對胸腺肽的認(rèn)識劉凱華

1、 幾種不同(b tn)的胸腺肽藥物劉凱華共五十三頁胸腺激素類免疫(miny)調(diào)節(jié)劑發(fā)展 -胸腺肽 胸腺肽最早是由雪蘭諾公司從小牛胸腺提取的一種胸腺因子(ynz),1980年在意大利上市,爾后在歐美注冊和臨床。生產(chǎn)廠家已超過百余家，國家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）已核準(zhǔn)下發(fā)了389個注射劑生產(chǎn)批文，有8家企業(yè)生產(chǎn)口服制劑。胸腺肽的主要劑型有：凍干粉針劑、注射液、腸溶片、腸溶膠囊和胸腺肽氯化鈉注射液5種。共五十三頁胸腺激素類免疫(miny)調(diào)節(jié)劑發(fā)展 -胸腺肽但由于胸腺肽有效成分不明確(mngqu)、含量低、含致敏大分子蛋白，不符合WHO對免疫調(diào)節(jié)劑的五項標(biāo)準(zhǔn)（1、化學(xué)成分明確；2、易于降解；3

2、、刺激適中；4、不致癌，致畸變；5、無累積毒性，無不良反應(yīng)及后繼作用），因而療效低、安全性差，不良反應(yīng)尤其是嚴(yán)重過敏反應(yīng)頻繁發(fā)生，由此引發(fā)了國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心對該類藥品進行通報。 共五十三頁胸腺激素類免疫(miny)調(diào)節(jié)劑發(fā)展 -胸腺五肽在對胸腺素類藥物的研制中，科學(xué)家通過化學(xué)合成的方法制造出了胸腺生成素，并在此基礎(chǔ)上進一步開發(fā)了胸腺五肽。1985年，胸腺五肽在意大利以商品名“Timunox”上市。1997年，我國研發(fā)合成(hchng)胸腺五肽，隨后四川源基制藥、北京雙鷺?biāo)帢I(yè)、丹東醫(yī)創(chuàng)藥業(yè)等企業(yè)的產(chǎn)品也獲準(zhǔn)生產(chǎn)。截至2006年6月，SFDA已核準(zhǔn)36家企業(yè)生產(chǎn)胸腺五肽原料藥及其注射劑。胸

3、腺五肽的主要劑型有：凍干粉針劑、注射液共五十三頁胸腺激素類免疫(miny)調(diào)節(jié)劑發(fā)展 -胸腺肽1(T1) 在上世紀(jì)末，意大利賽生公司的產(chǎn)品“胸腺肽1”已進入我國市場，而且在國外也已在30多個國家獲得批準(zhǔn)上市。2002年底，SFDA批準(zhǔn)成都地奧九泓、海南(hi nn)雙成藥業(yè)、海南(hi nn)中和藥業(yè)生產(chǎn)原料藥及注射劑。胸腺肽1(T1)的主要劑型有：粉針劑共五十三頁胸腺類制劑(zhj)的發(fā)展 普通(ptng)胸腺肽 安全性大大提高 胸腺五肽 安全性和療效都實現(xiàn)了質(zhì)的飛躍 胸腺肽1被2010版藥典收載：安全，有效，質(zhì)量可控共五十三頁胸腺肽1受到高度(god)認(rèn)可被2010版中國藥典收載(shu

4、zi)胸腺肽、胸腺五肽未被收入進入國家基本醫(yī)療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄（2009年版）胸腺肽、胸腺五肽、亮菌甲素、香菇多糖、免疫核糖核酸等均未進入 進入中國國家處方集收錄于腫瘤項下共五十三頁 神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)(xtng)主要通過神經(jīng)纖維、神經(jīng)遞質(zhì)和激素調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)(xtng)功能；免疫系統(tǒng)(xtng)則通過分泌多種細(xì)胞因子，反饋信息，調(diào)節(jié)神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)(xtng)。 共五十三頁胸腺肽類激素(j s)種類及功能名稱及組分氨基酸數(shù)主 要 功 能(thymopoietin, TP)胸腺生成素TP I49*促進前T細(xì)胞合成抗原誘生T細(xì)胞對絲裂原反應(yīng)增強（或不增強） TP II49TP III

5、49TP V5*免疫活性胸腺素(thymosin ) 28誘生T細(xì)胞，增強免疫功能43增高DNA合成酶、末端轉(zhuǎn)移酶及Ts細(xì)胞活力相對分子質(zhì)量2500胸腺姆靈9誘生T細(xì)胞，增強T細(xì)胞功能，降低末端轉(zhuǎn) 移酶活性胸腺體液因子31促進胸腺細(xì)胞成熟為T細(xì)胞胸腺血清因子9促進前T細(xì)胞產(chǎn)生綿羊紅細(xì)胞受體（E玫瑰花結(jié)受體）共五十三頁共五十三頁胸腺肽1與普通(ptng)胸腺肽的比較項目有效成分生產(chǎn)工藝安全性臨床療效胸腺肽1明確，含量1.6mg，純度99%化學(xué)方法合成，屬于化學(xué)藥品高，無毒性及不良反應(yīng)，無需皮試確切，已為多個臨床試驗證實普通胸腺肽不明確，混合物，標(biāo)示為總蛋白含量直接從動物胸腺提取，屬于生物制品低，

6、有可能出現(xiàn)過敏反應(yīng)，一般建議用前皮試因工藝原因，質(zhì)量難以控制，療效難以保證注：胸腺肽實際(shj)有效成分就是胸腺肽1，但含量極低（不到0.6%）共五十三頁從工藝上說，普通胸腺肽以動物胸腺為原料，經(jīng)過搗碎、提取、離心、過濾，分裝。普通胸腺肽所標(biāo)示的20mg、50mg等，實際上是總蛋白(dnbi)含量。也就是含氮物質(zhì)總量。在新的試行標(biāo)準(zhǔn)中，為提高質(zhì)量，規(guī)定必須含有一定比例的胸腺肽1。這實際上從另一方面證明普通胸腺肽中實際真正起作用的是胸腺肽1，但可惜的是普通胸腺肽中胸腺肽1的含量只有0.6%左右。共五十三頁胸腺肽1與胸腺五肽的比較(bjio)項目分子結(jié)構(gòu)半衰期給藥方式療 效胸腺肽128肽與內(nèi)源性

7、胸腺肽1結(jié)構(gòu)完全一致約2小時1.6mg，sc，每周2次大量隨機對照臨床試驗證實胸腺五肽胸腺生成素（49肽）的微小片段30秒0.51mg/kg，sc或im，每周2次或隔日1次缺少循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持注：胸腺五肽給藥方式和劑量國內(nèi)外相差(xin ch)極大，缺少循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持共五十三頁胸腺肽1與胸腺五肽最大的不同在于胸腺肽1是人體內(nèi)(t ni)源性物質(zhì)，與體內(nèi)(t ni)的胸腺肽1結(jié)構(gòu)和活性都完全一致，都是28肽。而胸腺五肽卻不是人體內(nèi)源性物質(zhì)，只是胸腺生成素II的一個片段，胸腺生成素II是49肽，五肽卻是只有5個氨基酸的寡肽，連蛋白質(zhì)的3級結(jié)構(gòu)都不具有，很難說其具有胸腺生成素II的全部活性?？赡苷?/p>

8、因為如此，五肽僅在中國和意大利被批準(zhǔn)上市。共五十三頁15202528AlaAspAlaAlaValAspThrSerSerGluThrThrLysAspLeuLysLysGluValValGluGluAlaGluAsnIleLysGlu-OHAc-ZADAXIN(胸腺肽1)注射液化學(xué)合成的28個氨基酸組成(z chn)的多肽, 純度 99.8% 正常人血清濃度為400-1000pg/ml105共五十三頁T1在活體(hu t)外的免疫調(diào)節(jié)功能 細(xì)胞因子及受體方面(fngmin) T細(xì)胞的增生及分化方面 白介素2（IL2）的濃度 干擾素（IFN ）的濃 度 高親和力IL2受體的表達 干擾素（IFN

9、 ）的濃 度CD3， CD4及CD8細(xì)胞的增生 由地塞大米松誘發(fā)的胸腺細(xì)胞凋亡激活NK細(xì)胞活性 CFU的前體細(xì)胞數(shù)目共五十三頁共五十三頁共五十三頁胸腺肽1增加(zngji)Th1 亞型 Andreone et al (2001) Journal of Viral Hepatitis 8: 194-201* p 0.05CD4Th1 細(xì)胞分泌(fnm) IL-2, INF gTh2 細(xì)胞分泌 IL-4, IL-1*HCV陽性病人的外周單核細(xì)胞經(jīng)胸腺肽1培育Th1在抗肝炎治療中是清除病毒所必需共五十三頁共五十三頁胸腺肽1增加(zngji)NFkB轉(zhuǎn)錄因子表達共五十三頁胸腺肽1 (胸腺肽1)啟動(q

10、dng)人體免疫機制來抗病毒、抗癌增加靶細(xì)胞MHC-I類抗原的表達(biod)直接抑制病毒的復(fù)制直接抑制腫瘤細(xì)胞生長的作用增產(chǎn) NK , CD4+,CD8+,Th1 增加IL-2,INF-,IL-2R胸腺肽1的雙重作用機制免疫調(diào)節(jié)機制直接抗病毒、腫瘤機制共五十三頁STEM CELLNK CELL胸腺肽1作用(zuyng)機制靶細(xì)胞靶細(xì)胞CD4+ T-CELLCD8+ T-CELL IL-2, INF-Th1CTL間接作用促進(cjn)T細(xì)胞的增生和分化促進細(xì)胞因子的表達(IL-2、INF、IL2R）直接作用增強MHC-I類抗原表達直接抑制病毒的復(fù)制增強谷胱苷肽的水平共五十三頁胸腺肽1的作用(z

11、uyng)機制共五十三頁胸腺肽1的臨床(ln chun)應(yīng)用1、在慢性病毒性肝炎(n yn)治療中的應(yīng)用2、在腫瘤治療中的應(yīng)用3、在免疫功能低下人群中作為疫苗增強劑的 應(yīng)用4、在其他領(lǐng)域中的應(yīng)用 各種免疫功能缺陷和異?；颊咄殡S有免疫功能低下,因此胸腺素1在臨床上已開始被應(yīng)用于治療重癥感染、慢性腎炎、紅斑狼瘡、風(fēng)濕或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及艾滋病等疾病的治療中,且均表現(xiàn)出不同程度的臨床療效.共五十三頁胸腺肽a1的合成(hchng)工藝胸腺肽a1是一條由28個氨基酸構(gòu)成的肽鏈，人工合成時，是將首個氨基酸固定于固體(gt)樹脂上，通過28步反應(yīng)(含末端乙?；徊?，將其他27個氨基酸一個個分別按序列接上

12、，然后將整條肽鏈自樹脂上“切割”下來，得到的粗品再進入純化階段，經(jīng)多級次色譜柱分離，最終得到純度極高的胸腺肽a1單體。以上是對采用固相多肽合成技術(shù)生產(chǎn)胸腺肽a1的最簡單描述。首先，任何化學(xué)反應(yīng)均受化學(xué)平衡常數(shù)的制約，每一步反應(yīng)收率均 99.5 L 纈氨酸 99.5 L 蘇氨酸 99.5 L - 異亮氨酸 99.5 L 絲氨酸 99.5 L 亮氨酸 99.5 L 天冬氨酸 99.5 L 谷氨酸 99.5 L 賴氨酸 99.5共五十三頁胸腺肽1與仿制品的區(qū)別(qbi)原研藥胸腺肽1(T1)仿制品(T1)平面分子式28個氨基酸組成的多肽同左純度98%應(yīng)比對原研藥質(zhì)量保證雙重保證（出廠時及進口時藥檢）

13、出廠時檢驗儲存溫度28需冷藏需冷藏保質(zhì)期三年（穩(wěn)定度試驗證實4年時純度仍保持97%）三年分子結(jié)構(gòu)T1 分子在模擬人淋巴細(xì)胞的環(huán)境下，磁共振成像證實胸腺肽1T1分子有二維空間立體結(jié)構(gòu)未知旋光度（左旋）嚴(yán)格的質(zhì)量控制保證胸腺肽1T1 分子中每一個氨基酸95%均為左旋未知中國臨床應(yīng)用經(jīng)驗10年3年注冊國家地區(qū)全球超過30余國只限于國內(nèi)臨床報告全球基礎(chǔ)及臨床研究均使用原研藥胸腺肽1進行，發(fā)表文章超過700篇只限于國內(nèi)共五十三頁胸腺肽1與胸腺五肽的區(qū)別(qbi)胸腺肽1(T1)胸腺5肽(TP5)純度高、人工合成高、人工合成成分與內(nèi)源性胸腺肽1的結(jié)構(gòu)相同內(nèi)源性胸腺生成素（49肽）其中5個氨基酸（3236）

14、組成的寡肽分子結(jié)構(gòu)血清半衰期2小時（7,200秒）30秒臨床推薦劑量1.6mg每周二次每天1mg，每周七次中國臨床用量1.6mg每周二次每公斤體重1mg，或每次50mg臨床推薦劑量 臨床研究用量=1（劑量與臨床研究用量一致）=0.02（臨床劑量可能過低，每次每支10mg可望改善）質(zhì)量保證雙重保證（出廠時及進口時檢）出廠時藥檢注冊國家地區(qū)全球超過30余國只限意大利及國內(nèi)使用共五十三頁胸腺肽1核苷酸類似物THTS干擾素NKTC+-+-拉米夫定LamivudineHBV的治療(zhlio)選擇Regev A, Schiff ER. Drug therapy for hepatitis B. Adv

15、Intern Med 2001;46:107-35.共五十三頁 乙肝病毒本身并不引起明顯的肝細(xì)胞損傷。肝細(xì)胞的損傷主要(zhyo)是由免疫病理引起的，也就是機體的免疫反應(yīng)在清除HBV的過程中造成了肝細(xì)胞的損傷。共五十三頁胸腺肽1顯著誘導(dǎo)(yudo)PBMC細(xì)胞2，5寡腺甘酸合成酶（2-5OAS）的增加；聯(lián)合二者更有相乘的作用（2-5OA是一種抗病毒蛋白）。(mmol/ml)p0.05*p0.05*p0.01*2-5 OAS胸腺肽1通過增加Th1,降低(jingd)Th2免疫反應(yīng)治療慢乙肝胸腺肽1顯著誘導(dǎo)2-5OAS的增加*A.Gramenzi et al. Hepatology,Vol 42,

16、No.4,suppl.1,2005共五十三頁干擾素a誘導(dǎo)PBMC細(xì)胞(xbo)分泌IL-4。胸腺肽1顯著降低IL-4水平，而干擾素誘導(dǎo)IL-4分泌增加。*與控制組比較*與干擾素組比較(pg/ml)IL-4(10U/ml)(10ug/ml)p0.05*p0.01*A.Gramenzi et al. Hepatology,Vol 42,No.4,suppl.1,2005胸腺肽1通過增加Th1,降低Th2免疫(miny)反應(yīng)治療慢乙肝胸腺肽1顯著降低IL-4的生成共五十三頁單用治療慢乙肝（薈萃(hucu)分析）StudyTreated GroupControl GroupTotalResponseP

17、ercentTotalResponsePercent美國II期臨床121083%8222%美國III期臨床501224%49612%臺灣III期臨床321341%3239%341338%意大利III期臨床17741%16425%中國III期臨床642641%上海多中心18739%新加坡III期臨床351749%Total26110039%1051514%治療(zhlio)結(jié)束隨訪612月時評估 ; 完全反應(yīng)：ALT復(fù)常 + DNA 陰轉(zhuǎn)或HbeAg + DNA共五十三頁慢乙肝的聯(lián)合(linh)治療共五十三頁胸腺肽1與拉米夫定聯(lián)合(linh)治療慢性乙型肝炎近期療效研究* p=0.3780 *

18、p=0.3780# p=0.4000 # p=0.0012 p=0.0344 p=0.0119中山醫(yī)科大學(xué)附屬第三(d sn)醫(yī)院傳染科：林炳亮 黃桂梅 楊紹基等共五十三頁胸腺肽1與干擾素的持續(xù)反應(yīng)(fnyng)率比較。本研究再次證實胸腺肽1停藥后的持續(xù)反應(yīng)(fnyng)率增加。31484627胸腺肽1干擾素胸腺肽1治療(zhlio)e抗原陽性慢乙肝的中國報告停藥6個月后胸腺肽1持續(xù)應(yīng)答率仍保持良好*You J. et al World J Gastroenterol.2006 Nov 7(41):6715-21共五十三頁小結(jié)(xioji)內(nèi)毒素炎性介質(zhì)(jizh)細(xì)菌感染肝細(xì)胞損傷T1微循環(huán)

19、障礙共五十三頁胸腺肽1治療(zhlio)重癥肝炎的免疫調(diào)節(jié)研究 （黃自存等）N18 T1 1.6mg 隔天或 BIW1月200018001600140012001000 80030201000.1250.0268.911.28.823.818.721.781320041208治療(zhlio)前后有顯著差異，所有指標(biāo)P0.01g/ml共五十三頁共五十三頁共五十三頁治療結(jié)束隨訪6月ALT復(fù)常RNA（-）ALT復(fù)常RNA( -）1.Rasi8/1511/155/156/152.Sherman13/3113/333.Moscarella12/175/174.Sherman*4/103/105.Ras

20、i*4/64/63/63/66.徐道振*6/196/197/197/197.馬為民等6/106/108周大橋等14/2014/20匯總67/12857/11320/5716/40*對INF無應(yīng)答或復(fù)發(fā)病人*不能耐受(nai shu)INF副作用者，單用T1，為期一年胸腺肽1聯(lián)合干擾素治療(zhlio)慢丙肝（薈萃分析）共五十三頁胸腺肽1適用(shyng)于下列感染人群細(xì)菌引起的高熱持續(xù)不退病人免疫低下創(chuàng)口難愈病人有嚴(yán)重感染(gnrn)史者年老體弱的患者欲行重大手術(shù)者共五十三頁胸腺肽1增加巨噬細(xì)胞及中性(zhngxng)粒細(xì)胞吞噬及殺菌能力取自無感染(gnrn)的小鼠支氣管肺泡巨噬細(xì)胞和外周中性

21、細(xì)胞,預(yù)先用T1培養(yǎng),后暴露于孢子,測定吞噬能力和殺孢子能力*Thymosin and Dendritic cells in Aspergilosis.Blood,1 June 2004,volume 103,No. 11, 423780400100500100500100500*%吞噬能力%殺孢子活性巨噬細(xì)胞中性細(xì)胞活體外無胸腺肽1無胸腺肽1共五十三頁小鼠肺DC細(xì)胞預(yù)先用Ta1(100mg/ml)培育60分鐘，然后分別暴露于曲霉屬微菌的孢子或菌絲在37培育60分鐘，測定DC細(xì)胞的噬能力(nngl)，以內(nèi)在百分率(% of internalization)來表示。*p0.05胸腺肽1增強DC細(xì)胞的吞噬(tnsh)能力 DCsDCs+thymo