TOC應(yīng)用于制藥設(shè)備的清潔驗證應(yīng)對《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(修訂)》課件

1、TOC應(yīng)用于制藥設(shè)備的清潔驗證 應(yīng)對藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010修訂）谷雪薔市場及應(yīng)用經(jīng)理通用電氣公司分析儀器美國GMP，中國2010修訂GMP，國際規(guī)范時間事件1963USA FDA GMPs1978USA cGMP Modernization（現(xiàn)代化）: 21 CFR 211.671992 United States vs. Barr Labs 美國Barr Labs公司案例1993USA FDA Mid-Atlantic Inspection Guide: Cleaning Validation1993USA FDA Guide For Inspections: Cleaning Va

2、lidation1996United States Pharmacopeia (USP) Compendial TOC water specification USP 提出TOC水的規(guī)范時間事件1999European APIC Guide to Cleaning Validation at API Plants歐洲/APIC：原料藥工廠清潔驗證指南2000ICH Q7: Process Validation (International Conference on Harmonization) 過程驗證（國際協(xié)調(diào)委員會）2004USA FDA cGMPs for the 21st Centu

3、ry2010中國藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）第一百四十三條：清潔驗證2011USA FDA, Guidance for Industry, Process Validation: General Principles and Practices行業(yè)指南，過程驗證：通用原理與規(guī)程美國GMP，中國2010修訂GMP，國際規(guī)范現(xiàn)行的 CV 規(guī)范： CFR 211.67制造設(shè)備的清潔“在適當(dāng)?shù)臅r間間隔內(nèi)，設(shè)備和器具必須按照官方或其他已制定的規(guī)范進(jìn)行清潔、維護(hù)和消毒，以防止那些能改變藥物產(chǎn)品的安全、特性、濃度、質(zhì)量、純度的故障或污染。”/vid/211-67-equipment-cleanin

4、g-maintenance-19708254基于HPLC的清潔有效性要 點(diǎn) 1993年，F(xiàn)DA對HPLC的CV的要求清潔程序 HPLC 對化合物有特異性 特殊化合物的限度必須已制定 對棉簽擦拭和漂洗，有不同的限度。每個限度必須基于可接受的科學(xué)推理，不能使用水的質(zhì)量或普通的規(guī)范作為限度實(shí)驗 “已經(jīng)達(dá)到清潔” = 實(shí)驗 “產(chǎn)品的質(zhì)量”“新的” 改進(jìn)的驗證2011年1月質(zhì)量是“被設(shè)計”到產(chǎn)品中去基于終端程序檢測，質(zhì)量不能保證過程的每一步都應(yīng)該被控制過程的理解超越實(shí)驗臺連續(xù)的過程確認(rèn)最壞情形假設(shè)（ Worst case conditions）？要 點(diǎn) cGMPsCurrent Good Mfg Pra

5、ctices制藥工業(yè)FDA合規(guī) PDAISPEAPIC Industry Organizations 行業(yè)組織 Standards Organizations 標(biāo)準(zhǔn)組織USP,JPChP,FP,DAB,ASTMFDAUSPICHGuidanceOrganizations指導(dǎo)性組織Health Canada,WHO, US FDA,EU/EMEA,Chinese FDA Regulators執(zhí)法人FDAs483s Guide to Inspections483 檢查指南法規(guī)制藥制度框架Uncertainty 不確定性= Risk風(fēng)險 (Overcompensate懲罰性賠償)執(zhí)法人中, 美, 歐

6、, 印度, 或日本 企業(yè)的總體情況企業(yè)的質(zhì)量管理體系人員廠房、設(shè)施和設(shè)備文件生產(chǎn)質(zhì)量控制發(fā)運(yùn)、投訴和召回自檢藥品GMP認(rèn)證申請資料要求國家食品藥品監(jiān)督管理局4. 廠房、設(shè)施和設(shè)備4.1 廠房4.1.1 空調(diào)凈化系統(tǒng)的簡要描述4.1.2 水系統(tǒng)的簡要描述水系統(tǒng)的工作原理、設(shè)計標(biāo)準(zhǔn)和運(yùn)行情況及示意圖4.1.3 水系統(tǒng)的簡要描述4.2 設(shè)備4.2.1 列出生產(chǎn)和檢驗用主要儀器、設(shè)備4.2.2 清洗和消毒簡述清洗、消毒與藥品直接接觸設(shè)備表面使用的方法及驗證情況4.2.3 與藥品生產(chǎn)質(zhì)量相關(guān)的關(guān)鍵計算機(jī)化系統(tǒng)簡述與藥品生產(chǎn)質(zhì)量相關(guān)的關(guān)鍵的計算機(jī)第系統(tǒng)的設(shè)計、使用驗證情況藥品GMP認(rèn)證申請資料要求國家食品

7、藥品監(jiān)督管理局第八十四條應(yīng)當(dāng)按照詳細(xì)規(guī)定的操作規(guī)程清潔生產(chǎn)設(shè)備。生產(chǎn)設(shè)備清潔的操作規(guī)程應(yīng)當(dāng)規(guī)定具體而完整的清潔方法、清潔用設(shè)備或工具、清潔劑的名稱和配制方法、去除前一批次標(biāo)識的方法、保護(hù)已清潔設(shè)備在使用前免受污染的方法、已清潔設(shè)備最長的保存時限、使用前檢查設(shè)備清潔狀況的方法、使操作者能以可重現(xiàn)的、有效的方式對各類設(shè)備進(jìn)行清潔。如需拆裝設(shè)備，還應(yīng)當(dāng)規(guī)定設(shè)備拆裝的順序和方法；如需對設(shè)備消毒或滅菌，還應(yīng)當(dāng)規(guī)定消毒或滅菌的具體方法、消毒劑的名稱和配制方法。必要時，還應(yīng)當(dāng)規(guī)定設(shè)備生產(chǎn)結(jié)束至清潔前所允許的最長間隔時限。第八十五條已清潔的生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)當(dāng)在清潔、干燥的條件下存放。第五章 設(shè) 備 第四節(jié) 使用和清

8、潔藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）第九十三條衡器、量具、儀表、用于記錄和控制的設(shè)備以及儀器應(yīng)當(dāng)有明顯的標(biāo)識，標(biāo)明其校準(zhǔn)有效期。第九十四條不得使用未經(jīng)校準(zhǔn)、超過校準(zhǔn)有效期、失準(zhǔn)的衡器、量具、儀表以及用于記錄和控制的設(shè)備、儀器。第九十五條在生產(chǎn)、包裝、倉儲過程中使用自動或電子設(shè)備的，應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程定期進(jìn)行校準(zhǔn)和檢查，確保其操作功能正常。校準(zhǔn)和檢查應(yīng)當(dāng)有相應(yīng)的記錄。第五章 設(shè) 備 第五節(jié) 校準(zhǔn)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）第九十九條純化水、注射用水的制備、貯存和分配應(yīng)當(dāng)能夠防止微生物的滋生。純化水可采用循環(huán)，注射用水可采用70以上保溫循環(huán)。第五章 設(shè) 備 第六節(jié) 制藥用水藥品生產(chǎn)質(zhì)量

9、管理規(guī)范（2010年修訂）在舊版GMP第四章第三十四條基礎(chǔ)上修改而成。原文為：注射用水的儲存可采用80以上保溫、 65以上保溫循環(huán)或4以下存放。第一百三十九條企業(yè)的廠房、設(shè)施、設(shè)備和檢驗儀器應(yīng)當(dāng)經(jīng)過確認(rèn)，應(yīng)當(dāng)采用經(jīng)過驗證的生產(chǎn)工藝、操作規(guī)程和檢驗方法進(jìn)行生產(chǎn)、操作和檢驗，并保持持續(xù)的驗證狀態(tài)。第一百四十條應(yīng)當(dāng)建立確認(rèn)與驗證的文件和記錄，并能以文件和記錄證明達(dá)到以下預(yù)定的目標(biāo)：（一）設(shè)計確認(rèn)應(yīng)當(dāng)證明廠房、設(shè)施、設(shè)備的設(shè)計符合預(yù)定用途和本規(guī)范要求；（二）安裝確認(rèn)應(yīng)當(dāng)證明廠房、設(shè)施、設(shè)備的建造和安裝符合設(shè)計標(biāo)準(zhǔn)；（三）運(yùn)行確認(rèn)應(yīng)當(dāng)證明廠房、設(shè)施、設(shè)備的運(yùn)行符合設(shè)計標(biāo)準(zhǔn)；（四）性能確認(rèn)應(yīng)當(dāng)證明廠房、設(shè)

10、施、設(shè)備在正常操作方法和工藝條件下能夠持續(xù)符合標(biāo)準(zhǔn)；（五）工藝驗證應(yīng)當(dāng)證明一個生產(chǎn)工藝按照規(guī)定的工藝參數(shù)能夠持續(xù)生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊要求的產(chǎn)品。第七章 確認(rèn)與驗證 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）DQ、IQ、OQ、PQ之后，需要工藝驗證第一百四十三條清潔方法應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗證，證實(shí)其清潔的效果，以有效防止污染和交叉污染。清潔驗證應(yīng)當(dāng)綜合考慮設(shè)備使用情況、所使用的清潔劑和消毒劑、取樣方法和位置以及相應(yīng)的取樣回收率、殘留物的性質(zhì)和限度、殘留物檢驗方法的靈敏度等因素。清潔驗證本條為新增。新版GMP明確規(guī)定清潔方法應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗證，并明確了清潔方法驗證的目的、內(nèi)容。將清潔方法納入驗證范圍，說明藥品監(jiān)督

11、管理部門更加重視清潔工作的過程、環(huán)節(jié)和結(jié)果。歐盟GMP對清潔驗證的解釋是有文件和記錄證明所批準(zhǔn)的清潔規(guī)程肯定能使設(shè)備符合藥品生產(chǎn)要求的試驗及相關(guān)活動。為確認(rèn)清潔規(guī)程的效力，應(yīng)進(jìn)行清潔驗證。應(yīng)根據(jù)所涉及的物料，合理地確定產(chǎn)品殘留，合理地確定產(chǎn)品殘留、清潔劑和微生物污染的限度標(biāo)準(zhǔn)。藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）第七章 確認(rèn)與驗證 第一百四十四條確認(rèn)和驗證不是一次性的行為。首次確認(rèn)或驗證后，應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析情況進(jìn)行再確認(rèn)或再驗證。關(guān)鍵的生產(chǎn)工藝和操作規(guī)程應(yīng)當(dāng)定期進(jìn)行再驗證，確保其能夠達(dá)到預(yù)期結(jié)果。第一百四十五條企業(yè)應(yīng)當(dāng)制定驗證總計劃，以文件形式說明確認(rèn)與驗證工作的關(guān)鍵信息。第一百四十

12、六條驗證總計劃或其他相關(guān)文件中應(yīng)當(dāng)作出規(guī)定，確保廠房、設(shè)施、設(shè)備、檢驗儀器、生產(chǎn)工藝、操作規(guī)程和檢驗方法等能夠保持持續(xù)穩(wěn)定。藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）第七章 確認(rèn)與驗證 第一百四十九條應(yīng)當(dāng)根據(jù)驗證的結(jié)果確認(rèn)工藝規(guī)程和操作規(guī)程。藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）第七章 確認(rèn)與驗證 第一百四十九條為新增。本條規(guī)定藥品生產(chǎn)工藝規(guī)程和操作規(guī)程的確認(rèn)要以驗證的結(jié)果為依據(jù)。新版GMP對工藝規(guī)程和操作規(guī)程的解釋如下： 工藝規(guī)程：為生產(chǎn)特定數(shù)量的成品而制定的一個或一套文件，包括生產(chǎn)處方、生產(chǎn)操作要求和包裝操作要求，規(guī)定原輔料和包裝材料的數(shù)量、工藝參數(shù)和條件、加工說明（包括中間控制）、注意事項等

13、內(nèi)容。 操作規(guī)程：經(jīng)批準(zhǔn)用來指導(dǎo)設(shè)備操作、維護(hù)與清潔、驗證、環(huán)境控制、取樣和檢驗等藥品生產(chǎn)活動的通用性文件，也稱標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程。第一百九十七條生產(chǎn)過程中應(yīng)當(dāng)盡可能采取措施，防止污染和交叉污染，如：（六）采用經(jīng)過驗證或已知有效的清潔和去污染操作規(guī)程進(jìn)行設(shè)備清潔；必要時，應(yīng)當(dāng)對與物料直接接觸的設(shè)備表面的殘留物進(jìn)行檢測；（九）生產(chǎn)和清潔過程中應(yīng)當(dāng)避免使用易碎、易脫屑、易發(fā)霉器具；使用篩網(wǎng)時，應(yīng)當(dāng)有防止因篩網(wǎng)斷裂而造成污染的措施；藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）第七章 生產(chǎn)管理第一節(jié) 原 則 不是一定要用擦拭取樣法必要時，需要用擦拭取樣法擦拭的棉簽等工具，不能掉渣第二百二十一條質(zhì)量控制實(shí)驗室的文件

14、應(yīng)當(dāng)符合第八章的原則，并符合下列要求：（一）質(zhì)量控制實(shí)驗室應(yīng)當(dāng)至少有下列詳細(xì)文件：1.質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；2.取樣操作規(guī)程和記錄；3.檢驗操作規(guī)程和記錄（包括檢驗記錄或?qū)嶒炇夜ぷ饔浭虏荆?.檢驗報告或證書；5.必要的環(huán)境監(jiān)測操作規(guī)程、記錄和報告；6.必要的檢驗方法驗證報告和記錄；7.儀器校準(zhǔn)和設(shè)備使用、清潔、維護(hù)的操作規(guī)程及記錄。（二）每批藥品的檢驗記錄應(yīng)當(dāng)包括中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品的質(zhì)量檢驗記錄，可追溯該批藥品所有相關(guān)的質(zhì)量檢驗情況；（三）宜采用便于趨勢分析的方法保存某些數(shù)據(jù)（如檢驗數(shù)據(jù)、環(huán)境監(jiān)測數(shù)據(jù)、制藥用水的微生物監(jiān)測數(shù)據(jù)）；（四）除與批記錄相關(guān)的資料信息外，還應(yīng)當(dāng)保存其他原始資料或記錄，以

15、方便查閱。藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）第十章 質(zhì)量控制與質(zhì)量保證 第二百二十二條取樣應(yīng)當(dāng)至少符合以下要求：（一）質(zhì)量管理部門的人員有權(quán)進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)和倉儲區(qū)進(jìn)行取樣及調(diào)查；（二）應(yīng)當(dāng)按照經(jīng)批準(zhǔn)的操作規(guī)程取樣，操作規(guī)程應(yīng)當(dāng)詳細(xì)規(guī)定：1. 經(jīng)授權(quán)的取樣人；2. 取樣方法；3. 所用器具；4. 樣品量；5. 分樣的方法；6. 存放樣品容器的類型和狀態(tài)；7. 取樣后剩余部分及樣品的處置和標(biāo)識；8. 取樣注意事項，包括為降低取樣過程產(chǎn)生的各種風(fēng)險所采取的預(yù)防措施，尤其是無菌或有害物料的取樣以及防止取樣過程中污染和交叉污染的注意事項；9. 貯存條件；10.取樣器具的清潔方法和貯存要求。藥品生產(chǎn)質(zhì)量管

16、理規(guī)范（2010年修訂）第十章 質(zhì)量控制與質(zhì)量保證 （三）取樣方法應(yīng)當(dāng)科學(xué)、合理，以保證樣品的代表性；（四）留樣應(yīng)當(dāng)能夠代表被取樣批次的產(chǎn)品或物料，也可抽取其他樣品來監(jiān)控生產(chǎn)過程中最重要的環(huán)節(jié)（如生產(chǎn)的開始或結(jié)束）；（五）樣品的容器應(yīng)當(dāng)貼有標(biāo)簽，注明樣品名稱、批號、取樣日期、取自哪一包裝容器、取樣人等信息；（六）樣品應(yīng)當(dāng)按照規(guī)定的貯存要求保存。藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）第十章 質(zhì)量控制與質(zhì)量保證 口服固體制劑 Oral Solid Dosage Forms原料藥 API，Active Pharmaceutical Ingredients無菌藥品 Sterile Products清潔

17、的要求從低到高清潔驗證藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）口服固體制劑 7.3 清潔驗證藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）口服固體制劑 7.3 清潔驗證藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）口服固體制劑 7.3 清潔驗證專屬性分析方法（如HPLC），是否對單獨(dú)清潔劑殘留測定？非專屬性分析方法（如TOC），直接將清潔劑歸為目標(biāo)化合物，無需單獨(dú)測定。藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）口服固體制劑 7.3 清潔驗證藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）口服固體制劑 7.3 清潔驗證考慮活性成分的含量下批產(chǎn)品的生產(chǎn)批量要轉(zhuǎn)化到活性成分藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范

18、（2010年修訂）口服固體制劑 7.3 清潔驗證不考慮活性成分的含量，只看下批產(chǎn)品的生產(chǎn)批量藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）口服固體制劑 7.3 清潔驗證藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）口服固體制劑 7.3 清潔驗證TOC是清潔驗證非常適用的監(jiān)控方法靈敏度高快速非專屬聰明的設(shè)計：TOC直接作為清潔驗證的分析方法免去其他分析方法的工作，如HPLC分析方法與監(jiān)控方法，合二為一藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）口服固體制劑 7.3 清潔驗證藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）口服固體制劑 7.3 清潔驗證淋洗水法的限值最后一次洗水中的a殘留總量藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）

19、口服固體制劑 7.3 清潔驗證藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）口服固體制劑 7.3 清潔驗證藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）口服固體制劑 7.3 清潔驗證淋洗水法的限值最后一次洗水中的A殘留總量原料藥API12.4 清潔驗證藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）原料藥API12.4 清潔驗證藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）原料藥API12.4 清潔驗證藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）原料藥API12.4 清潔驗證藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）HPLC可以考慮更換溶劑，TOC不可以TOC的溶劑一定是水原料藥API清潔驗證檢測經(jīng)過驗證的分析方法常見方法：高效液相色譜

20、HPLC薄層色譜TLC總有機(jī)碳（TOC）紫外分光光度（UV）藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）無菌藥品13 清潔與消毒藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）三步消毒法第一步：清潔第二步：消毒第三步：清除殘留清潔驗證消毒驗證藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）無菌藥品13 清潔與消毒分析方法的驗證分析方法的驗證只有在分析方法是可靠的和可重復(fù)的時，驗證才可通過USP 與 ICH Q2（R1）闡述了分析方法驗證程序驗證USP ICH Q2(R1)質(zhì)量控制檢查樣品系統(tǒng)適用性試驗分析方法驗證分析儀器驗證ICH Q2（R1）中分析方法的驗證要點(diǎn)專屬性 （% 碳）線性度 5 點(diǎn)范圍 最高和最低值之間的

21、濃度覆蓋域準(zhǔn)確度（總有機(jī)碳）精確度 %RSD百分標(biāo)準(zhǔn)偏差最低檢測限（LOD）、最低定量限（LOQ）可靠性 在不同的使用條件分析方法專屬性 HPLC，IMS非專屬性 TOC，電導(dǎo)率，pH專屬性 -分析方法的驗證中的要點(diǎn) 專屬性 “專屬性是能非常準(zhǔn)確地確定所存在的被測物質(zhì)” ICH Q2(R1)如能對目標(biāo)物質(zhì)進(jìn)行準(zhǔn)確的定量檢測 有機(jī)碳，就顯示出這分析方法對有機(jī)碳具有專屬性。這可通過檢測具有代表性的一些有機(jī)物，可選一些含有除碳、氫、氧以外元素的有機(jī)物。比如，含有氯、硫、氮或磷的有機(jī)物。GE全面支持方法驗證專屬性與耐用性測試甲醇煙酰胺鄰苯二甲酸氫鉀您已經(jīng)驗證了分析方法，取樣過程 現(xiàn)在您如何“確認(rèn)”清潔

22、過程？讓我們看一下使用TOC方法優(yōu)化清潔過程的案例研究口服固體制劑OSD 生產(chǎn)廠使用三種形式的 TOC 檢測（實(shí)驗室、at-line、與 on-line），希望您幫助確定清潔過程中的高風(fēng)險的機(jī)會與轉(zhuǎn)換（變化）到連續(xù)的確認(rèn)過程 這是工藝過程原料藥加入IBC，粒內(nèi)初混潤滑滾筒壓實(shí)粒外添加，混合與潤滑最后混合壓片成粒包衣這是整個工藝的限度1.0 ppm CTOC 值這是他們的TOC數(shù)據(jù)1.0 ppm C磨碎顆粒化 & 混合高低雜質(zhì)的連續(xù)性= TOC 擦拭結(jié)果= TOC 淋洗結(jié)果TOC 值壓片成粒包衣優(yōu)化的區(qū)域？1.0 ppm C看這里，問為什么？磨碎壓片顆?；?& 混合成粒包衣= TOC 擦拭結(jié)果=

23、 TOC 淋洗結(jié)果TOC 值優(yōu)化的區(qū)域？1.0 ppm C看這里，問為什么？磨碎壓片顆?；?& 混合成粒包衣= TOC 擦拭結(jié)果= TOC 淋洗結(jié)果TOC 值不在這里!風(fēng)險的可能在哪里？1.0 ppm C磨碎顆粒化 & 混合高低雜質(zhì)的連續(xù)性= TOC 擦拭結(jié)果= TOC 淋洗結(jié)果TOC 值壓片成粒包衣1.0 ppm C磨碎壓片顆?；?& 混合成粒包衣= TOC 擦拭結(jié)果= TOC 淋洗結(jié)果TOC 值風(fēng)險的可能在哪里？高低雜質(zhì)的連續(xù)性1.0 ppm C你應(yīng)該質(zhì)疑磨碎壓片顆粒化 & 混合成粒包衣= TOC 擦拭結(jié)果= TOC 淋洗結(jié)果TOC 值高低雜質(zhì)的連續(xù)性1.0 ppm C殘余物是什么？溶解性

24、的問題？清潔的問題？關(guān)鍵的工藝？我們能改進(jìn)嗎？高低雜質(zhì)的連續(xù)性磨碎顆?；?& 混合= TOC 擦拭結(jié)果= TOC 淋洗結(jié)果TOC 值壓片成粒包衣你應(yīng)該質(zhì)疑把你所了解的轉(zhuǎn)化為風(fēng)險評估，以改進(jìn) 工藝潛在的風(fēng)險模式對病人的潛在風(fēng)險（基于S,O,D）嚴(yán)重性發(fā)生幾率可探測性PIRN磨碎顆?；?& 混合壓片切段包衣PIRN = 產(chǎn)品/過程影響風(fēng)險分值Product/Process Impact Risk Number風(fēng)險分析1.0 ppm C磨碎壓片顆?；?& 混合成粒包衣= TOC 擦拭結(jié)果= TOC 淋洗結(jié)果TOC 值高低雜質(zhì)的連續(xù)性把你所了解的轉(zhuǎn)化為風(fēng)險評估，以改進(jìn) 工藝潛在的風(fēng)險模式對病人的潛在風(fēng)

25、險（基于S,O,D）嚴(yán)重性發(fā)生性可探測性PIRN磨碎不徹底的清洗潛在的夾帶基于TOC擦拭與淋洗，不易于發(fā)生顆粒化 & 混合不徹底的清洗高的潛在夾帶，小的零件與所用的有機(jī)物TOC擦拭與淋洗法之間有偏差壓片不徹底的清洗很關(guān)鍵的過程，小的零件，難于清洗中等的TOC值切段不徹底的清洗產(chǎn)品夾帶的可能性低目視檢測應(yīng)該足夠手動清潔過程包衣不徹底的清洗產(chǎn)品夾帶的可能性低自動清洗過程PIRN = 產(chǎn)品/過程影響風(fēng)險分值Product/Process Impact Risk Number嚴(yán)重性標(biāo)準(zhǔn)失敗的后果10 極高: Predicted to cause severe impact to quality, pr

26、ocess or product7 高:Predicted to cause significant impact to quality, process or product (Schedule slip, significant downtime)3 中等:Predicted to cause minor impact to quality, process or product (Non system failure, sample error)1 低:Predicted to have no impact to quality, process or product (event or

27、 alarm)引用自: Dr. Gary Harbour, Pfizer輝瑞發(fā)生性失敗的可能性10 常規(guī)性失敗: TOC sampling process failures (OOS) are expected to happen regularly at a specific cleaning process.7 重復(fù)性失敗:TOC sampling process failures (OOS) are expected to happen with a low frequency of failure.3 偶爾失敗:There are occasional failures (OOS) a

28、t random points of use on cleaning process that happen infrequently.1 不易失敗:OOS unlikely to happen during verification.引用自: Dr. Gary Harbour, Pfizer輝瑞可探測性標(biāo)準(zhǔn)發(fā)現(xiàn)失敗的能力10 通常不被發(fā)現(xiàn): A TOC OOS is very likely to be overlooked or not detected.7 容易不被發(fā)現(xiàn):A TOC failure (OOS) may be overlooked due to frequency of ch

29、ecks.3 常規(guī)被發(fā)現(xiàn):A TOC failure (OOS) is most likely detected with routine.1 總是被發(fā)現(xiàn):A TOC failure (OOS) or system breach will be detected in all cases.引用自: Dr. Gary Harbour, Pfizer輝瑞把你所了解的轉(zhuǎn)化為風(fēng)險評估，以改進(jìn) 工藝潛在的風(fēng)險模式對病人的潛在風(fēng)險（基于S,O,D）嚴(yán)重性發(fā)生性可探測性PIRN磨碎不徹底的清洗潛在的夾帶基于TOC擦拭與淋洗，不易于發(fā)生3319顆?；?& 混合不徹底的清洗高的潛在夾帶，小的零件與所用的有機(jī)物T

30、OC擦拭與淋洗法之間有偏差737147壓片不徹底的清洗很關(guān)鍵的過程，小的零件，難于清洗中等的TOC值103390切段不徹底的清洗產(chǎn)品夾帶的可能性低目視檢測應(yīng)該足夠手動清潔過程1111包衣不徹底的清洗產(chǎn)品夾帶的可能性低自動清洗過程3319PIRN = 產(chǎn)品/過程影響風(fēng)險分值Product/Process Impact Risk Number工藝潛在的風(fēng)險模式對病人的潛在風(fēng)險（基于S,O,D）嚴(yán)重性發(fā)生性可探測性PIRN磨碎不徹底的清洗潛在的夾帶基于TOC擦拭與淋洗，不易于發(fā)生3319顆?；?& 混合不徹底的清洗高的潛在夾帶，小的零件與所用的有機(jī)物TOC擦拭與淋洗法之間有偏差737147壓片不徹底的清洗很關(guān)鍵的過程，小的零件，難于清洗中等的TOC值103390切段不徹底的清洗產(chǎn)品夾帶的可能性低目視檢測應(yīng)該足夠手動清潔過程1111包衣不徹底的清洗產(chǎn)品夾帶的可能性低自動清洗過程3319把你所了解的轉(zhuǎn)化為風(fēng)險評估，以改進(jìn) PIRN = 產(chǎn)品/過程影響風(fēng)險