中國(guó)人群新的VTE易感基因課件

1、負(fù) 責(zé) 人： 王 辰成 員： 王鶴堯、龐寶森、楊媛華、翟正國(guó)、張微 祝錦、張偉娟、李艷彥、王華、孔繁翠 北京呼吸疾病研究所 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院中國(guó)人群VTE遺傳易感性研究靜脈血栓栓塞(VTE) 是住院患者死亡和病死的主要原因之一。雖然血栓預(yù)防療法已經(jīng)廣泛應(yīng)用于外科住院患者，但在非外科住院患者中依然較少使用。造成這一現(xiàn)象的主要原因是某些醫(yī)生不能準(zhǔn)確評(píng)估住院患者整體的VTE負(fù)荷，因而不能識(shí)別處于VTE高危狀態(tài)的住院患者。在對(duì)VTE高危狀態(tài)的識(shí)別中，除了臨床表現(xiàn)外，遺傳因素是否可作為評(píng)估指標(biāo)之一，國(guó)內(nèi)外研究結(jié)果不盡一致。研究背景研究目的：研究中國(guó)人群VTE遺傳易感性，為闡明 VTE的發(fā)病機(jī)

2、理、研究VTE防治措施提供依據(jù)。病例來源：首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院2004-2008年的患者，其中病理組（VTE組）395例，均為經(jīng)影像學(xué)確診的VTE者；對(duì)照組（非VTE組）410例。研究經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者志愿受試并簽署知情同意書。研究因素：年齡，體重，性別，基因位點(diǎn)等。SNP檢測(cè)方法：ARMS-PCR。研究方法入選基因凝血-纖溶系統(tǒng)相關(guān)基因：EPCR6936、EPCR4678、FV1691、FII -20210、TAFI-31120、TAFI-22543、FBG455、FII-5896、eNos894華法林劑量相關(guān)基因：CYP2A6*5、CYP2A6*7、CYP3A4*3、CYP

3、3A4*18、CYP2C9*3、CYP2C9*13、VKORC1-1173、VKORC1-3730、CYP1A1*2B、CYP1A2*1F、CYP1A2-3573、CYP1A2*1C、CYP1A1*2A、ABCB1-2677、CYP2C9-C65、ABCB1-3435、CYP1A2-8367統(tǒng)計(jì)分析方法：(1) 定量資料用均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差進(jìn)行描述，組間比較采用t檢驗(yàn)。定性資料用構(gòu)成比進(jìn)行描述，組間比較2檢驗(yàn)。(2) Hardy-Weinberg平衡采用擬合優(yōu)度2檢驗(yàn)。(3) 單因素logistic回歸計(jì)算粗優(yōu)勢(shì)比(OR)以及95%CI和多因素logistic回歸分析計(jì)算校正OR及其95%CI。(4

4、) 檢驗(yàn)水準(zhǔn)設(shè)定為0.05，假設(shè)檢驗(yàn)之P值小于或等于0.05被認(rèn)為所檢驗(yàn)的差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可信區(qū)間的可信度設(shè)定為95%。統(tǒng)計(jì)分析軟件： 所有的統(tǒng)計(jì)分析均采用SAS 9.1.3軟件進(jìn)行分析。病例組和對(duì)照組一般狀況比較變量分組病例組(n=395)對(duì)照組(n=410)P年齡-62.0914.3348.7017.840.0000性別男191(48.35)229(56.13)0.0275-女204(51.65)179(43.87)-身高165.658.21167.328.480.0084體重69.7511.7566.4111.660.0002表2.1 病例組和對(duì)照組一般狀況比較對(duì)照組16個(gè)基因的HWE

5、基 因N等位基因數(shù)2PCYP2A6*512820.36630.5450CYP2A6*710420.02230.8814CYP3A4*3 16610.0000.CYP3A4*1827620.00820.9277CYP2C9*3290213.05880.0003CYP2C9*1323620.02710.8694VKORC1-117338220.09090.7630VKORC1-373029520.02540.8733CYP1A2-1F335217.1925.0001eNOS894354216.6531.0001CYP1A2-1C28224.73870.0295CYP1A1-2A29220.6958

6、0.4042EPCR-467840423.02370.0821TAFI-3112022022.82370.0929TAFI-2254340920.18600.6662FBG36020.06450.7995注：根據(jù)P=0.05 剔除CYP3A4*3, CYP2C9*3, CYP1A2-1F, eNOS894。 病例組和對(duì)照組基因型的比較變量分組病例組(n=395)對(duì)照組(n=410)PCYP2A6*5GG191(84.14)115(89.84)0.1347GT36(15.86)13(10.16)-CYP2A6*7TT176(77.88)101(97.12)0.0001TC46(20.35)3(2

7、.88)-CC4(1.77)0(0.00)-CYP3A4*18TT211(95.05)273(98.91)0.0277TC9(4.05)3(1.09)-CC2(0.90)0(0.00)-CYP2C9*13TT341(99.13)231(97.88)0.2061TC3(0.87)5(2.12)-VKORC1-1173TT322(85.41)287(75.13)0.0015CT50(13.26)89(23.30)-CC5(1.33)6(1.57)-VKORC1-3730GG250(86.51)236(80.00)0.0958GA36(12.46)56(18.98)-AA3(1.04)3(1.02)

8、-CYP1A2*1CGG190(83.70)260(92.20)0.0033GA27(11.89)20(7.09)-AA10(4.41)2(0.71)-CYP1A1*2ATT59(29.06)99(33.90)0.3415TC108(53.20)136(46.58)-CC36(17.73)57(19.52)-EPCR-4678CC113(40.79)158(39.11)0.9059GC135(48.74)202(50.00)-GG29(10.47)44(10.89)-TAFI-31120GG133(47.33)123(55.91)0.1443AG133(47.33)89(40.45)-AA15

9、(5.34)8(3.64)-TAFI-22543CC263(69.03)288(70.42)0.2122TC113(29.66)109(26.65)-TT5(1.31)12(2.93)-FBGGG81(21.89)137(38.06)0.0000GA252(68.11)172(47.78)-AA37(10.00)51(14.17)-候選位點(diǎn)基因型與VTE發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)(顯性模型)變量分組病例組(n=395)對(duì)照組(n=410)POR(95%CI)P調(diào)整OR(95%CI)CYP2A6*5GG191(84.14)115(89.84)-GT36(15.86)13(10.16)0.13771.67(0

10、.85,3.27)0.07842.15(0.92,5.04)CYP2A6*7TT176(77.88)101(97.12)-TC+CC50(22.12)3(2.88)0.00029.56(2.91,31.45)0.000213.17(3.44,50.46)CYP3A4*18TT211(95.05)273(98.91)-TC+CC11(4.95)3(1.09)0.01794.74(1.31,17.22)0.01585.66(1.38,23.11)CYP2C9*13TT341(99.13)231(97.88)-TC3(0.87)5(2.12)0.22080.41(0.10,1.72)0.19640.

11、37(0.08,1.67)VKORC1-1173TT322(85.41)287(75.13)-CT+CC55(14.59)95(24.87)0.00040.52(0.36,0.75)0.00730.56(0.37,0.86)VKORC1-3730GG250(86.51)236(80.00)-GA+AA39(13.49)59(20.00)0.03650.62(0.40,0.97)0.05710.63(0.39,1.01)CYP1A2*1CGG190(83.70)260(92.20)-GA+AA37(16.30)22(7.80)0.00352.30(1.31,4.03)0.00392.44(1.3

12、3,4.48)CYP1A1*2ATT59(29.06)99(33.90)-TC+CC144(70.94)193(66.10)0.25631.25(0.85,1.85)0.29971.25(0.82,1.89)EPCR-4678CC113(40.79)158(39.11)-GC+GG164(59.21)246(60.89)0.65900.93(0.68,1.27)0.40861.16(0.82,1.65)TAFI-31120GG133(47.33)123(55.91)-AG+AA148(52.67)97(44.09)0.05691.41(0.99,2.01)0.00881.82(1.16,2.8

13、5)TAFI-22543CC263(69.03)288(70.42)-TC+TT118(30.97)121(29.58)0.67161.07(0.79,1.45)0.97620.99(0.70,1.42)FBGGG81(21.89)137(38.06)-GA+AA289(78.11)223(61.94)0.00002.19(1.58,3.04)0.00003.21(2.21,4.66)顯性模型logistic回歸分析結(jié)果表明，調(diào)整了性別和年齡后，攜帶CYP2A6*7 TC和CC基因型的個(gè)體患VTE的風(fēng)險(xiǎn)是攜帶野生純合基因型(TT)個(gè)體的13.17倍(調(diào)整OR=13.17, 95%CI: 3.4

14、4-50.46)。候選位點(diǎn)等位基因與VTE發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)(等位基因)變量分組病例組(n=395)對(duì)照組(n=410)POR(95%CI)P調(diào)整OR(95%CI)CYP2A6*5G418(92.07)243(94.92)-T36(7.93)13(5.08)0.15331.61 (0.84,3.09)0.09002.03 (0.90,4.62)CYP2A6*7T398(88.05)205(98.56)-C54(11.95)3(1.44)0.00029.27 (2.86,30.01)0.000212.05 (3.30,43.98)CYP3A4*18T431(97.07)549(99.46)-C13(

15、2.93)3(0.54)0.00805.52 (1.56,19.49)0.00836.28 (1.61,24.52)CYP2C9*13T685(99.56)467(98.94)-C3(0.44)5(1.06)0.22250.41 (0.10,1.72)0.19810.37 (0.08,1.67)VKORC1-1173T694(92.04)663(86.78)-C60(7.96)101(13.22)0.00100.57 (0.41,0.79)0.00750.59 (0.40,0.87)VKORC1-3730G536(92.73)528(89.49)-A42(7.27)62(10.51)0.053

16、00.67 (0.44,1.01)0.07990.67 (0.43,1.05)CYP1A2*1CG407(89.65)540(95.74)-A47(10.35)24(4.26)0.00022.60 (1.56,4.32)0.00032.78 (1.61,4.82)CYP1A1*2AT226(55.67)334(57.19)-C180(44.33)250(42.81)0.63361.06 (0.82,1.37)0.95411.01 (0.77,1.33)EPCR-4678C361(65.16)518(64.11)-G193(34.84)290(35.89)0.68970.95 (0.76,1.2

17、0)0.83011.03 (0.80,1.33)TAFI-31120G399(71.00)335(76.14)-A163(29.00)105(23.86)0.06851.30 (0.98,1.73)0.01151.61 (1.11,2.34)TAFI-22543C639(83.86)685(83.74)-T123(16.14)133(16.26)0.94950.99 (0.76,1.30)0.50760.90 (0.66,1.23)FBGG414(55.95)446(61.94)-A326(44.05)274(38.06)0.01991.28 (1.04,1.58)0.00391.43 (1.

18、12,1.83)候選位點(diǎn)等位基因與VTE發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)(等位基因)變量分組病例組(n=395)對(duì)照組(n=410)POR(95%CI)P調(diào)整OR(95%CI)CYP6*7T398(88.05)205(98.56)-C54(11.95)3(1.44)0.00029.27 (2.86,30.01)0.000212.05 (3.30,43.98)CYP4*18T431(97.07)549(99.46)-C13(2.93)3(0.54)0.00805.52 (1.56,19.49)0.00836.28 (1.61,24.52)VKORC1-1173T694(92.04)663(86.78)-C60(7

19、.96)101(13.22)0.00100.57 (0.41,0.79)0.00750.59 (0.40,0.87)CYP1A2-1CG407(89.65)540(95.74)-A47(10.35)24(4.26)0.00022.60 (1.56,4.32)0.00032.78 (1.61,4.82)-A163(29.00)105(23.86)0.06851.30 (0.98,1.73)0.01151.61 (1.11,2.34)FBGG414(55.95)446(61.94)-A326(44.05)274(38.06)0.01991.28 (1.04,1.58)0.00391.43 (1.12,1.83)FBG 455G/A為國(guó)內(nèi)外已報(bào)道的VTE相關(guān)基因。 本研究結(jié)果與其他研究一致。FII G20210A、EPCR4678也為國(guó)內(nèi)外已報(bào)道的VTE相關(guān)基因。在本研究中，它們與VTE發(fā)病無關(guān)。FV 1691G/A、 eNOS國(guó)外報(bào)道與VTE發(fā)病相關(guān)的基因，國(guó)內(nèi)報(bào)道與VTE發(fā)病無關(guān)或無報(bào)道。在本研究中，它們與VTE發(fā)病無關(guān)。新發(fā)現(xiàn)CYP2A6*7、CYP3A4*18、CYP1A2*1C野生型的突變，均為VTE的危險(xiǎn)因素。其中以CYP2A6*7 T C突變?yōu)闃O高危遺傳因素， VTE的風(fēng)險(xiǎn)是攜帶野生