對胸腺肽的認識劉凱華

1、 幾種不同(b tn)的胸腺肽藥物劉凱華共五十三頁胸腺激素類免疫(miny)調節(jié)劑發(fā)展 -胸腺肽 胸腺肽最早是由雪蘭諾公司從小牛胸腺提取的一種胸腺因子(ynz),1980年在意大利上市,爾后在歐美注冊和臨床。生產廠家已超過百余家，國家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）已核準下發(fā)了389個注射劑生產批文，有8家企業(yè)生產口服制劑。胸腺肽的主要劑型有：凍干粉針劑、注射液、腸溶片、腸溶膠囊和胸腺肽氯化鈉注射液5種。共五十三頁胸腺激素類免疫(miny)調節(jié)劑發(fā)展 -胸腺肽但由于胸腺肽有效成分不明確(mngqu)、含量低、含致敏大分子蛋白，不符合WHO對免疫調節(jié)劑的五項標準（1、化學成分明確；2、易于降解；3

2、、刺激適中；4、不致癌，致畸變；5、無累積毒性，無不良反應及后繼作用），因而療效低、安全性差，不良反應尤其是嚴重過敏反應頻繁發(fā)生，由此引發(fā)了國家藥品不良反應監(jiān)測中心對該類藥品進行通報。 共五十三頁胸腺激素類免疫(miny)調節(jié)劑發(fā)展 -胸腺五肽在對胸腺素類藥物的研制中，科學家通過化學合成的方法制造出了胸腺生成素，并在此基礎上進一步開發(fā)了胸腺五肽。1985年，胸腺五肽在意大利以商品名“Timunox”上市。1997年，我國研發(fā)合成(hchng)胸腺五肽，隨后四川源基制藥、北京雙鷺藥業(yè)、丹東醫(yī)創(chuàng)藥業(yè)等企業(yè)的產品也獲準生產。截至2006年6月，SFDA已核準36家企業(yè)生產胸腺五肽原料藥及其注射劑。胸

3、腺五肽的主要劑型有：凍干粉針劑、注射液共五十三頁胸腺激素類免疫(miny)調節(jié)劑發(fā)展 -胸腺肽1(T1) 在上世紀末，意大利賽生公司的產品“胸腺肽1”已進入我國市場，而且在國外也已在30多個國家獲得批準上市。2002年底，SFDA批準成都地奧九泓、海南(hi nn)雙成藥業(yè)、海南(hi nn)中和藥業(yè)生產原料藥及注射劑。胸腺肽1(T1)的主要劑型有：粉針劑共五十三頁胸腺類制劑(zhj)的發(fā)展 普通(ptng)胸腺肽 安全性大大提高 胸腺五肽 安全性和療效都實現了質的飛躍 胸腺肽1被2010版藥典收載：安全，有效，質量可控共五十三頁胸腺肽1受到高度(god)認可被2010版中國藥典收載(shu

4、zi)胸腺肽、胸腺五肽未被收入進入國家基本醫(yī)療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄（2009年版）胸腺肽、胸腺五肽、亮菌甲素、香菇多糖、免疫核糖核酸等均未進入 進入中國國家處方集收錄于腫瘤項下共五十三頁 神經-內分泌系統(xtng)主要通過神經纖維、神經遞質和激素調節(jié)免疫系統(xtng)功能；免疫系統(xtng)則通過分泌多種細胞因子，反饋信息，調節(jié)神經-內分泌系統(xtng)。 共五十三頁胸腺肽類激素(j s)種類及功能名稱及組分氨基酸數主 要 功 能(thymopoietin, TP)胸腺生成素TP I49*促進前T細胞合成抗原誘生T細胞對絲裂原反應增強（或不增強） TP II49TP III

5、49TP V5*免疫活性胸腺素(thymosin ) 28誘生T細胞，增強免疫功能43增高DNA合成酶、末端轉移酶及Ts細胞活力相對分子質量2500胸腺姆靈9誘生T細胞，增強T細胞功能，降低末端轉 移酶活性胸腺體液因子31促進胸腺細胞成熟為T細胞胸腺血清因子9促進前T細胞產生綿羊紅細胞受體（E玫瑰花結受體）共五十三頁共五十三頁胸腺肽1與普通(ptng)胸腺肽的比較項目有效成分生產工藝安全性臨床療效胸腺肽1明確，含量1.6mg，純度99%化學方法合成，屬于化學藥品高，無毒性及不良反應，無需皮試確切，已為多個臨床試驗證實普通胸腺肽不明確，混合物，標示為總蛋白含量直接從動物胸腺提取，屬于生物制品低，

6、有可能出現過敏反應，一般建議用前皮試因工藝原因，質量難以控制，療效難以保證注：胸腺肽實際(shj)有效成分就是胸腺肽1，但含量極低（不到0.6%）共五十三頁從工藝上說，普通胸腺肽以動物胸腺為原料，經過搗碎、提取、離心、過濾，分裝。普通胸腺肽所標示的20mg、50mg等，實際上是總蛋白(dnbi)含量。也就是含氮物質總量。在新的試行標準中，為提高質量，規(guī)定必須含有一定比例的胸腺肽1。這實際上從另一方面證明普通胸腺肽中實際真正起作用的是胸腺肽1，但可惜的是普通胸腺肽中胸腺肽1的含量只有0.6%左右。共五十三頁胸腺肽1與胸腺五肽的比較(bjio)項目分子結構半衰期給藥方式療 效胸腺肽128肽與內源性

7、胸腺肽1結構完全一致約2小時1.6mg，sc，每周2次大量隨機對照臨床試驗證實胸腺五肽胸腺生成素（49肽）的微小片段30秒0.51mg/kg，sc或im，每周2次或隔日1次缺少循證醫(yī)學證據支持注：胸腺五肽給藥方式和劑量國內外相差(xin ch)極大，缺少循證醫(yī)學證據支持共五十三頁胸腺肽1與胸腺五肽最大的不同在于胸腺肽1是人體內(t ni)源性物質，與體內(t ni)的胸腺肽1結構和活性都完全一致，都是28肽。而胸腺五肽卻不是人體內源性物質，只是胸腺生成素II的一個片段，胸腺生成素II是49肽，五肽卻是只有5個氨基酸的寡肽，連蛋白質的3級結構都不具有，很難說其具有胸腺生成素II的全部活性?？赡苷?/p>

8、因為如此，五肽僅在中國和意大利被批準上市。共五十三頁15202528AlaAspAlaAlaValAspThrSerSerGluThrThrLysAspLeuLysLysGluValValGluGluAlaGluAsnIleLysGlu-OHAc-ZADAXIN(胸腺肽1)注射液化學合成的28個氨基酸組成(z chn)的多肽, 純度 99.8% 正常人血清濃度為400-1000pg/ml105共五十三頁T1在活體(hu t)外的免疫調節(jié)功能 細胞因子及受體方面(fngmin) T細胞的增生及分化方面 白介素2（IL2）的濃度 干擾素（IFN ）的濃 度 高親和力IL2受體的表達 干擾素（IFN

9、 ）的濃 度CD3， CD4及CD8細胞的增生 由地塞大米松誘發(fā)的胸腺細胞凋亡激活NK細胞活性 CFU的前體細胞數目共五十三頁共五十三頁共五十三頁胸腺肽1增加(zngji)Th1 亞型 Andreone et al (2001) Journal of Viral Hepatitis 8: 194-201* p 0.05CD4Th1 細胞分泌(fnm) IL-2, INF gTh2 細胞分泌 IL-4, IL-1*HCV陽性病人的外周單核細胞經胸腺肽1培育Th1在抗肝炎治療中是清除病毒所必需共五十三頁共五十三頁胸腺肽1增加(zngji)NFkB轉錄因子表達共五十三頁胸腺肽1 (胸腺肽1)啟動(q

10、dng)人體免疫機制來抗病毒、抗癌增加靶細胞MHC-I類抗原的表達(biod)直接抑制病毒的復制直接抑制腫瘤細胞生長的作用增產 NK , CD4+,CD8+,Th1 增加IL-2,INF-,IL-2R胸腺肽1的雙重作用機制免疫調節(jié)機制直接抗病毒、腫瘤機制共五十三頁STEM CELLNK CELL胸腺肽1作用(zuyng)機制靶細胞靶細胞CD4+ T-CELLCD8+ T-CELL IL-2, INF-Th1CTL間接作用促進(cjn)T細胞的增生和分化促進細胞因子的表達(IL-2、INF、IL2R）直接作用增強MHC-I類抗原表達直接抑制病毒的復制增強谷胱苷肽的水平共五十三頁胸腺肽1的作用(z

11、uyng)機制共五十三頁胸腺肽1的臨床(ln chun)應用1、在慢性病毒性肝炎(n yn)治療中的應用2、在腫瘤治療中的應用3、在免疫功能低下人群中作為疫苗增強劑的 應用4、在其他領域中的應用 各種免疫功能缺陷和異?；颊咄殡S有免疫功能低下,因此胸腺素1在臨床上已開始被應用于治療重癥感染、慢性腎炎、紅斑狼瘡、風濕或類風濕性關節(jié)炎及艾滋病等疾病的治療中,且均表現出不同程度的臨床療效.共五十三頁胸腺肽a1的合成(hchng)工藝胸腺肽a1是一條由28個氨基酸構成的肽鏈，人工合成時，是將首個氨基酸固定于固體(gt)樹脂上，通過28步反應(含末端乙?；徊?，將其他27個氨基酸一個個分別按序列接上

12、，然后將整條肽鏈自樹脂上“切割”下來，得到的粗品再進入純化階段，經多級次色譜柱分離，最終得到純度極高的胸腺肽a1單體。以上是對采用固相多肽合成技術生產胸腺肽a1的最簡單描述。首先，任何化學反應均受化學平衡常數的制約，每一步反應收率均 99.5 L 纈氨酸 99.5 L 蘇氨酸 99.5 L - 異亮氨酸 99.5 L 絲氨酸 99.5 L 亮氨酸 99.5 L 天冬氨酸 99.5 L 谷氨酸 99.5 L 賴氨酸 99.5共五十三頁胸腺肽1與仿制品的區(qū)別(qbi)原研藥胸腺肽1(T1)仿制品(T1)平面分子式28個氨基酸組成的多肽同左純度98%應比對原研藥質量保證雙重保證（出廠時及進口時藥檢）

13、出廠時檢驗儲存溫度28需冷藏需冷藏保質期三年（穩(wěn)定度試驗證實4年時純度仍保持97%）三年分子結構T1 分子在模擬人淋巴細胞的環(huán)境下，磁共振成像證實胸腺肽1T1分子有二維空間立體結構未知旋光度（左旋）嚴格的質量控制保證胸腺肽1T1 分子中每一個氨基酸95%均為左旋未知中國臨床應用經驗10年3年注冊國家地區(qū)全球超過30余國只限于國內臨床報告全球基礎及臨床研究均使用原研藥胸腺肽1進行，發(fā)表文章超過700篇只限于國內共五十三頁胸腺肽1與胸腺五肽的區(qū)別(qbi)胸腺肽1(T1)胸腺5肽(TP5)純度高、人工合成高、人工合成成分與內源性胸腺肽1的結構相同內源性胸腺生成素（49肽）其中5個氨基酸（3236）

14、組成的寡肽分子結構血清半衰期2小時（7,200秒）30秒臨床推薦劑量1.6mg每周二次每天1mg，每周七次中國臨床用量1.6mg每周二次每公斤體重1mg，或每次50mg臨床推薦劑量 臨床研究用量=1（劑量與臨床研究用量一致）=0.02（臨床劑量可能過低，每次每支10mg可望改善）質量保證雙重保證（出廠時及進口時檢）出廠時藥檢注冊國家地區(qū)全球超過30余國只限意大利及國內使用共五十三頁胸腺肽1核苷酸類似物THTS干擾素NKTC+-+-拉米夫定LamivudineHBV的治療(zhlio)選擇Regev A, Schiff ER. Drug therapy for hepatitis B. Adv

15、Intern Med 2001;46:107-35.共五十三頁 乙肝病毒本身并不引起明顯的肝細胞損傷。肝細胞的損傷主要(zhyo)是由免疫病理引起的，也就是機體的免疫反應在清除HBV的過程中造成了肝細胞的損傷。共五十三頁胸腺肽1顯著誘導(yudo)PBMC細胞2，5寡腺甘酸合成酶（2-5OAS）的增加；聯合二者更有相乘的作用（2-5OA是一種抗病毒蛋白）。(mmol/ml)p0.05*p0.05*p0.01*2-5 OAS胸腺肽1通過增加Th1,降低(jingd)Th2免疫反應治療慢乙肝胸腺肽1顯著誘導2-5OAS的增加*A.Gramenzi et al. Hepatology,Vol 42,

16、No.4,suppl.1,2005共五十三頁干擾素a誘導PBMC細胞(xbo)分泌IL-4。胸腺肽1顯著降低IL-4水平，而干擾素誘導IL-4分泌增加。*與控制組比較*與干擾素組比較(pg/ml)IL-4(10U/ml)(10ug/ml)p0.05*p0.01*A.Gramenzi et al. Hepatology,Vol 42,No.4,suppl.1,2005胸腺肽1通過增加Th1,降低Th2免疫(miny)反應治療慢乙肝胸腺肽1顯著降低IL-4的生成共五十三頁單用治療慢乙肝（薈萃(hucu)分析）StudyTreated GroupControl GroupTotalResponseP

17、ercentTotalResponsePercent美國II期臨床121083%8222%美國III期臨床501224%49612%臺灣III期臨床321341%3239%341338%意大利III期臨床17741%16425%中國III期臨床642641%上海多中心18739%新加坡III期臨床351749%Total26110039%1051514%治療(zhlio)結束隨訪612月時評估 ; 完全反應：ALT復常 + DNA 陰轉或HbeAg + DNA共五十三頁慢乙肝的聯合(linh)治療共五十三頁胸腺肽1與拉米夫定聯合(linh)治療慢性乙型肝炎近期療效研究* p=0.3780 *

18、p=0.3780# p=0.4000 # p=0.0012 p=0.0344 p=0.0119中山醫(yī)科大學附屬第三(d sn)醫(yī)院傳染科：林炳亮 黃桂梅 楊紹基等共五十三頁胸腺肽1與干擾素的持續(xù)反應(fnyng)率比較。本研究再次證實胸腺肽1停藥后的持續(xù)反應(fnyng)率增加。31484627胸腺肽1干擾素胸腺肽1治療(zhlio)e抗原陽性慢乙肝的中國報告停藥6個月后胸腺肽1持續(xù)應答率仍保持良好*You J. et al World J Gastroenterol.2006 Nov 7(41):6715-21共五十三頁小結(xioji)內毒素炎性介質(jizh)細菌感染肝細胞損傷T1微循環(huán)

19、障礙共五十三頁胸腺肽1治療(zhlio)重癥肝炎的免疫調節(jié)研究 （黃自存等）N18 T1 1.6mg 隔天或 BIW1月200018001600140012001000 80030201000.1250.0268.911.28.823.818.721.781320041208治療(zhlio)前后有顯著差異，所有指標P0.01g/ml共五十三頁共五十三頁共五十三頁治療結束隨訪6月ALT復常RNA（-）ALT復常RNA( -）1.Rasi8/1511/155/156/152.Sherman13/3113/333.Moscarella12/175/174.Sherman*4/103/105.Ras

20、i*4/64/63/63/66.徐道振*6/196/197/197/197.馬為民等6/106/108周大橋等14/2014/20匯總67/12857/11320/5716/40*對INF無應答或復發(fā)病人*不能耐受(nai shu)INF副作用者，單用T1，為期一年胸腺肽1聯合干擾素治療(zhlio)慢丙肝（薈萃分析）共五十三頁胸腺肽1適用(shyng)于下列感染人群細菌引起的高熱持續(xù)不退病人免疫低下創(chuàng)口難愈病人有嚴重感染(gnrn)史者年老體弱的患者欲行重大手術者共五十三頁胸腺肽1增加巨噬細胞及中性(zhngxng)粒細胞吞噬及殺菌能力取自無感染(gnrn)的小鼠支氣管肺泡巨噬細胞和外周中性

21、細胞,預先用T1培養(yǎng),后暴露于孢子,測定吞噬能力和殺孢子能力*Thymosin and Dendritic cells in Aspergilosis.Blood,1 June 2004,volume 103,No. 11, 423780400100500100500100500*%吞噬能力%殺孢子活性巨噬細胞中性細胞活體外無胸腺肽1無胸腺肽1共五十三頁小鼠肺DC細胞預先用Ta1(100mg/ml)培育60分鐘，然后分別暴露于曲霉屬微菌的孢子或菌絲在37培育60分鐘，測定DC細胞的噬能力(nngl)，以內在百分率(% of internalization)來表示。*p0.05胸腺肽1增強DC細胞的吞噬(tnsh)能力 DCsDCs+thymo