第09章治療藥物監(jiān)測

1、第09章治療藥物監(jiān)測教學(xué)目標(biāo)與要求掌握治療藥物監(jiān)測的目的和意義；治療藥物監(jiān)測常用樣品的采集和處理；治療藥物的常用測定方法及其分類。熟悉治療藥物監(jiān)測在臨床中的應(yīng)用價值；臨床藥物代謝動力學(xué)常用的二種模型；藥物代謝動力學(xué)基礎(chǔ)及有關(guān)參數(shù)的應(yīng)用。 了解臨床中需要監(jiān)測治療濃度的藥物類型及主要藥物。2教學(xué)目標(biāo)與要求重點：TDM的定義、性質(zhì)；藥物在體內(nèi)的基本過程及對血藥濃度的影響。TDM常用標(biāo)本種類，取樣時間確定原則及常用預(yù)處理方法。難點：房室模型及消除動力學(xué)模型，表觀分布容積的概念及意義。TDM的臨床應(yīng)用及根據(jù)TDM結(jié)果調(diào)整劑量的方法。3 治療藥物監(jiān)測（therapeutic drug monitoring

2、, TDM）是應(yīng)用現(xiàn)代先進的體內(nèi)藥物分析技術(shù)，測定血液或其他體液中藥物濃度，在藥物代謝動力學(xué)原理的指導(dǎo)下，使臨床給藥方案個體化，以提高療效、避免或減少毒副反應(yīng)的一門應(yīng)用性學(xué)科。 4治療藥物監(jiān)測的目的和意義1藥物代謝動力學(xué)基礎(chǔ)及常用參數(shù)2治療藥物測定的方法與評價3需要監(jiān)測治療濃度的主要藥物4目錄 小結(jié)與展望5返回總目錄5第一節(jié) 治療藥物監(jiān)測的目的和意義 6一、治療藥物濃度監(jiān)測依據(jù) 由于藥物存在藥效學(xué)、藥動學(xué)或其他原因，需要進行TDM。7 （一）藥效學(xué)原因 安全范圍狹窄的藥物。 治療目的需要血藥濃度不同的藥物。 使藥物濃度發(fā)生變化的藥物。 藥物毒副作用與疾病癥狀相似的藥物。 8 （二）藥動學(xué)原因

3、治療血藥濃度范圍內(nèi)存在消除動力學(xué)方式轉(zhuǎn)換。 患有影響藥物代謝疾病的個體用藥物 。9二、治療藥物濃度監(jiān)測的臨床應(yīng)用為臨床制定合理的給藥方案，對單個病人確定最佳的給藥方式和治療劑量，這是TDM最主要的用途。對于出現(xiàn)藥物過量或中毒，可通過藥物監(jiān)測明確診斷，篩選出中毒藥物；判斷中毒程度并為制定治療方案提供依據(jù)；同時可進行藥物過量時的臨床藥理學(xué)研究。確定患者是否按照醫(yī)囑服藥，提高用藥依從性。10三、個體給藥方案的設(shè)計 1目標(biāo)血藥濃度范圍 2相應(yīng)藥物藥代動力學(xué)參數(shù) 11個體化給藥的公式：D=DC/C 其中: D為原始劑量，C為測定濃度， D為校正劑量，C為目標(biāo)濃度。 12使用該公式需滿足的條件：血藥濃度與

4、劑量之間成線性依賴關(guān)系。采血必須在達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度后進行。該法適合于藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運為一級動力學(xué)過程。13個體化給藥方案的步驟 返回章目錄14第二節(jié) 藥物代謝動力學(xué)基礎(chǔ)及常用參數(shù) 藥物代謝動力學(xué)（pharmacokinetics）是應(yīng)用動力學(xué)原理與數(shù)學(xué)方法研究藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄的動態(tài)變化規(guī)律，簡稱藥動學(xué)。 15一、藥物代謝動力學(xué)模型 （一）房室模型 房室模型（compartment model）是把機體看成由一個或幾個房室組成的系統(tǒng)，即具有相同或相近的轉(zhuǎn)運速率的器官、組織便組成一個房室。16（二）非線性動力學(xué)模型 一級消除動力學(xué)過程指藥物在體內(nèi)某部位的轉(zhuǎn)送速度與該部位的血藥濃度的

5、一次方成正比。 17 消除動力學(xué)（elimination kinetics）研究體內(nèi)藥物濃度變化速率的規(guī)律，用微積分方程表示為： 式中：C為藥物濃度，t為時間，k為消除速率常數(shù)，n代表消除動力學(xué)級數(shù)。 18 一級消除動力學(xué)（first order elimination kinetics）的表達式為： 積分式中C0為初始藥物濃度。19 零級消除動力學(xué)（zero order elimination kinetics）的表達式為 : 積分得：20二、治療藥物監(jiān)測的常用參數(shù) 1.消除速率常數(shù)（elimination rate constant, k） 表示單位時間消除的藥量與體內(nèi)初始藥量的比。k值反

6、映體內(nèi)藥物從測量部位消失的速度，由藥物的代謝和排泄過程決定。k是反映體內(nèi)藥物消除快慢的重要參數(shù)，k值越大，則表明藥物消除越快。 21 2.消除半壽期 (elimination half-life, t1/2） 表示體內(nèi)藥量或血藥濃度下降一半所需要的時間，簡稱半壽期，又稱半衰期。藥物的消除半壽期與消除速率常數(shù)一樣，可以反映體內(nèi)藥物消除速度的快慢。 22 3表觀分布容積（apparent volume of distribution, V） 表示當(dāng)藥物在體內(nèi)分布達平衡后，體內(nèi)藥物按血藥濃度均勻分布所需要的體液總?cè)莘e。 V=Xt/Ct=X0/C0 式中: Xt為t時間的體內(nèi)藥量，X0為注射量；Ct為

7、t時間的血藥濃度，C0為剛注射完時的初始血藥濃度 23 4藥-時曲線下面積（area under the curve, AUC） 指血藥濃度-時間曲線下圍的面積，單位為濃度單位時間單位。AUC代表一次用藥后藥物的吸收總量，反映藥物的吸收程度。 24 5.生物利用度 (bioavailability） 指藥物被機體吸收進入體循環(huán)的速度和程度，又稱吸收分?jǐn)?shù)（absorption fraction, F） 25 6.藥物消除率(drug clearance, DC) 指單位時間內(nèi)機體消除藥物的表觀分布容積。單位為ml/min。DC表示從血液或血漿中消除藥物的速率，反映藥物排泄器官和代謝器官除去藥物的

8、能力，受器官血流量，藥物與血漿蛋白結(jié)合程度及器官的功能狀態(tài)等多種因素的影響。 26 7.穩(wěn)態(tài)血藥濃度（steady state plasma concentration, Css） 穩(wěn)態(tài)血藥濃度是指從體內(nèi)消除的藥量與進入體內(nèi)的藥量相等時的血藥濃度，又稱坪濃度。 27 8.負荷劑量（loading dose, D） 對于半壽期長的藥物為了能立即達到治療藥物濃度而給予的超過常規(guī)劑量的量為負荷劑量（X負荷）：X負荷 = Css V28 9.吸收速率常數(shù) (absorption rate constant, ka） 表示單位時間內(nèi)機體從用藥部位吸收的固定比值，單位為時間的倒數(shù)。反映藥物被吸收的快慢。2

9、9 10.達峰時間（time of the peak concentration, tp） 血管外用藥時，其血藥濃度首先上升，達到某一濃度后轉(zhuǎn)為下降。達到最高血藥濃度所需的時間即tp。30 11.峰濃度（maximum concentration, Cmax） 指血管外用藥時所能達到的最大濃度。返回章目錄31第三節(jié) 治療藥物監(jiān)測的方法與評價 一、樣品的采集（一）血清樣品的采集時間 1多劑量服藥的血樣采集時間 2急診病人血樣采集時間 3診斷急性藥物中毒的血樣采集時間 4計算個體藥動學(xué)參數(shù)的血樣采集時間32（二）唾液樣品的采集 唾液樣品的特點在于采集簡單方便。值得注意的是：唾液分泌量及受機體功能狀

10、態(tài)的影響，測定結(jié)果可出現(xiàn)假性升高或降低。33二、樣品預(yù)處理（一）去蛋白（二）提取 1液液提取 2液固提取（三）衍生化處理34三、測定方法與評價 （一）色譜法 色譜法根據(jù)兩相狀態(tài)可分為氣相層析和液相層析。以氣體作為流動相的色譜稱為氣相色譜（gas chromatography, GC），以液體作為流動相的色譜稱為液相色譜（liquid chromatography, LC）。液相色譜中效果較好的一種是高效液相色譜法（high performance liquid chromatography, HPLC）。35（二）免疫化學(xué)方法 免疫化學(xué)方法分為：放射免疫、酶免疫、發(fā)光免疫等。 化學(xué)發(fā)光免疫分析

11、(CLIA)是將具有高靈敏度的化學(xué)發(fā)光測定技術(shù)與高特異性的免疫反應(yīng)相結(jié)合，可用于半抗原藥物檢測。尤其是熒光偏振技術(shù)（Fluorescence polarization immunoassay）和時間分辨熒光技術(shù)（Time resolved fluorescence immunoassay）在TDM中廣泛應(yīng)用。36（三）其他技術(shù) 1光譜法 2毛細管電泳技術(shù) 3抑菌試驗返回章目錄37第四節(jié) 需要監(jiān)測治療濃度的主要藥物 38一、強心甙（地高辛）（一）藥理學(xué)及血藥濃度參考范圍 地高辛作用為增加心輸出量，降低竇性節(jié)律，減慢房室傳導(dǎo)等作用。 地高辛血清成人治療濃度參考范圍為0.8 ng，安全范圍極小，當(dāng)血

12、清濃度超過便有部分病人出現(xiàn)毒性反應(yīng)，而超過后，毒性反應(yīng)的發(fā)生率呈指數(shù)式急劇增加。39（二）藥動學(xué) 地高辛以口服用藥為主，在胃腸道以被動擴散方式吸收。V約510L/kg體重。 地高辛消除屬一級動力學(xué)，消除半壽期成人約36h（30 h 51h），兒童約30h（11 h 50h）。60%90%以原型經(jīng)腎小球濾過或腎小管分泌。僅有約10%在體內(nèi)經(jīng)過肝臟代謝。當(dāng)患者有腎功能減退時，其消除半壽期延長，血藥濃度顯著升高。40 （三）其他影響血藥濃度的因素 1病理狀態(tài) 2藥物相互作用 （四）檢測技術(shù) 實際應(yīng)用中，地高辛樣品均用血清。由于地高辛血藥濃度水平低，臨床中常采用免疫法測定。 41二、抗癲癇藥 （苯妥英

13、鈉 ）（一）藥理學(xué)及血藥濃度參考范圍 苯妥英鈉增強中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制性遞質(zhì)-氨基丁酸的作用等，減少異常高頻放電的發(fā)生和擴散。 血清治療濃度的參考范圍為10g/ml 20g/ml，最小中毒濃度約20g/ml。 42（二）藥動學(xué) 苯妥英鈉口服后，以被動擴散方式經(jīng)小腸緩慢吸收，tp平均約6h。血漿中的苯妥英鈉90%95%與白蛋白結(jié)合，游離藥物以單房室模型方式迅速分布至全身。VL/kg體重。43（三）其他影響血藥濃度因素 1血漿蛋白的影響 2藥物相互作用 3肝臟（四）檢測技術(shù) 樣品為血清。測定可用光譜法、HPLC、毛細管電泳（CE）及免疫法。 44三、抗情感性精神障礙藥（碳酸鋰 ）(一)藥理學(xué)及血藥濃度

14、參考范圍 碳酸鋰（Li+）可抑制腦內(nèi)去甲腎上腺素（NA）釋放及促進其再攝取，降低突觸間隙NA濃度；還可抑制1-腎上腺素受體激動后的胞內(nèi)信使物質(zhì)cAMP生成，產(chǎn)生抗躁狂癥作用。 45 取樣時間為用藥后12h取血，測得的結(jié)果稱為12小時標(biāo)準(zhǔn)血清鋰濃度。12h-stS Li+血藥濃度參考范圍為0.8 mmol/L 1.2mmol/L，mmol/L。46(二)藥動學(xué) 口服吸收完全。呈二室分布模型，VL/kg體重。Li+幾乎全部從腎臟分泌排泄，消除動力學(xué)呈二相，首先為半壽期約24h的快消除相，隨后因分布至胞內(nèi)的Li+轉(zhuǎn)運出，出現(xiàn)半壽期4872h的慢消除相。47(三)其他影響血藥濃度因素 腎功能 合并用藥

15、(四)檢測技術(shù) 一般在服藥后的12h采血，檢測12h-stS Li+。Li+測定可用火焰發(fā)射光譜法、原子吸收光譜法及離子選擇性電極法檢測。48四、免疫抑制劑 （一）環(huán)孢素1藥理學(xué)及血藥濃度參考范圍 通過下調(diào)IL2及其受體的表達，選擇性抑制TH細胞的增殖、活化，以及減少干擾素的產(chǎn)生等機制，產(chǎn)生免疫調(diào)節(jié)作用。 49 g/ml 0.45g/ml，g/ml 0.35g/ml，g/ml 0.30g/ml，g/ml 0.25g/ml。g/ml。50 2藥動學(xué) 口服及肌肉注射用藥時吸收緩慢、吸收不完全并無規(guī)律性，因此劑量與血藥濃度間無確定的相關(guān)性。Tp約5h，F(xiàn)波動在5%40%，乳劑可達40%。該藥在血液中

16、95%以上和血細胞及血漿蛋白結(jié)合。其分布呈多室模型，容易進入細胞內(nèi)。V波動大，平均約4L/kg體重。513其他影響血藥濃度因素 藥物相互作用 肝、腎功能狀態(tài)4檢測技術(shù) 樣品用肝素抗凝血，作全血藥物濃度測定。取樣時間一般在連續(xù)用藥5天以上的某次給藥前。 環(huán)孢素測定的方法有HPLC、CE和免疫法，以免疫法常用。52（二）他克莫司1藥理學(xué)及血藥濃度參考范圍 他克莫司通過抑制細胞毒淋巴細胞的形成、抑制T細胞活化、抑制TH細胞依賴性的B細胞增殖等，從而抑制移植排斥發(fā)生。mg/kgng/ml，h6.0h。 532藥動學(xué) 他克莫司口服后由胃腸道吸收，在胃腸道吸收的差異性大。他克莫司濃度在用藥后1 h 3 h

17、左右血中可達到最高濃度(Cmax)。 靜脈注射他克莫司時，輸注完成即達血漿峰濃度。移植患者靜脈輸注該藥后的藥代動力學(xué)可描述為二室模型。 543其他影響血藥濃度因素 藥物相互作用 肝、腎功能狀況4檢測技術(shù) 臨床主要采用全自動微粒酶免疫定量分析法(Microparticle enzyme immunoassay，MEIA)。 55六、平喘藥(茶堿) （一）藥理學(xué)及血藥濃度參考范圍 茶堿用于預(yù)防和治療支氣管哮喘、早產(chǎn)兒呼吸暫停等。茶堿的副作用包括心律失常、抽搐等毒性反應(yīng)。 血清治療濃度參考范圍：成人及少年為8g/ml 20g/ml，新生兒約5g/ml 10g/ml。最小中毒濃度成人及少年為20g/m

18、l，新生兒則為15g/ml。 56（二）藥動學(xué) 口服用藥吸收迅速，達峰時間約2h，F(xiàn)接近1，血漿蛋白結(jié)合率約55%。多數(shù)個體呈單室分布模型，成人V約L/kg，新生兒及早產(chǎn)兒增大。成人消除半壽期均值h，兒童為5h，新生兒尤其是未成熟兒可長達20h30h。 57（三）其他影響血藥濃度因素 1藥物相互作用 2其他 （四）檢測技術(shù) 樣品多用血清。檢測方法包括免疫法、HPLC、CE及紫外分光法等。目前臨床多采用HPLC法。58七、氨基糖甙類抗生素（一）藥理學(xué)及血藥濃度參考范圍 該類藥物作用原理為抑制敏感病原蛋白質(zhì)合成，以及改變菌膜通透性，達到殺菌作用。 治療血清穩(wěn)態(tài)谷濃度參考范圍：慶大霉素、妥布霉素為g/