醫(yī)學(xué)精品課件神經(jīng)遺傳代謝病成都

1、晚發(fā)型遺傳代謝性神經(jīng)病的診治進(jìn)展山東大學(xué)齊魯醫(yī)院焉傳祝2021/7/16 星期五1IEMs 概 念遺傳代謝?。↖nborn errors of metabolism，IEMs）代謝：細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)的合成與分解（酶促反應(yīng)） 血、尿中濃度增加ABCDabEF細(xì)胞、體液中濃度下降、不足2021/7/16 星期五2MADD: multiple acyl-CoA dehydrogenation deficiency)脂肪代謝障礙MADDGA Type IILipid storage myopathyETF:QO2021/7/16 星期五3遺傳代謝病分類蛋白代謝病 Aminoacidopathies, Org

2、anic acidopathies, Urea cycle defects).碳水化合物代謝病 Carbohydrate intolerance disorders, Glycogen Storage Disorders, Disorders of Gluconeogenesis and Glycogenolysis脂肪代謝病 Fatty acid Oxidation Defects (MCADD,MADD)線粒體病 (MELAS, KSS,CPEO)溶酶體病 Gauchers disease,Niemann-Pick disease過氧化體病 (Zellweger syndrome, Adr

3、enoleucodystrophy).微量金屬病 ( Menkes Kinky Hair syndrome,Wilsons disease). 2021/7/16 星期五4遺傳代謝病的發(fā)病率氨基酸病 7.6 18.7 (除外苯丙酮尿）苯丙酮尿癥 7.5 8.1有機(jī)酸尿癥 3.7 12.6尿素循環(huán)病 1.9 4.5糖原累積病 2.3 6.8溶酶體累積病 7.6 19.3過氧化體病 3.5 7.4線粒體病 3.2 20.3英國(guó)：每10萬人口發(fā)病率 Columbia (1969-1996，Caucasian) West Midlands（1999-2003，Black，11%）Sanderson S

4、, The incidence of inherited metabolic disorders in the west midlands UK. Arch Dis Child 20062021/7/16 星期五5 Clinical types of MADD Neonatal Infancy Childhood Adolesence AdulthoodVomiting + + + Hepatic dysfunction + + + Coma + + + Ataxia +/- 0dor of sweaty feet + +/- Ketone body Hypoglycemia + + + Ac

5、idosis + + + Ammonia + + + +/- +/- Hypotonia + + + + +Exercise intolerance +/- + +Lipid storage + + +2021/7/16 星期五6 已經(jīng)明確病因的遺傳代謝病 230種 我國(guó)每年約2000萬出生人口中，推測(cè)有 4050萬患者 晚發(fā)型的比例尚不清楚2021/7/16 星期五7楓糖尿癥（MSUD）四氫生物蝶呤缺陷癥原發(fā)性肉堿缺乏癥生物素缺陷癥腦肌酸缺乏癥原發(fā)性輔酶Q10缺陷AD遺傳的DRD腦葉酸缺乏癥吡哆醇缺乏癥GLUT1缺陷癥戊二酸尿癥2型(MADD)CblC缺陷病維生素E缺乏癥Wilson病可治療

6、的 IEMs 在導(dǎo)致智障的遺傳代謝病中，可治療的有80種之多2021/7/16 星期五8神經(jīng)遺傳代謝病的診斷方法基因突變酶活性缺陷代謝產(chǎn)物聚集臨床表現(xiàn)基因檢測(cè)尿篩查質(zhì)譜檢測(cè)臨床診斷酶活性檢測(cè)2021/7/16 星期五9遺傳代謝病常見的臨床表現(xiàn) 神經(jīng)系統(tǒng)異常： 急性反復(fù)發(fā)作性腦病，昏迷 進(jìn)行性癡呆、智力低下、 腦癱、錐體外系病變 慢性起病的脊髓病、周圍神經(jīng)病、肌病表現(xiàn) 代謝性酸中毒：嚴(yán)重嘔吐、高氨血癥、低血糖 肝臟損害：肝腫大或功能不全 特殊氣味2021/7/16 星期五10伴有異常汗味或尿味的遺傳性疾病氣味化合物疾病鼠尿味、霉臭味苯乙酸苯丙酮尿癥咖喱味2-氧代異戊酸楓糖尿病楓糖漿味或焦糖味2-

7、氧代異已酸、2-氧代-3甲基戊酸楓糖尿病汗腳味異戊酸異戊酸血癥、3-羥-3-甲基戊二酸尿癥、多種乙酰輔酶缺陷貓尿味3-羥基異戊酸3-甲基巴豆酰甘氨酸尿癥爛白菜味2-羥基丁酸多羧化酶缺乏癥、甲巰氨酸吸收障礙酸敗黃油味2-氧代-4-甲巰丁酸酪氨酸血癥酸味氣體甲基丙二酸甲基丙二酸血癥甲硫味硫化氫胱氨酸尿癥臭魚味三甲胺三甲胺尿癥2021/7/16 星期五11遺傳代謝病常見的臨床表現(xiàn) 神經(jīng)系統(tǒng)異常： 急性反復(fù)發(fā)作性腦病，昏迷 進(jìn)行性癡呆、智力低下、 腦癱、錐體外系病變 慢性起病的脊髓病、周圍神經(jīng)病、肌病表現(xiàn) 代謝性酸中毒：嚴(yán)重嘔吐、高氨血癥、低血糖 肝臟損害：肝腫大或功能不全 特殊氣味 全身多系統(tǒng)損害：

8、畸形、特殊面容等2021/7/16 星期五12多系統(tǒng)受累表現(xiàn)KSSCPEO戈謝病Wilson病Menkes 病MPS 腦腱黃瘤病類脂蛋白沉積癥MPS 生物素缺陷2021/7/16 星期五13142021/7/16 星期五14遺傳代謝病的實(shí)驗(yàn)室檢查線索 血糖、血電解質(zhì)、肝腎功能、膽紅素 血氨、血?dú)夥治龅?高氨血癥 遺傳代謝病急性腦病最重要的實(shí)驗(yàn)室表現(xiàn) 正常的血氨濃度為1357umol/L 陰離子間隙增加的代謝性酸中毒 陰離子間隙=血清鈉+- Cl-+HCO3- 正常為816mEq/L2021/7/16 星期五15FMELAS患者的典型影像學(xué)表現(xiàn)影像學(xué)線索2021/7/16 星期五16男，8歲，因

9、運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲滯、多動(dòng)1年，頭痛嘔吐1MILS/MELAS overlap，mtDNA的 ND3 C10191T突變 MRS乳酸峰2021/7/16 星期五17Pompe?。?GAA酶活性0.4nmol/h/mgPr，正常均值（6.7nmol/h/mgPr）2021/7/16 星期五18PANK2突變導(dǎo)致的HSS患者，典型的虎眼征2021/7/16 星期五19遺傳代謝病的篩查和初步診斷2021/7/16 星期五20氣相、液相和質(zhì)譜等分析 氨基酸分析 血、尿液氨基酸定量分析 有機(jī)酸分析 尿液、血漿、腦脊液等有機(jī)酸分析 尿液最為常用 血?；鈮A和游離肉堿分析 長(zhǎng)鏈脂肪酸分析 嘌呤、嘧啶分析 寡糖和黏多

10、糖分析2021/7/16 星期五21酶活性分析 淋巴細(xì)胞 濾紙片干血斑 培養(yǎng)的皮膚成纖維細(xì)胞 新鮮組織2021/7/16 星期五22IEMs的治療策略減少有毒旁路代謝產(chǎn)物補(bǔ)充輔酶及輔因子糾正代謝紊亂營(yíng)養(yǎng)支持避免應(yīng)激某些藥物如丙戊酸鈉促進(jìn)有毒代謝產(chǎn)物的排出IEMsERT減少底物攝入對(duì)癥治療2021/7/16 星期五23IEMs的急性期處理采取恰當(dāng)?shù)脑\斷措施，及時(shí)留取治療前標(biāo)本停止攝入蛋白質(zhì)和某些碳水化合物 (果糖/半乳糖)靜脈維持應(yīng)用葡萄糖和脂肪乳提供足夠的熱量和液體，防止進(jìn)一步的分解代謝糾正急性代謝紊亂，必要時(shí)透析針對(duì)所懷疑的疾病開始治療 2021/7/16 星期五24 原則：限制前驅(qū)物質(zhì) 飲

11、食調(diào)整、保證熱量供應(yīng) 補(bǔ)充輔酶類營(yíng)養(yǎng)素 部分疾病補(bǔ)充特殊奶粉或氨基酸粉如：丙酸尿癥，單獨(dú)型甲基丙二酸尿癥 IEMs的飲食治療早發(fā)型MMA：去除異亮氨酸、蛋氨酸、蘇氨酸、纈氨酸的特殊氨基酸粉或配方奶粉2021/7/16 星期五25采用飲食治療的某些遺傳性代謝病疾 病缺 陷臨床特征飲食治療氨基酸代謝障礙 苯丙酮尿癥苯丙氨酸羥化酶進(jìn)行性智能落后限苯丙氨酸 楓糖尿癥支鏈-酮酸脫羧酶急性腦病/代酸/智能落后限亮氨酸/異亮氨酸/纈氨酸 高胱氨酸尿癥胱硫醚-合成酶體高/晶體脫位/血栓/智障限甲硫氨酸, 補(bǔ)充維生素B6/甜菜堿 酪氨酸血癥I型延胡素酰乙酰乙酸酶急性肝衰竭/肝硬化限苯丙氨酸，酪氨酸 賴氨酸蛋白不

12、耐二元氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)缺陷高氨性腦病限蛋白，補(bǔ)充瓜氨酸 尿素循環(huán)酶缺陷尿素生物合成任何酶缺陷高氨性腦病/智能落后限蛋白，補(bǔ)充苯甲酸、精氨酸等有機(jī)酸代謝障礙 甲基丙二酸血癥甲基丙二酰輔酶A變位酶代謝性酸中毒/高氨血癥限亮氨酸/纈氨酸/甲硫氨酸,補(bǔ)肉堿 丙酸血癥丙酰輔酶A羧化酶代謝性酸中毒/高氨血癥限亮氨酸/纈氨酸/甲硫氨酸,補(bǔ)肉堿 異戊酸血癥異戊酰輔酶A脫氫酶代謝性酸中毒/高氨血癥限蛋白，補(bǔ)充肉堿/甘氨酸 戊二酸尿癥I型戊二酰輔酶A脫氫酶代謝酸中毒/肌張力異常/驚厥限色氨酸/賴氨酸糖代謝障礙 半乳糖血癥半乳糖1-磷酸尿苷轉(zhuǎn)移酶肝功能異常/溶血貧血/白內(nèi)障限半乳糖/乳糖 遺傳性果糖不耐果糖1-磷酸醛縮酶

13、低血糖/乳酸酸中毒限果糖/蔗糖 糖原累積病I型葡萄糖6-磷酸酶低血糖/乳酸中毒/高甘油三酯限果糖/半乳糖,頻飼葡糖/葡糖聚體 腸雙糖酶缺乏任何雙糖消化酶缺陷慢性腹瀉，生長(zhǎng)發(fā)育不良避免相應(yīng)的雙糖先天性糖基化障礙先天糖基化障礙Ib (CDG Ib)磷酸甘露糖異構(gòu)酶失蛋白腸病/凝血病/低血糖/肝功能異常/反復(fù)嘔吐、腹瀉補(bǔ)充D-甘露糖2021/7/16 星期五26維生素及輔助因子治療有效的遺傳性代謝病 輔助因子功 能輔助因子反應(yīng)性疾病硫胺素（維生素B1）轉(zhuǎn)乙酸基反應(yīng)（轉(zhuǎn)醛醇酶、轉(zhuǎn)酮酶）丙酮酸脫氫酶缺乏所致乳酸酸中毒；巨幼紅貧血等核黃素（維生素B2）氧化和還原反應(yīng)部分多種?；o酶A缺乏（戊二酸尿癥型）吡

14、哆醇（維生素B6）轉(zhuǎn)氨反應(yīng)、脫羧反應(yīng)、氨基酸轉(zhuǎn)移CBS缺乏性同型半胱氨酸尿癥；驚厥；胱硫醚尿癥等鈷胺素（維生素B12）甲基轉(zhuǎn)移反應(yīng)甲基丙二酸血癥；同型半胱氨酸尿癥并MMA葉酸一碳單位代謝，尤核酸合成部分同型半胱氨酸尿癥抗壞血酸（維生素C）膠原合成脯氨酸、賴氨酸羥化，尿黑酸形成部分線粒體電子轉(zhuǎn)運(yùn)鏈障礙生物素CO2化學(xué)轉(zhuǎn)運(yùn)（如丙酮酸羧化酶）生物素酶缺乏；全羧化酶合成酶缺乏維生素K凝血系統(tǒng)蛋白谷氨酸鹽殘基羧化部分線粒體電子轉(zhuǎn)運(yùn)鏈障礙膽骨化醇（維生素D）鈣吸收與骨礦化維生素D依賴性佝僂病泛酸脂肪酸和有機(jī)酸代謝時(shí)?；d體(輔酶A成分)代謝性酸中毒；肌張力異常；驚厥煙酰胺氧化和還原反應(yīng)Hartnup病輔酶

15、Q10線粒體電子轉(zhuǎn)運(yùn)部分線粒體電子轉(zhuǎn)運(yùn)鏈障礙硫辛酸氧化、還原和酰基轉(zhuǎn)移反應(yīng)（丙酮酸脫氫酶）部分丙酮酸脫氫酶缺乏癥2021/7/16 星期五272013.3. 2013.7 2013.8. 2013.9 Cases report精神異常、自言自語(yǔ)、傻笑、瘋跑、曾有走失喹硫平等藥物后緩解，但出現(xiàn)反應(yīng)遲鈍及行動(dòng)遲舒必利后5天出現(xiàn)行走不穩(wěn)、肢體僵硬及頻繁嘔吐，停藥肢體及面部肌肉僵硬，行走、進(jìn)食及言語(yǔ)不能，大小便失禁Case 1 患者，女，19歲，農(nóng)民，既往體健2021/7/16 星期五282021/7/16 星期五29GC-MS尿有機(jī)酸分析結(jié)果甲基丙二酸患者入院第2天常規(guī)化驗(yàn)提示高同型半胱氨酸血癥，6

16、9.5umol/L，留取血尿標(biāo)本送檢代謝病篩查后即給予維生素B12診斷性治療2021/7/16 星期五30患者妹妹亦為患者，弟弟正常2021/7/16 星期五31MMACHC基因測(cè)序：c.445_446del，c.482GA復(fù)合雜合突變患者父親攜帶c.445_446delTG.p.(Cys149Hisfs)雜合突變。患者母親攜帶c.482GA.p.(Arg161Gln)雜合突變。2021/7/16 星期五32治療后影像學(xué)明顯改善氰鈷胺 1mg im qd*15天后，給予羥鈷胺 1mg im biw，甜菜堿 1g tid，維生素B6 10mg tid，葉酸 5mg bid，1月后復(fù)查血同型半胱氨

17、酸降至25 umol/LMMA2021/7/16 星期五33維生素B12（氰鈷胺、羥鈷胺）cblF（LMBRD1）鈷胺素X cblC（MMACHC）鈷胺素X cblD（MMADHC）鈷胺素X cblA（MMAA）腺苷鈷胺素（AdoCbl） cblB（MMAB）變位酶（MUT）L-甲基丙二酰輔酶A琥珀酰輔酶A甲基鈷胺素（MeCbl） 同型半胱氨酸 蛋氨酸蛋氨酸合成酶線粒體cblA：線粒體鈷胺素還原酶(mitochondrial cobamide reductase)cblB：線粒體鈷胺素腺苷轉(zhuǎn)移酶(mitochondrial cobalamin adenosyltransferase) 溶酶體c

18、blE（MTRR）cblG（MTR）原發(fā)性及繼發(fā)性MMA 維生素B12有效型和無效型單純MMA和MMA伴高同型半胱氨酸血癥早發(fā)型和晚發(fā)型D-甲基丙二酰輔酶A消旋酶琥珀酸三羧酸循環(huán)琥珀酰輔酶A連接酶MMA發(fā)病機(jī)制-VB12代謝缺陷2021/7/16 星期五34Case 259歲，男，“雙手麻木伴雙下肢無力進(jìn)行性加重3月余”，近半年來嚴(yán)格素食，繼發(fā)性MMA伴高同型半胱氨酸血癥2021/7/16 星期五35 女，14歲, “行走不穩(wěn)、蹲起困難2月”來診。有時(shí)尿失禁及尿床?；颊咂剿厮厥常杂走\(yùn)動(dòng)耐力較同齡兒差，發(fā)病前曾隨父母長(zhǎng)時(shí)間外出旅游，飲食生活不規(guī)律。 診斷:MMA伴高Hcy 其3歲妹妹亦為患者M(jìn)MACHC基因測(cè)序示姐妹二人均攜帶354GC（來源于母）和570insT（來源于父）復(fù)合雜合突變 診為cblC缺陷病。僅對(duì)羥鈷胺有反應(yīng)Case 32021/7/16 星期五36肢近端為主的肌肉無力，肌力3-4項(xiàng)背肌群和脊柱旁肌萎縮四肢腱反射等叩，無錐體束征無感覺障礙和肌肉無壓痛16歲，男。全身無力4年，加重10天2021/7/16 星期五37輔助檢查 EKG示心動(dòng)過速 血CK 22