HPV與宮頸癌病理課件(PPT 36頁)

1、HPV 與宮頸癌第1頁，共36頁。宮頸癌生物學(xué)病因研究的進(jìn)程1974年，Zur Hausen提出HPV與宮頸癌發(fā)病可能有關(guān)的假設(shè)1977年Laverty在電鏡中觀察到宮頸癌活檢組織中存在HPV顆粒1989年Keerti Shah證實宮頸癌與HPV感染有直接關(guān)系1995年國際癌癥研究所（IARC）認(rèn)為 HPV感染是宮頸癌的主要病因Harald zur Hausen2008年諾貝爾生理學(xué)/醫(yī)學(xué)獎獲得者之一第2頁，共36頁?！皫缀跛袑m頸癌患者的病理樣本中均能找到HPV病毒，從而印證了HPV是宮頸癌的主要病因，也使宮頸癌成為目前人類所有癌癥病變中唯一病因明確的癌癥。”Walboomers JM ,e

2、t al. J Pathol. 1999 Sep;189(1):12-9 HPV與宮頸癌的關(guān)系第3頁，共36頁。人乳頭瘤病毒（Human Papillomaviruse, HPV）HPV病毒電鏡圖雙鏈DNA無包膜病毒環(huán)狀DNA，約8Kb病毒顆粒直徑為5055nm依靠宿主細(xì)胞進(jìn)行復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和翻譯宿主和組織特異性 第4頁，共36頁。HPV的基因組結(jié)構(gòu)E6,E7：致癌基因E2：負(fù)調(diào)節(jié)E6,E7，通常在病毒發(fā)生整合時失活E4：破壞細(xì)胞骨架成分，形成挖空細(xì)胞L1，L2：主要衣殼蛋白和次要衣殼蛋白，預(yù)防性疫苗靶標(biāo)第5頁，共36頁。p53蛋白DNAp53 HPV的致癌機(jī)理細(xì)胞中的腫瘤抑制蛋白p53蛋白pRb

3、蛋白E6/E7蛋白E6蛋白抑制p53活性E7蛋白抑制pRb活性導(dǎo)致兩種抑癌蛋白失活，使宮頸細(xì)胞失去抑制癌變的功能，導(dǎo)致細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化，無限增殖，引起宮頸癌 。 第6頁，共36頁。HPV基因型(型別)及分類低危型：往往引起外生殖器濕疣或?qū)m頸低度病變高危型：與子宮頸癌及子宮頸上皮內(nèi)瘤變的發(fā)生相關(guān)基因型：L1基因區(qū)核苷酸序列差異性大于10%亞型 : L1基因區(qū)核苷酸序列差異性為2%10% 第7頁，共36頁。Lancet Infect Dis. 2007 Jul;7(7):453-9 世界范圍內(nèi)HPV 流行狀況及基因型分布第8頁，共36頁。HPV感染途徑及臨床過程 HPV感染途徑 主要為性傳播和皮膚接觸

4、傳播 HPV感染部位 復(fù)層鱗狀上皮：宮頸、外生殖器、肛周、喉、食道 HPV感染的臨床過程 潛伏感染亞臨床感染臨床感染HPV相關(guān)腫瘤期第9頁，共36頁。HPV感染與宮頸病變的自然進(jìn)程正常女性HPV暴露主要是性傳播感染幾率：415HPV感染一過性，80平均8個月平均624個月CIN ICIN II/III無細(xì)胞學(xué)改變/HPV消除子宮頸浸潤癌機(jī)體免疫機(jī)制510年輔助致癌因素潛伏感染期 亞臨床感染期 臨床癥狀期 HPV相關(guān)腫瘤期第10頁，共36頁。HPV 感染是宮頸癌的必要條件HPV 陰性者幾乎不會發(fā)生宮頸癌（IARC Consensus Statements April 2004）HPV 感染宮頸癌

5、持續(xù)HPV+/HPV- 的相對危險比（OR）高達(dá)250歸因危險百分比（ARP）超過95%陰性預(yù)測值（NPV）99%?HPV 與宮頸癌第11頁，共36頁。小結(jié)高危型HPV的持續(xù)感染是宮頸癌的主要病因子宮頸癌是一種感染性疾病，它是可以預(yù)防，可以治療、治愈和消滅的 HPV感染在30歲以下（1828）性活躍的年輕婦女是是比較常見的多數(shù)HPV感染是“一過性”的，并不引致宮頸病變只有持續(xù)的高危型HPV感染才會發(fā)展成為不同級別的CIN或者是宮頸癌從HPV感染到宮頸癌的發(fā)生是一個相對緩慢的過程，一般需要510年時間篩查是早診早治的關(guān)鍵第12頁，共36頁。HPV 基因分型檢測的意義第13頁，共36頁。 宮頸病變

6、及宮頸癌的篩查高危型HPV持續(xù)感染是宮頸癌的主要病因 HPV檢測靈敏度高，客觀可靠，陰性預(yù)測值為99以上 不同基因型致癌能力不同，通過分型檢測，對患者 進(jìn)行個體化評估，預(yù)測宮頸病變發(fā)生的風(fēng)險度， 從而決定篩查的間隔、處理方案的制定等第14頁，共36頁。15種最常見HPV 基因型在LSIL和SCC中的流行狀況比較Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 2005,14(5):1157-1164第15頁，共36頁。第16頁，共36頁。第17頁，共36頁。 對ASCUS的分流（1）ASCUS 分流處理方法：HPV檢測：最優(yōu)方法陰道鏡檢查：重復(fù)細(xì)胞學(xué)檢查：6個月，12個月20

7、06 consensus guidelines for management of women with abnormal cervical cancer screening tests www.AJOG.ORG第18頁，共36頁。意義不明的非典型鱗狀上皮細(xì)胞（ASC-US)處理流程6個月和12個月重復(fù)細(xì)胞學(xué)檢查2次結(jié)果都陰性ASC （任一次結(jié)果）陰道鏡（宮頸未發(fā)現(xiàn)病變的婦女及陰道鏡不滿意者推薦做ECC）12個月重復(fù)細(xì)胞學(xué)常規(guī)篩查HPV DNA 檢測陰性HPV 結(jié)果不明12個月重復(fù)細(xì)胞學(xué)檢查6個月和12個月重復(fù)細(xì)胞學(xué)或12個月重復(fù)HPV 檢測參考CIN 的治療原則CINHPV (+)非CINH

8、PV （+）第19頁，共36頁。 絕經(jīng)后婦女LSIL的分流（2）2006 consensus guidelines for management of women with abnormal cervical cancer screening tests www.AJOG.ORG“reflex” HPV 檢測 6和12個月時細(xì)胞學(xué) 陰道鏡 HPV 陰性或陰道鏡未發(fā)現(xiàn)CIN 12個月時細(xì)胞學(xué)是推薦的 HPV 陽性或細(xì)胞學(xué)ASC-US 陰道鏡是推薦的連續(xù)2次細(xì)胞學(xué)“陰性” 常規(guī)細(xì)胞學(xué)篩查是推薦的 分流方法：處理：第20頁，共36頁。治療后隨訪中應(yīng)用HPV DNA檢測的系統(tǒng)性綜述表明，其性能優(yōu)于細(xì)胞

9、學(xué)隨訪方法 。治療后6個月HPV檢測鑒別復(fù)發(fā)/持續(xù)性CIN的敏感性達(dá)90%，而且保持這種水平到24個月。與此相比，細(xì)胞學(xué)的敏感性大約為70%。一些研究（不是所有研究）中，聯(lián)合使用HPV檢測和細(xì)胞學(xué)可以增加敏感性。 宮頸病變的隨訪第21頁，共36頁。對細(xì)胞學(xué)ASC-US、ASC-H或LSIL的CIN1推薦的管理方案是，12個月時HPV DNA檢測或6個月、12個月時重復(fù)細(xì)胞學(xué)檢測對CIN2、3女性治療后的管理方法包括6-12個月時進(jìn)行HPV DNA檢測、單獨6個月采用細(xì)胞學(xué)或聯(lián)合使用細(xì)胞學(xué)和陰道鏡 宮頸病變的隨訪（1）第22頁，共36頁。AIS的管理方案 6個月時聯(lián)合使用： 細(xì)胞學(xué) HPV檢測

10、宮頸管采樣 陰道鏡 宮頸病變的隨訪（2）第23頁，共36頁。宮頸病變術(shù)后的隨訪（3）基因分型檢測可以從根本上明確患者是相同基因型的持續(xù)感染還是不同基因型的反復(fù)感染第24頁，共36頁。HPV持續(xù)性感染與宮頸癌發(fā)病風(fēng)險預(yù)測的意義 Kjaer SK, van den Brule AJ, Paull G, et al. BMJ 2002;325:572.第25頁，共36頁。指導(dǎo)HPV疫苗的研究及使用 不同地區(qū)的人群感染HPV的基因型不同現(xiàn)有HPV疫苗都為預(yù)防性疫苗，且只能對HPV16、18、6、11型的感染進(jìn)行預(yù)防注射疫苗前進(jìn)行HPV分型檢測非常必要疫苗注射后效果確定離不開分型檢測第26頁，共36頁。

11、Bao YP, Li N, Smith JS, Qiao YL, ACCPAB members, Human Papillomavirus Type-Distribution in women from Asia: A Meta-Analysis, Int J Gynecol Cancer 2007;17:1-9.第27頁，共36頁。 為HPV 相關(guān)課題研究提供重要方向 應(yīng)用HPV DNA基因分型檢測在各地區(qū)進(jìn)行HPV流行病學(xué)調(diào)查研究。HPV不同基因型在致癌能力的比較研究。宮頸病變與HPV 多重感染的關(guān)系探討。HPV基因型與宮頸癌組織病理學(xué)的對應(yīng)關(guān)系研究。第28頁，共36頁。HPV 檢測后的處

12、理第29頁，共36頁。最佳篩查及處理方案第30頁，共36頁。HPV 檢測的處理第31頁，共36頁。 第32頁，共36頁。HPV感染的處理目前沒有任何藥物能夠完全治療HPV感染,都不是直接作用或消滅HPV的，效果有限 目前的治療方針就是“治病”即“治毒”，治療HPV感染造成的宮頸上皮內(nèi)瘤變，就是幫助病人來清除HPV感染 三階梯診斷： HPV+細(xì)胞學(xué) 陰道鏡檢 組織學(xué)診斷第33頁，共36頁。HPV檢測與細(xì)胞學(xué)的關(guān)系第34頁，共36頁。HPV檢測與細(xì)胞學(xué)的關(guān)系優(yōu)勢互補(bǔ)HPV檢測陰性：可以排除現(xiàn)階段患癌的可能陽性：只能說明患癌的可能，但不能確定是否已經(jīng)發(fā)生病變或者病變發(fā)展到何種階段細(xì)胞學(xué)檢查細(xì)胞形態(tài)正常：能說明目前無宮頸細(xì)胞病變，但是不能確定是否有危險因子（HPV）的存在細(xì)胞形態(tài)異常：可以提示細(xì)胞形態(tài)改變的程