第三十七章人工合成抗菌藥

1、第三十七章人工合成抗菌藥第一節(jié) 喹諾酮類藥物一、概述簡史來源及化學抗菌作用及機制細菌耐藥性機制臨床應用不良反應二、常用藥含義：喹諾酮是含有 4-喹諾酮母核的人工合成抗菌藥。近年來此類藥物發(fā)展很快，已經(jīng)從第一代產(chǎn)品發(fā)展到第三代產(chǎn)品。臨床常用的已有10多種。還有60多種正在開發(fā)研究之中。 目前第三代藥物是僅次于頭孢菌素類的抗菌藥物，是一類很有發(fā)展前途的新抗菌藥。【簡史】第一代 萘啶酸于60年代初用于臨床，能抑制部分G菌感染。因其抗菌譜窄、口服吸收差、血藥濃度低、易產(chǎn)生耐藥性及不良反應多等缺點，僅用于敏感細菌所致泌尿道感染。 第二代 以吡哌酸為代表，對G桿菌作用強。 產(chǎn)生耐藥性較少、口服吸收良好，分

2、布較廣， 臨床用于尿路感染和腸道感染。【簡史】第三代 的化學結(jié)構(gòu)特點是在喹諾酮母核的第6位上引入氟，第7位上引入哌嗪基的衍生物，所以又稱氟喹諾酮類。這些基團的引入擴大了抗菌譜，并增強了抗菌活性。 口服吸收較好，血藥濃度較高。吸收迅速、完全，除諾氟沙星外，其余吸收率80%。t 1/2 較長，3.5 7 h 血漿蛋白結(jié)合率低 體內(nèi)分布廣，尤骨、關(guān)節(jié)、前列腺 主要經(jīng)肝代謝，腎排泄差異較大【體內(nèi)過程】表 10種新喹諾酮類藥代動力學參數(shù) 【抗菌作用】廣譜殺菌藥G（-）菌G（+）菌厭氧菌、結(jié)核分枝桿菌、支原體及衣原體包括綠膿桿菌，有強大的殺菌作用對金葡菌及產(chǎn)酶金葡菌有效正超螺旋DNA切斷后側(cè)的雙連在前側(cè)封

3、閉切口負超螺旋DNA1.與DNA回旋酶A亞基結(jié)合 阻礙細菌 G(-)DNA復制喹諾酮類藥物（-）（-）2.抑制拓撲異構(gòu)酶IV 干擾細菌G(+) DNA復制解環(huán)連喹諾酮類藥物（-）氟喹諾酮類通過 抑制DNA回旋酶， 抑制拓撲異構(gòu)酶， 阻礙DNA復制而抗菌。作用機制高濃下，細菌DNA回旋酶染色體突變低濃下，膜結(jié)構(gòu)改變，通透性降低細菌耐藥機制本類藥物間有交叉耐藥，與其他抗菌藥間無交叉耐藥性?！九R床應用】敏感菌感染首選藥泌尿生殖道感染呼吸系統(tǒng)感染腸道感染與傷寒 【不良反應】少且輕微有胃腸反應、CNS興奮癥狀、過敏反應、軟骨損害 諾氟沙星 (norfloxacin) 血藥濃度低，用于泌尿系和腸道感染環(huán)丙

4、沙星(ciprofloxacin) 應用廣 抗菌譜廣、活性強 用于G-耐藥菌株感染氧氟沙星(ofloxacin) 高效廣譜 用于全身感染左氧氟沙星(levofloxacin) 抗菌活性強 不良反應少洛美沙星(lomefloxacin) 和氟羅沙星(fleroxacin) 抗菌譜廣 抗菌活性強 口服吸收好 光敏反應常見常用藥物特點：司氟沙星 (sparfloxacin) 主要對G- 、G+ 用于耐藥菌株感染 光敏反應常見莫西沙星（moxifloxacin) 抗菌活性強 不良反應少 幾乎沒有光敏反應常用藥物特點：第二節(jié) 磺胺類和甲氧芐啶一、概 述歷史在磺胺問世之前，西醫(yī)對于炎癥，尤其是對流行性腦膜

5、炎、肺炎、敗血癥等疾病的治療，都因無特效藥而感到非常棘手。該類藥物是最早人工合成抗菌藥，首次用于臨床的是百浪多息(prontodil，1935)。 歷 史1932年，德國化學家合成了一種名為“百浪多息”的紅色染料，因其中包含一些具有消毒作用的成分，所以曾被零星用于治療丹毒等疾患。然而在實驗中發(fā)現(xiàn)，它在試管內(nèi)卻無明顯的殺菌作用，因此沒有引起醫(yī)學界的重視。同年，德國生物化學家杜馬克在試驗過程中發(fā)現(xiàn)，“百浪多息”對于感染溶血性鏈球菌的小白鼠具有很高的療效。后來，他又用兔、狗進行試驗，都獲得成功。這時，他的女兒得了鏈球菌敗血病，奄奄一息，他在焦急不安中，決定使用“百浪多息”，結(jié)果女兒得救。1935年合

6、成了第一個磺胺藥物（基本結(jié)構(gòu)）1937年制出“磺胺吡啶”1939年制出“磺胺噻唑”1941年制出了“磺胺嘧啶” 1939年，杜馬克被授予諾貝爾醫(yī)學與生理學獎。 優(yōu)缺點優(yōu)點抗菌譜較廣性質(zhì)穩(wěn)定使用方便價格低廉對某些感染（流腦、鼠疫）有顯著療效缺點抗菌活性弱，為抑菌劑易產(chǎn)生抗藥性腎損害【抗菌譜】抗菌譜廣：對多種G和G菌及其他病原體都有 抑制作用。細菌： G：對溶血性鏈球菌、肺炎球菌等 G：腦膜炎球菌，淋球菌，大腸桿菌、傷寒桿菌， 布氏桿菌及變形桿菌等 綠膿桿菌：磺胺米隆和磺胺嘧啶銀可對抗。其他有效的病原體：衣原體、瘧原蟲等；無效的病原體：病毒、立克次體、支原體和螺旋體。 【抑菌機制】對磺胺藥敏感的細

7、菌不能直接利用周圍環(huán)境中的葉酸，只能利用對氨基苯甲酸（PABA）和二氫蝶啶，在細菌體內(nèi)經(jīng)二氫葉酸合成酶的催化合成二氫葉酸，再經(jīng)二氫葉酸還原酶的作用形成四氫葉酸?；前匪幍慕Y(jié)構(gòu)和PABA相似，因而可與PABA競爭二氫葉酸合成酶，阻礙二氫葉酸的合成，從而影響核酸的生成，抑制細菌生長繁殖?！咀饔脵C制】PABA +二氫喋啶二氫葉酸四氫葉酸二氫葉酸合成酶二氫葉酸還原酶活化型四氫葉酸前體嘌呤嘧啶攝入葉酸人和哺乳動物葉酸還原酶對磺胺類敏感的微生物磺胺類TMP 作用機制 磺胺藥與對氨基苯甲酸（PABA）競爭二氫蝶酸合成酶，阻礙二氫葉酸合成，抑制細菌生長繁殖。不良反應 1、泌尿系統(tǒng)損傷：SD、SMZ的乙?；x產(chǎn)

8、物，可在尿路（尤其在酸性尿中）析出結(jié)晶，引起腎損害：蛋白尿、血尿、尿痛、尿少、尿閉等癥狀。預防：口服碳酸氫鈉； 用期不可過長（不7d）； 囑病人多引水（尿量1500 ml/d）； 老年人、腎功能不良者慎用或禁用。2. 過敏反應：皮疹、藥熱等，嚴重者可出現(xiàn)剝脫性皮炎（過敏者禁用，用前詳細詢問過敏史）。3. 血液系統(tǒng)反應：粒細胞減少、再障、血小板減少等。4. 其他反應： 惡心、嘔吐、乏力、頭痛短效磺胺異惡唑(SIZ) 尿路感染長效磺胺甲氧嘧啶(SMD) 少用中效磺胺嘧啶(SD)和磺胺甲惡唑(SMZ) SD 流腦首選 SMZ 泌尿道、消化道和呼吸道感染 與甲氧芐啶合用效好，不易產(chǎn)生耐藥 二、常用藥物

9、及臨床應用 柳氮磺吡啶(sulfasalazine) 抗炎、抗菌、免疫抑制，治療非特異性結(jié)腸炎 磺胺嘧啶銀(SD-Ag)和磺胺米隆(SML) 燒傷、創(chuàng)傷伴綠膿桿菌感染 磺胺醋酰(SA) 無刺激性、穿透力強，治療眼疾第三節(jié) 其他合成類抗菌藥甲氧芐啶（trimethoprim，TMP） 【藥動學】口服吸收迅速而完全， 12h血漿濃度達高峰。迅速分布全身組織及體液，肺、腎和痰液中。大部分以原形由腎排泄，尿濃度約高出血漿濃度100倍，血漿t1/2約為10h（與SMZ和SD相近）。 【藥理作用】 抗菌譜和磺胺藥相似，抗菌作用強，對多種G和G菌有效。單用易引起細菌耐藥性。 【作用機制】抑制細菌二氫葉酸還原酶，使二氫葉酸不能還原成四氫葉酸，阻止細菌核酸的合成。 與磺胺藥合用的效果TMP與磺胺藥合用，可使細菌的葉酸代謝遭到雙重阻斷，增強磺胺藥的抗菌作用達數(shù)倍至數(shù)十倍，甚至出現(xiàn)殺菌作用。 【作用機制】PABA +二氫喋啶二氫葉酸四氫葉酸二氫葉酸合成酶二氫葉酸還原酶活化型四氫葉酸前體嘌呤嘧啶攝入葉酸人和哺乳動物葉酸還原酶對磺胺類敏感的微生物磺胺類TMP【臨床應