規(guī)定，包糖衣后不再檢查。薄膜衣片：應(yīng)在包薄膜衣后檢查。崩解時(shí)限 disintegration定義：系指口服固體制劑在規(guī)定條件下全部崩解溶散或成碎粒，并全部通過(guò)篩網(wǎng)所需時(shí)間的規(guī)定限度。規(guī)定：凡檢查溶出度、釋放度、融變時(shí)限或分散均勻性的片劑，不再檢查崩解時(shí)限。目的：控制水溶性藥物口服片劑的質(zhì)量，保證藥物療效測(cè)定：崩解儀片劑分析

21、42片劑的含量測(cè)定糖類(lèi)的干擾及其排除 干擾：氧化還原滴定排除：過(guò)濾、改用弱氧化劑還原性：乳糖、其它糖類(lèi)水解產(chǎn)生的葡萄糖 硫酸亞鐵片劑：鈰量法； 原料：高錳酸鉀法硬脂酸鎂的干擾及其排除 鎂離子干擾配位滴定:掩蔽法排除: pH6-7.5時(shí)，酒石酸可掩蔽Mg2+ 硬脂酸根離子干擾非水溶液滴定 排除干擾掩蔽法： 酒石酸、草酸等掩蔽。提取分離法：有機(jī)溶劑提取藥物UV法： 硬脂酸鎂無(wú)UV吸收測(cè)定結(jié)果表示 靜脈用注射劑及供靜脈注射用無(wú)菌原料藥中不溶性微粒的大小及數(shù)量 檢查：光阻法 顯微計(jì)數(shù)法 滲透：溶劑通過(guò)半透膜由低濃度溶液向高濃度溶液擴(kuò)散的現(xiàn)象 滲透壓：阻止?jié)B透所需施加的壓力注射劑分析43注射劑的常規(guī)檢查

22、 注射用無(wú)菌粉末需檢查，其目的是控制各瓶間裝量的一致性，以保證藥物含量的均勻性，從而保證用藥劑量的準(zhǔn)確。常規(guī)檢查裝量 volume in a container 注射液及注射用濃溶液需檢查，其目的是保證單劑量注射用量不少于標(biāo)示量，以達(dá)到臨床用藥劑量的要求。裝量差異 weight variation 滲透壓摩爾濃度 osmolality 處方中添加了滲透壓調(diào)節(jié)劑的制劑，均應(yīng)控制滲透壓摩爾濃度?？梢?jiàn)異物 visible foreign particulates規(guī)定條件下目視可以觀(guān)測(cè)到的不溶性物質(zhì)，粒徑或長(zhǎng)度大于50m光散射法 檢查： 燈檢法 光散射法不溶性微粒 insoluble particul

23、ate matter 無(wú)菌 sterility test 檢查：薄膜過(guò)濾法 直接接種法熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素 靜脈用注射劑需檢查，以控制引起體溫升高的雜質(zhì)。 細(xì)菌內(nèi)毒素 bacterial endotoxins： 革蘭陰性菌細(xì)胞壁的組分，由脂多糖和微量蛋白組成 檢查：凝聚法、 光度測(cè)定法 熱原 pyrogen: 藥品中含有的能引起體溫升高的雜質(zhì)檢查：家兔法 Na2SO3，NaHSO3，Na2S2O5 均可被強(qiáng) 酸分解, 反應(yīng)式： Na2SO3 + 2HCl 2NaCl + H2O + SO2 NaHSO3 + HCl NaCl + H2O + SO2 Na2S2O5 + 2HCl 2NaCl + H

24、2O + 2SO2藥物含量較高、含量測(cè)定的取樣量較少時(shí)，可用有機(jī)溶劑稀釋后直接測(cè)定。常用弱氧化劑：H2O2、HNO3可與強(qiáng)還原劑（抗氧劑）發(fā)生反應(yīng)，但不與藥物反應(yīng)注射劑分析44 干擾常用抗氧劑：Na2SO3 NaHSO3 Na2S2O5 Vitamin C 氧化還原滴定法 亞硝酸鈉滴定法Vit C可能干擾UV法 排除1： 避開(kāi)Vit C的最大吸收波長(zhǎng)，可排除其對(duì)藥物UV測(cè)定法的干擾。排除2：加掩蔽劑 丙酮或甲醛甲醛也是還原劑，用作掩蔽劑時(shí)，宜選氧化性弱的滴定劑測(cè)定藥物含量。排除3：加酸使抗氧劑分解排除4：加弱氧化劑氧化干擾以水為溶劑的含量測(cè)定方法排除1：有機(jī)溶劑稀釋法排除2：有機(jī)溶劑提取法排除

25、3：柱色譜法5.輔料與藥物的相容性分析45輔料與藥物的相互作用1 輔料與藥物相容性的影響因素2輔料與藥物的相容性分析3輔料與藥物的相互作用46 改變藥物的物理性質(zhì)：顏色、形態(tài)、晶型、水合程度、溶解度等 干擾藥物制劑的分析方法：物理作用：化學(xué)作用：可使藥物與輔料發(fā)生各種化學(xué)反應(yīng)而產(chǎn)生新的物質(zhì)物理作用較強(qiáng)時(shí)，藥物難以從輔料中解離而不能在溶劑中完全溶解，導(dǎo)致含量測(cè)定和回收率試驗(yàn)結(jié)果偏低。氫溴酸東莨菪堿片劑：含CMC-Na。以水提取藥物回收率只有57.8%，以1 mol/L 鹽酸提取藥物可以完全定量回收。輔料與藥物的相互作用47物理作用吸附減小藥物粒子的粒徑 提高藥物的溶出度和生物利用度增大藥物與溶出

26、介質(zhì)接觸的表面積吸附力過(guò)強(qiáng)，解吸附力相對(duì)較弱阻礙藥物溶出降低藥物的生物利用度正面作用positive interaction負(fù)面作用negative interaction復(fù)合常被用于改善藥物的溶解性、溶出度和生物利用度，提高藥物的穩(wěn)定性。如，環(huán)糊精類(lèi)包合物輔料與藥物形成難溶性復(fù)合物，則會(huì)導(dǎo)致藥物的溶解度和口服生物利用度下降。包埋遇溶劑產(chǎn)生膨脹和膠凝現(xiàn)象的輔料，易與藥物產(chǎn)生包埋作用。如羥丙基甲基纖維素、預(yù)膠化淀粉藥物分子在輔料基質(zhì)內(nèi)部的包埋會(huì)阻礙藥物溶解和釋放。輔料與藥物的相互作用48化學(xué)作用幾乎都是負(fù)面作用，導(dǎo)致輔料與藥物不相容，不利于藥物制劑的穩(wěn)定性、安全性和有效性。胺類(lèi)（伯胺、仲胺）與還原糖（葡萄糖、乳糖、麥芽糖等）的反應(yīng) Maillard 反應(yīng)：最典型的輔料與藥物的化學(xué)作用輔料與藥物相容性的影響因素49可直接與藥物發(fā)生反應(yīng)或加速藥物的降解 如